Porphyria cutanea tarda (PCT) là một porphyria gan tương đối phổ biến ảnh hưởng chủ yếu đến da. Bệnh gan cũng phổ biến. PCT là do sự thiếu hụt di truyền hoặc mắc phải trong hoạt tính của decarboxylase uroporphyrinogen ở gan, một enzym trong con đường tổng hợp heme (xem bảng ). Tích tụ porphyrin, đặc biệt khi tăng stress oxy hoá ở tế bào gan, thường là do tăng chất sắt gan, nhưng cũng có thể là do rượu, hút thuốc lá, estrogen hoặc viêm gan C hoặc nhiễm HIV. Các triệu chứng bao gồm da mỏng manh, dễ phồng rộp, chủ yếu ở các vùng tiếp xúc ánh nắng. Chẩn đoán bằng phân tích porphyrin nước tiểu và phân. Sự khác biệt với các rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính ở da (rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền và rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng) là rất quan trọng. Điều trị bao gồm thải sắt bằng trích máu tĩnh mạch và tăng cường bài tiết porphyrin bằng cách điều trị với liều thấp chloroquine hoặc hydroxychloroquine. Phòng ngừa bằng cách tránh: ánh sáng mặt trời, uống rượu, hút thuốc, các estrogen và thuốc chứa sắt và điều trị thành công bất kỳ đồng nhiễm viêm gan C và đồng nhiễm HIV nào.
(Xem thêm Tổng quan của Porphyrias và Tổng quan về Porphyrias da.)
Sinh lý bệnh Porphyria cutanea tarda
Porphyria cutanea tarda (PCT) là kết quả của sự thiếu hụt uroporphyrinogen decarboxylase ở gan (UROD – xem bảng Chất nền và Enzym của Con đường Sinh tổng hợp Heme). Porphyrin tích tụ trong gan và được vận chuyển đến da, nơi chúng gây ra sự nhạy cảm với ánh sáng.
Các loại thuốc thường gây ra chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính (xem phần Cơ sở dữ liệu thuốc cho bệnh Porphyria cấp tính hoặc là Cơ sở dữ liệu về ma túy của Tổ chức Porphyria Hoa Kỳ) không kích hoạt PCT.
Bệnh gan phổ biến ở PCT và có thể do một phần do sự tích lũy porphyrin, viêm gan C mạn tính, bệnh nhiễm sắt phối hợp, hoặc uống rượu quá mức. Xơ gan xảy ra ở ≤ 35% bệnh nhân và ung thư biểu mô tế bào gan xuất hiện trong 7 đến 24% (phổ biến hơn ở nam giới trung niên).
Có hai loại chính của porphyria cutanea tarda:
Loại 1: Mắc phải hoặc lẻ tẻ (75 đến 80% trường hợp)
Loại 2: Di truyền hoặc gia đình (20 đến 25% trường hợp)
Ngoài ra còn có một loại 3 hiếm, chiếm < 1% các trường hợp.
Trong PCT loại 1, sự thiếu hụt decarboxylase bị hạn chế ở gan và không có khuynh hướng di truyền. Bệnh thường biểu hiện ở độ tuổi từ trung niên hoặc cao hơn. Thiếu hụt enzym được cho là mắc phải do tăng stress oxy hóa trong tế bào gan dẫn đến tăng quá trình oxy hóa uroporphyrinogen hoặc uroporphyrin, không phải là cơ chất của enzym này và dẫn đến quá trình hình thành chất ức chế uroporphomethene. Estrogen, sắt dư thừa và nhiễm viêm gan C cũng làm tăng căng thẳng oxy hóa như vậy trong tế bào gan.
Trong PCT loại 2, sự thiếu hụt decarboxylase được di truyền từ đột biến nhiễm sắc thể trội với sự xâm nhập giới hạn. Sự thiếu hụt xảy ra trong tất cả các tế bào, bao gồm cả hồng cầu. Nó có thể phát triển sớm hơn loại 1, đôi khi ở trẻ em. Sự thiếu hụt một phần (~50%) hoạt động của UROD ở bệnh nhân dị hợp tử tự nó không đủ để gây ra các đặc điểm sinh hóa hoặc lâm sàng của PCT; Các yếu tố bổ sung được yêu cầu để làm giảm > 75% hoạt động UROD của gan cần thiết để các đặc điểm của PCT biểu hiện. Yếu tố khởi phát bao gồm tăng lượng sắt trong gan, sử dụng rượu, tiếp xúc hydrocacbon halogen hóa, và viêm gan C hoặc nhiễm HIV, estrogens, và hút thuốc. Những yếu tố này làm tăng oxy hóa uroporphyrinogens và các porphyrinogens khác cho porphyrin phù hợp và cũng giúp hình thành chất ức chế UROD.
