Thuốc kháng nấm

Có 2 công thức bào chế của amphotericin B:

• Dạng thông thường

• Dạng phức hợp lipid

Đối với dạng thông thường, amphotericin B deoxycholate, phải luôn được pha trong dung dịch đường 5% vì muối có thể làm kết tủa thuốc. Thường được cho trong khoảng từ 2 đến 3 giờ, mặc dù truyền nhanh hơn trong vòng 20 đến 60 phút có thể được sử dụng ở những bệnh nhân nhất định. Tuy nhiên, truyền nhanh hơn thường không có lợi thế.

Nhiều bệnh nhân có ớn lạnh, sốt, buồn nôn, nôn mửa, chán ăn, đau đầu, và đôi khi, hạ huyết áp trong và vài giờ sau khi truyền. Amphotericin B cũng có thể gây viêm tĩnh mạch huyết khối do hóa chất khi tiêm qua tĩnh mạch ngoại biên; dùng ống thông tĩnh mạch trung tâm có thể thích hợp hơn. Thường sử dụng thuốc tiền mê bằng acetaminophen hoặc thuốc chống viêm không steroid; nếu những loại thuốc này không hiệu quả, hydrocortisone 25 mg đến 50 mg hoặc diphenhydramine 25 mg đôi khi được thêm vào dịch truyền hoặc tiêm dưới dạng tiêm liều tấn công theo đường tĩnh mạch riêng biệt. Thông thường, hydrocortisone có thể được giảm dần và bỏ qua trong quá trình điều trị kéo dài. Có thể giảm bớt hoặc ngăn ngừa triệu chứng ớn lạnh và rét run nặng bằng meperidine 50 đến 75 mg truyền tĩnh mạch.

Một số chế phẩm lipid làm giảm độc tính của amphotericin B (đặc biệt là các triệu chứng độc thận và các triệu chứng trong khi truyền dịch). Có hai chế phẩm sẵn có:

• Phức hợp lipid amphotericin B

• Amphotericin B có hạt mỡ

Công thức bào chế có lipid được ưu tiên hơn amphotericin B thông thường vì các công thức bào chế này gây ra ít triệu chứng liên quan đến tiêm truyền hơn và ít độc tính trên thận hơn.

Tác dụng bất lợi chính của amphotericin B là

• Gây độc thận(phổ biến nhất)

• Hạ kali máu

• Hạ magie máu

• Ức chế tủy xương

Suy thận là nguy cơ độc tính chính của liệu pháp amphotericin B. Theo dõi Creatinine huyết thanh và Ure trước khi điều trị và đều đặn trong quá trình điều trị: vài lần/tuần trong 2 đến 3 tuần đầu tiên, sau đó 1 đến 4 lần/tháng theo chỉ định lâm sàng.

Amphotericin B là thuốc duy nhất trong số các thuốc kháng sinh gây độc cho thận vì thuốc này không được đào thải đáng kể qua thận và không tích lũy khi suy thận nặng hơn. Tuy nhiên, nên giảm liều hoặc nên sử dụng một dạng lipid thay thế nếu creatinin huyết thanh tăng lên > 2.0 to 2.5 mg/dL (> 177 to 221 micromol/L) or BUN tăng lên tới > 50 mg/dL (> 18 millimole/L). Độc tính cấp tính trên thận có thể giảm bằng cách truyền dịch tích cực bằng nước muối sinh lý trước khi truyền amphotericin B; phải cho truyền ít nhất 1 L nước muối sinh lý trước khi truyền amphotericin B.

Những bất thường về chức năng thận ở mức độ nhẹ đến trung bình do amphotericin B thường đỡ dần dần sau khi hoàn tất điều trị. Tổn thương vĩnh viễn xảy ra chủ yếu sau khi điều trị kéo dài; sau tổng liều > 4 g, khoảng 75% số bệnh nhân bị suy thận kéo dài.

Amphotericin B cũng có thể làm giảm đáp ứng erythropoietin và gây thiếu máu. Nhiễm độc gan hoặc các tác dụng phụ bất lợi khác không thường gặp.

