Bệnh xơ cứng củ là bệnh di truyền gen trội, trong đó các khối u (thường là hamartomas) phát triển ở nhiều cơ quan. Chẩn đoán cần phải có các tiêu chí lâm sàng cụ thể và hình ảnh của cơ quan bị ảnh hưởng. Điều trị triệu chứng hoặc nếu khối u hệ thần kinh trung ương đang phát triển thì điều trị bằng sirolimus hoặc everolimus. Bệnh nhân phải được theo dõi thường xuyên để kiểm tra các biến chứng.
Phức hợp xơ cứng củ (TSC) là một hội chứng thần kinh da xảy ra ở 1 trong 6000 trẻ em (1); 85% trường hợp liên quan đến đột biến gen TSC1 (9q34), gen kiểm soát việc sản xuất hamartin, hoặc gen TSC2 (16p13.3), kiểm soát việc sản sinh ra tuberin. Những protein này hoạt động như chất ức chế tăng trưởng. Nếu cha hoặc mẹ có rối loạn, 50% trẻ có nguy cơ bị mắc chứng bệnh này. Tuy nhiên, các đột biến mới chiếm tới 2/3 số trường hợp (1).
Bệnh nhân bị xơ cứng củ (đôi khi được gọi là xơ cứng mô sụn) có các khối u hoặc bất thường xuất hiện ở các độ tuổi khác nhau và trong nhiều cơ quan, bao gồm
Não
Tim
Mắt
Thận
Phổi
Da
Hệ thống dẫn lưu thần kinh trung ương làm gián đoạn mạch thần kinh, gây trì hoãn sự phát triển và suy giảm nhận thức và có thể gây động kinh, kể cả co giật sơ sinh. Đôi khi các u phát triển và cản trở dòng chảy của dịch não tủy từ các não thất bên, gây ra não úng thủy một bên. Đôi khi củ chịu sự thoái hóa ác tính vào bệnh u thần kinh đệm, đặc biệt là các u tế bào hình sao khổng lồ (SEGAs).
U cơ vân ở tim có thể phát triển trước khi sinh, đôi khi gây suy tim ở trẻ sơ sinh. Những u cơ vân này có khuynh hướng biến mất theo thời gian và thường không gây ra các triệu chứng sau đó ở thời thơ ấu hoặc ở tuổi trưởng thành.
Ung thư thận (angiolipoma) có thể phát triển ở người lớn, và bệnh thận đa nang có thể phát triển ở mọi lứa tuổi. Bệnh thận có thể gây tăng huyết áp.
Tổn thương phổi, như bệnh lymphangioleiomyomatosis, có thể phát triển, đặc biệt ở trẻ vị thành niên.
Tài liệu tham khảo
1. De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015 doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
Triệu chứng và dấu hiệu của TSC
Các biểu hiện khác nhau về mức độ nghiêm trọng. Thường xuất hiện các tổn thương da.
Trẻ sơ sinh có tổn thương hệ thần kinh trung ương có thể có dạng co giật được gọi là chứng co thắt ở trẻ sơ sinh. Trẻ em bị ảnh hưởng cũng có thể bị các kiểu co giật khác, khuyết tật về trí tuệ, tự kỷ, rối loạn học tập, hoặc vấn đề về hành vi.
Các mảng vô sắc ở võng mạc cũng như các u mô thừa võng mạc là phổ biến và có thể nhìn thấy được khi soi đáy mắt.
thiểu sản men răng là phổ biến.
Biểu hiện da bao gồm
Ban đầu là những tế bào hình lá màu nhạt, phát triển trong suốt thời kì bú mẹ hoặc thời thơ ấu
Chứng xơ mạch ở mặt (adenoma sebaceum) phát triển trong suốt thời thơ ấu
Các mảnh vụn shagreen bẩm sinh (tổn thương tăng lên giống như vỏ cam), thường ở mặt sau
Nốt dưới da
Các điểm cà phê sữa
U xơ dưới móng (khối u Koenen), khối u này có thể phát triển bất cứ lúc nào trong thời thơ ấu hoặc giai đoạn đầu của tuổi trưởng thành
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Puduvalli V: Atlas of Cancer. Do M Markman và MR Gilbert biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
BÁC SĨ M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Hình ảnh do bác sĩ Karen McKoy cung cấp
© Springer Science+Business Media
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Từ Puduvalli V: Atlas of Cancer. Do M Markman và MR Gilbert biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2002.
BÁC SĨ M.A. ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Hình ảnh do bác sĩ Karen McKoy cung cấp
© Springer Science+Business Media
Chẩn đoán TSC
Tiêu chuẩn lâm sàng
Xác định tổn thương da
Hình ảnh các cơ quan bị ảnh hưởng
Xét nghiệm di truyền phân tử
Nhóm đồng thuận phức hợp xơ cứng củ quốc tế đã xác định các tiêu chuẩn chính và tiêu chuẩn phụ để đưa ra chẩn đoán xác định hoặc có thể có về TSC (1) (xem bảng Tiêu chuẩn chẩn đoán phức hợp xơ cứng củ quốc tế (TSC)).
Chẩn đoán xác định sa sút trí tuệ đòi hỏi các tiêu chuẩn này hoặc những đặc điểm sau đây:
Việc xác định đột biến gây bệnh TSC1 hoặc TSC2 bằng xét nghiệm di truyền phân tử
Hai đặc điểm chính hoặc 1 đặc điểm chính có 2 đặc điểm phụ
Chẩn đoán sa sút trí tuệ có thể đặt ra khi có những tiêu chuẩn sau đây:
1 đặc điểm chính hoặc ≥ 2 đặc điểm phụ
Khám sức khoẻ được thực hiện để kiểm tra các tổn thương da điển hình. Soi đáy mắt nên được thực hiện để kiểm tra các mảng vô sắc võng mạc.