Rối loạn chuyển hóa porphyrin hepatoerythropoietic (HEP – xem bảng Một số rối loạn chuyển hóa porphyrin ít phổ biến hơn), tình trạng này có biểu hiện thiếu hụt UROD trầm trọng, rất hiếm gặp và thường được coi là một dạng PCT loại 2 di truyền gen lặn trên nhiễm sắc thể thường.
PCT loại 3, rất hiếm, di truyền nhưng không có bất kỳ khiếm khuyết trong gen UROD ; một khiếm khuyết trong một gen khác, không xác định được gen là nguyên nhân.
Loại 1 và 2 là các dạng chính của bệnh porphyria cutanea tarda. Chúng có các chất kết tủa, triệu chứng và điều trị tương tự. Tỉ lệ phổ biến có thể là khoảng 1/10.000 nhưng có lẽ cao hơn ở những người tiếp xúc với hydrocacbon thơm halogen hóa hoặc các chất lắng đọng khác của bệnh.
Giả porphyria
Bệnh thận giai đoạn cuối, bức xạ tia cực tím (UVA) và một số loại thuốc có thể gây ra các triệu chứng giống như PCT mà không làm tăng nồng độ porphyrin (giả rối loạn chuyển hóa porphyrin). Các loại thuốc thường có liên quan là furosemide, tetracycline, sulfonamid, naproxen và các loại thuốc chống viêm không steroid khác (NSAID).
Bởi vì porphyrin được thẩm phân kém, một số bệnh nhân được lọc máu lâu dài sẽ phát triển tình trạng da tương tự PCT; tình trạng này được gọi là giả porphyria của bệnh thận giai đoạn cuối.
Triệu chứng và Dấu hiệu Porphyria Cutanea Tarda
Bệnh nhân có porphyria xuất hiện với làn da dễ tổn thương, chủ yếu ở các vùng phơi nắng. Độc tính với ánh sáng muộn, do đó bệnh nhân không phải lúc nào cũng có thể thấy mối liên hệ giữa việc tiếp xúc với ánh nắng mặt trời với các triệu chứng.
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Của White K, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Do I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
© Springer Science+Business Media
Hình ảnh của BS. Karen McKoy.
Được sự cho phép của nhà xuất bản. Của White K, Soter N. Trong Current Dermatologic Diagnosis and Treatment. Do I Freedberg, IM Freedberg và MR Sanchez biên tập. Philadelphia, Current Medicine, 2001.
© Springer Science+Business Media
Tự phát hoặc sau khi chấn thương nhẹ, phỏng nước hình thành. Một số bọng xuất huyết. Cùng với ăn mòn và loét có thể gây nhiễm trùng thứ phát; lành thương chậm, để lại sẹo teo. Tiếp xúc với ánh sáng mặt trời thỉnh thoảng dẫn đến ban đỏ, phù nề hoặc ngứa.
Viêm kết mạc quá mức có thể phát triển, nhưng các vị trí niêm mạc khác không bị ảnh hưởng.
Các vùng bị giảm sắc tố hoặc tăng sắc tố có thể phát triển, như có thể tăng sắc tố trên khuôn mặt và thay đổi giả xơ cứng bì.
Chẩn đoán Porphyria Cutanea Tarda
Tăng nồng độ porphyrin huyết tương, uroporphyrin nước tiểu và heptacarboxyl porphyrin, và isocoproporphyrin trong phân
Ở những bệnh nhân khỏe mạnh khác, da dễ bị tổn thương và phồng rộp tạo thành porphyria da. Chẩn đoán phân biệt với rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính có các triệu chứng ở da (rối loạn chuyển hóa porphyrin đa dạng [VP] và rối loạn chuyển hóa coproporphyrin di truyền [HCP]) là rất quan trọng vì ở những bệnh nhân mắc VP và HCP, việc kê sai thuốc sinh prophyrin có thể gây khởi phát các triệu chứng thần kinh não-tủy và giao cảm nặng của rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính. Các triệu chứng thần kinh không giải thích trước đây hoặc đau bụng có thể gợi ý một porphyria cấp tính. Tìm kiếm tiền sử tiếp xúc với hóa chất có thể gây ra giả porphyria.