Thuốc hòa tan trong nước này được hấp thu gần như hoàn toàn sau khi uống một liều. Fluconazole được bài tiết dưới dạng hầu như không thay đổi trong nước tiểu và có thời gian bán hủy > 24 giờ, cho phép dùng liều duy nhất hàng ngày. Thuốc có độ ngấm cao vào dịch não tủy (≥ 70% nồng độ huyết thanh) và đặc biệt hữu ích trong điều trị viêm màng não do cryptococcus và viêm màng não do nấm coccidioidal. Nó cũng là một trong những loại thuốc bậc một để điều trị nhiễm nấm huyết do Candida ở bệnh nhân không giảm bạch cầu hạt.

Liều fluconazole dao động từ 200 mg đến 400 mg uống một lần/ngày đến cao tới 800 mg một lần/ngày đối với nhiễm nấm Candida glabrata và viêm màng não do nấm coccidioides. Liều hàng ngày ≥ 1000 mg đã được sử dụng và có độc tính chấp nhận được. Đáng chú ý là Pichia kudriavzevii (Candida krusei) vốn có khả năng kháng fluconazole.

Các tác dụng bất lợi thường xảy ra nhất với fluconazole là cảm giác khó chịu ở đường tiêu hóa (GI) và phát ban. Độc tính nặng hơn là bất thường, nhưng những điều sau đây đã xảy ra: hoại tử gan, hội chứng Stevens-Johnson, sốc phản vệ, rụng tóc từng mảng và khi dùng trong thời gian dài trong ba tháng đầu của thai kỳ, dị tật thai nhi bẩm sinh.

Tương tác thuốc xảy ra với fluconazole ít thường xuyên hơn so với các azole khác. Tuy nhiên, fluconazole đôi khi làm tăng nồng độ trong huyết thanh của thuốc chẹn kênh canxi, cyclosporine, rifabutin, phenytoin, tacrolimus và thuốc chống đông đường uống loại warfarin. Rifampin có thể làm giảm nồng độ fluconazole trong máu.

Itraconazole là điều trị cơ bản của Viêm bạch huyết do Sporotrichosis nhiễm Histoplasma mức độ nhẹ và vừa nhiễm Blastomyces và nhiễm nấm paracoccidioidosis. Thuốc cũng có hiệu quả đối với bệnh do nấm aspergillus phổi mạn tính, bệnh do nấm coccidioides và một số loại bệnh do nấm màu. Mặc dù khả năng thâm nhập vào dịch não tủy kém, itraconazole có thể được sử dụng để điều trị một số loại viêm màng não do nấm nhưng không phải là thuốc được lựa chọn. Do khả năng hòa tan trong lipid và gắn kết với protein cao nên nồng độ itraconazole trong máu có xu hướng thấp nhưng nồng độ trong mô thường cao. Nồng độ thuốc trong nước tiểu và dịch não tủy là không đáng kể. Việc sử dụng itraconazole đã giảm khi việc sử dụng voriconazol và posaconazol tăng lên.

Tác dụng bất lợi của itraconazole với liều lên tới 400 mg/ngày thường gặp nhất là ở đường tiêu hóa, nhưng một số nam giới đã báo cáo rối loạn cương dương và liều cao hơn có thể gây hạ kali máu, tăng huyết áp và phù ngoại biên. Các tác dụng phụ được ghi nhân khác bao gồm phát ban dị ứng, viêm gan và ảo giác. Một cảnh báo nhấn mạnh của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ về bệnh suy tim đã được ban hành.

Tương tác thuốc và thực phẩm quan trọng. Khi sử dụng dạng viên nang, đồ uống có tính axit (ví dụ: cola, nước ép trái cây có tính axit) hoặc thực phẩm (đặc biệt là thực phẩm giàu chất béo) sẽ cải thiện sự hấp thu itraconazole từ đường tiêu hóa. Tuy nhiên, khả năng hấp thu có thể bị giảm nếu dùng itraconazol cùng với thuốc kê đơn hoặc thuốc không kê đơn dùng để giảm độ axit dạ dày.

Một số loại thuốc, bao gồm rifampin, rifabutin, didanosine, phenytoin và carbamazepine, có thể làm giảm nồng độ itraconazole trong huyết thanh.