TSC có thể bị nghi ngờ khi siêu âm thai phát hiện các u cơ vân ở tim hoặc khi xuất hiện các cơn co thắt ở trẻ sơ sinh.
Các biểu hiện bất thường tim hoặc sọ có thể được nhìn thấy trên siêu âm tiền sản thông thường. MRI hoặc siêu âm của các cơ quan bị ảnh hưởng là cần thiết để khẳng định.
Xét nghiệm di truyền đặc trưng có thể sử dụng.
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021 doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
Điều trị TSC
Điều trị triệu chứng
Sirolimus hoặc everolimus
Điều trị TSC vừa điều trị triệu chứng vừa đặc hiệu:
Đối với động kinh: Thuốc chống co giật (đặc biệt là vigabatrin điều trị co thắt ở trẻ sơ sinh) hoặc đôi khi là phẫu thuật điều trị động kinh
Đối với tổn thương da: Kỹ thuật mài mòn da hoặc laser, sirolimus tại chỗ
Đối với các vấn đề về hành vi tâm thần: Kỹ thuật hoặc thuốc quản lý hành vi
Đối với cao huyết áp do các vấn đề về thận: Giảm huyết áp hoặc phẫu thuật để loại bỏ các khối u đang phát triển
Đối với các trường hợp chậm phát triển: Học tập đặc biệt hoặc liệu pháp nghề nghiệp
Đối với củ CNS: Everolimus
Mặc dù cho đến nay các tình trạng này chỉ được chấp thuận để điều trị u tế bào hình sao khổng lồ dưới màng nội tủy (SEGA), bằng chứng ngày càng tăng cho thấy sirolimus đường uống và dẫn xuất của thuốc này, everolimus, có thể được sử dụng để ngăn ngừa và điều trị hầu hết các biến chứng của TSC. Những loại thuốc này đã được chứng minh ở một số bệnh nhân có tác dụng thu nhỏ củ não, u cơ vân ở tim quá lớn để có thể cắt bỏ, cũng như làm giảm các tổn thương ở mặt và làm giảm cơn co giật. Sirolimus bôi tại chỗ có thể hữu ích cho u xơ mạch mặt (1). Các nghiên cứu sử dụng các loại thuốc này để điều trị những biến chứng này và các biến chứng khác của TSC đang được tiến hành.
Tư vấn di truyền được chỉ định cho thanh thiếu niên và người lớn ở tuổi sinh đẻ.
Sàng lọc các biến chứng
Tất cả bệnh nhân cần được kiểm tra thường xuyên để phát hiện sớm các biến chứng của xơ cứng củ. Thông thường, theo dõi sau đây được thực hiện:
MRI đầu để kiểm tra các biến chứng trong sọ (ví dụ SEGA) ít nhất 3 năm một lần
Siêu âm thận hoặc MRI vùng bụng để kiểm tra khối u thận 3 năm một lần ở trẻ em trong độ tuổi đi học và 1 đến 2 năm một lần trong thời gian sống của người lớn bị ảnh hưởng
Ở trẻ gái ≥ 18 tuổi, sàng lọc khó thở khi gắng sức và khó thở hàng năm và chụp CT độ phân giải cao 5 đến 10 năm một lần để tầm soát bệnh u hạch mạch máu cơ trơn
Kiểm tra tâm lý thần kinh định kỳ và sàng lọc hành vi ở trẻ em để giúp lập kế hoạch hỗ trợ tại trường học và các can thiệp hành vi
Siêu âm tim ít nhất 3 năm một lần cho trẻ em và thanh thiếu niên không có triệu chứng bị u cơ vân ở tim
Phải tiếp tục theo dõi thường xuyên cho đến khi u cơ vân tim thoái lui.
Theo dõi lâm sàng cũng rất quan trọng và đôi khi thúc đẩy việc kiểm tra thường xuyên hơn. Sự phát triển của nhức đầu, mất kỹ năng, hoặc các cơn co giật mới có thểgây bởi sự thoái hóa ác tính hoặc sự phát triển của củ CNS và là dấu hiệu chỉ điểm cho chẩn đoán hình ảnh thần kinh.
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
Tiên lượng về TSC
Tiên lượng phụ thuộc vào mức độ trầm trọng của triệu chứng. Trẻ sơ sinh có các triệu chứng nhẹ thường có sức khỏe tốt và sống lâu, hiệu quả; trẻ sơ sinh có triệu chứng nặng có thể bị khuyết tật nặng.
Bất kể mức độ nghiêm trọng nào, hầu hết trẻ em cho thấy sự tiến triển phát triển tinh thần liên tục.
Những điểm chính
Bệnh xơ cứng củ là bệnh di truyền gen trội, trong đó các khối u (thường là hamartomas) phát triển ở nhiều cơ quan.
Các biểu hiện rất khác nhau; tổn thương da thường xuất hiện.
Chẩn đoán bằng các tiêu chuẩn lâm sàng, xác định các tổn thương da đặc trưng, chẩn đoán hình ảnh của các cơ quan bị ảnh hưởng và xét nghiệm di truyền phân tử.
Điều trị triệu chứng và đặc hiệu cho nhiều biến chứng.
Hãy cân nhắc dùng everolimus hoặc sirolimus trong điều trị các khối u ác tính và một số khối u lành tính.