Mặc dù tất cả các porphyrias gây tổn thương da đều được đi kèm với porphyrin huyết tương cao, uroporphyrin trong nước tiểu và heptacarboxyl porphyrin và isocoproporphyrin phân cho thấy PCT. Nồng độ trong nước tiểu của porphobilinogen porphyrin (PBG) là bình thường ở PCT. Axit delta-aminolevulinic trong nước tiểu có thể tăng nhẹ (< 3 lần giới hạn trên của giá trị bình thường). Hoạt động của UROD trong hồng cầu là bình thường ở dạng PCT loại 1 và loại 3 nhưng lại giảm xuống (~ 50%) ở loại 2.
Tất cả bệnh nhân PCT cần phải được xét nghiệm viêm gan C và nhiễm HIV (1). Họ cũng nên được kiểm tra tình trạng quá tải sắt với nồng độ sắt và nồng độ ferritin trong huyết thanh, và khả năng gắn kết sắt toàn phần; nếu kết quả cho thấy tình trạng quá tải sắt, nên thực hiện xét nghiệm đột biến gen HFE cho bệnh nhiễm sắc tốt sắt mô di truyền (2).
Tài liệu tham khảo chẩn đoán
1. Caballes FR, Sendi H, Bonkovsky HL: Hepatitis C, porphyria cutanea tarda and liver iron: an update. Liver Int 32(6):880–893, 2012 doi:10.1111/j.1478-3231.2012.02794.x
2. Bonkovsky HL, Guo JT, Hou W, et al: Porphyrin and heme metabolism and the porphyrias. Compr Physiol 3(1):365–401, 2013 doi:10.1002/cphy.c120006
Điều trị Porphyria Cutanea Tarda
Bốn chiến lược điều trị bổ sung có sẵn:
Giảm lượng dự trữ sắt
Tăng bài tiết porphyrin
Điều trị viêm gan C mạn tính và nhiễm HIV, nếu có
Ngừng sử dụng rượu, hút thuốc và ngừng sử dụng estrogen nếu có
Những chiến lược này có thể được kết hợp để thuyên giảm nhanh hơn, mặc dù việc kết hợp chúng thường không cần thiết. Việc điều trị được theo dõi bằng cách xác định ferritin huyết thanh (nếu sử dụng liệu pháp giảm sắt) và porphyrin bài tiết trong nước tiểu mỗi tháng hoặc mỗi 3 tháng cho đến khi thuyên giảm hoàn toàn.
Bệnh nhân nên ngừng sử dụng rượu và ngừng hút thuốc (kể cả cần sa).
Loại bỏ sắt bằng phương pháp trích máu điều trị thường hiệu quả. Một đơn vị máu sẽ được trích bỏ mỗi 1 hoặc 2 tuần. Khi ferritin huyết thanh giảm xuống dưới mức bình thường, ngừng trích máu. Thông thường, cần có từ 6 đến 10 đợt. Porphyrin nước tiểu và huyết tương giảm dần với điều trị, chậm hơn nhưng song song với giảm của ferritin. Da trở về bình thường sau cùng. Sau khi thuyên giảm, việc trích máu tĩnh mạch chỉ cần thiết khi có tái phát. Điều trị giảm sắt liên tục cũng được khuyến nghị khi có nhiễm sắc tố sắt mô di truyền. Ở những bệnh nhân này, nồng độ ferritin huyết thanh mục tiêu là 50 đến 150 ng/mL (50 đến 150 microgam/L).
Chloroquine hoặc hydroxychloroquine liều thấp, 100 đến 125 mg đường uống x 2 lần/tuần, loại bỏ porphyrin dư thừa khỏi gan và có lẽ các mô khác bằng cách tăng tốc độ bài tiết. Liều cao hơn có thể gây tổn thương gan tạm thời và trầm trọng của porphyria. Khi đạt được sự lui bệnh, phác đồ được ngừng lại.