Itraconazol cũng ức chế quá trình thoái hóa trao đổi chất của các loại thuốc khác, làm tăng nồng độ trong máu với những hậu quả nghiêm trọng. Rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, thậm chí gây tử vong có thể xảy ra nếu dùng itraconazol với cisapride (không có ở Hoa Kỳ) hoặc một số loại thuốc kháng histamine (ví dụ: terfenadine, astemizole, có lẽ là loratadine). Tiêu cơ vân có liên quan đến tăng nồng độ cyclosporine hoặc statin trong máu do itraconazole gây ra. Itraconazole có thể làm tăng nồng độ trong huyết thanh của một số loại thuốc (ví dụ: tacrolimus, warfarin, digoxin) và nên theo dõi thuốc điều trị khi sử dụng các thuốc này với itraconazole.

Một công thức bào chế mới của itraconazole (SUBA-itraconazole, viết tắt của SUper BioAvailable) đã cải thiện sinh khả dụng mà không cần đến môi trường axit trong dạ dày. SUBA-itraconazole được dùng cùng với thức ăn và có thể được sử dụng để điều trị bệnh do nấm histoplasma, bệnh do nấm blastomyces và bệnh do nấm aspergillus. Liều lượng của thuốc này khác với các dạng itraconazole khác.

Triazol phổ rộng có sẵn dưới dạng viên nén và dạng tiêm truyền. Thuốc được coi là điều trị được lựa chọn đối với các nhiễm trùng do aspergillus (bệnh do aspergillus) ở những vật chủ có khả năng miễn dịch và suy giảm miễn dịch. Voriconazole cũng có thể được sử dụng để điều trị nhiễm trùng do Scedosporium apiospermum và nhiễm Fusarium. Ngoài ra, thuốc này có hiệu quả trong điều trị viêm thực quản do nấm và nhiễm nấm candida xâm lấn, mặc dù nó thường không được coi là phương pháp điều trị đầu tiên; nó có hoạt tính chống lại nhiều loài Candida hơn so với fluconazol.

Các tác dụng bất lợi phải được theo dõi bao gồm nhiễm độc gan, rối loạn thị giác (thường gặp), ảo giác và phản ứng da liễu (ví dụ: nhạy cảm với ánh sáng). Voriconazole có thể kéo dài khoảng QT.

Tương tác thuốc rất nhiều, đặc biệt là với một số loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng sau khi cấy ghép cơ quan.

Posaconazole là triazole có sẵn dưới dạng hỗn dịch, thuốc viên và dạng tiêm truyền. Viên nén giải phóng chậm là dạng bào chế được ưu tiên hơn do khả dụng sinh học qua đường uống được cải thiện. Thuốc này có hoạt tính mạnh chống với các loại nấm men và nấm mốc;có hiệu quả điều trị các bệnh nhiễm trùng khác nhau do nấm mốc, ví dụ như do các loài nấm có vách đen (ví dụ, Cladophialophora sp). Thuốc có hiệu quả chống lại nhiều chủng nấm mucormycose. Posaconazole cũng có thể được sử dụng làm thuốc dự phòng chống nấm ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính có khối u ác tính về huyết học và ở những người được ghép tủy xương.

Tác dụng bất lợi của posaconazole, cũng như các triazole khác, bao gồm kéo dài khoảng QT và viêm gan.

Tương tác thuốc xảy ra với nhiều loại thuốc, bao gồm rifabutin, rifampin, statin và các thuốc ức chế miễn dịch khác nhau.

Isavuconazonium là một triazole phổ rộng để điều trị bệnh do nấm aspergillus và bệnh do nấm mucormyces. Nó có sẵn dưới dạng công thức IV cũng như viên nang uống. Có cả dạng truyền tiêm truyền và dạng uống Không cần giám sát nồng độ thuốc.

Tác dụng bất lợi của isavuconazonium bao gồm rối loạn tiêu hóa và viêm gan; khoảng QT có thể giảm.

Tương tác thuốc xảy ra với nhiều loại thuốc.

Oteseconazole là một loại thuốc chống nấm azole mới, dùng đường uống, được sử dụng để điều trị bệnh nấm candida âm hộ-âm đạo tái phát.

Tác dụng bất lợi của oteseconazole bao gồm đau đầu và buồn nôn.

Tương tác thuốc xảy ra với rosuvastatin.