Chloroquine và hydroxychloroquine không có hiệu quả trong việc điều trị bệnh thận tiên tiến, và trích máu thường bị chống chỉ định vì thiếu máu. Tuy nhiên, erythropoietin tái tổ hợp huy động lượng sắt dư thừa và cải thiện tình trạng thiếu máu đủ để cho phép thực hiện thủ thuật mở tĩnh mạch. Trong bệnh thận giai đoạn cuối, deferoxamine là chất bổ trợ cho trích máu để giảm sắt ở gan, phức hợp sắt được lấy đi trong quá trình lọc máu. Lọc máu với màng siêu thẩm thấu và tăng lưu lượng máu cao là cần thiết.
Bệnh nhân có hội chứng PCT và viêm gan C rõ ràng nên được đánh giá để điều trị với thuốc kháng vi-rút. Tình trạng cạn kiệt sắt trước đây làm tăng đáp ứng với liệu pháp kháng vi rút dựa trên interferon, nhưng suy kiệt như vậy dường như không quan trọng vì điều trị hiện tại sử dụng thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp có hiệu quả cao. Thuyên giảm các tổn thương da do PCT sau khi điều trị bằng thuốc kháng vi rút đã được báo cáo, nhưng còn thiếu tài liệu về sự hồi phục hoàn toàn các khiếm khuyết chuyển hóa và cải thiện lâu dài. Tuy nhiên, có vẻ như đáng để điều trị và chữa khỏi nhiễm vi rút viêm gan C trước tiên trước khi quyết định dùng liệu pháp giảm sắt hoặc điều trị bằng hydroxychloroquine ở những bệnh nhân này (1). Nhiễm HIV cần phải được điều trị thích hợp trong khi điều trị PCT.
Trẻ em có triệu chứng PCT được điều trị bằng trích lượng máu nhỏ hoặc chloroquine đường uống; liều lượng được xác định theo trọng lượng cơ thể.
Triệu chứng da xảy ra trong thời kỳ mang thai được điều trị bằng phương pháp trích máu. Trong trường hợp dai dẳng, có thể thêm chloroquine liều thấp; không có tác dụng gây quái thai nào được ghi nhận. Tùy thuộc vào mức độ loãng máu và cạn kiệt sắt, các triệu chứng trên da thường giảm dần khi thai kỳ tiến triển.
Bổ sung estrogen sau mãn kinh hoặc liệu pháp estrogen khác, chẳng hạn như đối với nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt, bị gián đoạn trong quá trình điều trị PCT. Dừng estrogen thường gây ra thuyên giảm. Thay thế đường toàn thân bằng estrogen thẩm thấu qua da đôi khi được thực hiện nếu các triệu chứng sau mãn kinh gây khó chịu, nhưng vẫn có thể có một số nguy cơ do mức độ hấp thụ theo đường toàn thân.
Cimetidine đã được đề xuất làm một phương pháp điều trị PCT, vì người ta tin rằng cimetidine điều chỉnh giảm ALA synthase-1 ở gan. Tuy nhiên, ALA synthase-1 ở gan không được điều chỉnh tăng đáng kể trong PC.T. Do đó, việc sử dụng thường quy cimetidine trong quản lý PCT không được khuyến nghị (2).
Tài liệu tham khảo về điều trị
1. Rudnick S, Bonkovsky HL: Hepatitis C and porphyria cutanea tarda in 2020. Aliment Pharmacol Therap 51:1432–1434, 2020. doi: 10.1111/apt.15728
2. Fujita Y, Sato-Matsumura KC: Effective treatment for porphyria cutanea tarda with oral cimetidine. J Dermatol 37(7):677–679, 2010 doi:10.1111/j.1346-8138.2010.00838.x
Phòng ngừa Porphyria Cutanea Tarda
Bệnh nhân nên tránh tiếp xúc với ánh nắng mặt trời, sử dụng mũ và quần áo và kem chống nắng chứa oxit kẽm hoặc titan. Các kem chống nắng điển hình chặn ánh sáng UV không có hiệu quả, nhưng kem chống nắng hấp thụ tia UVA, chẳng hạn như những chất có chứa dibenzylmethane, có thể giúp ích gì đó. Nên tránh uống rượu vĩnh viễn và nên ngừng hút thuốc. Bổ sung estrogen, đặc biệt là dùng qua da với liều lượng thấp, thường có thể được tiếp tục lại một cách an toàn sau khi bệnh thuyên giảm.
Những điểm chính
Porphyria da (PCT) thường mắc phải nhưng có thể là di truyền.
Yếu tố khởi phát bao gồm tăng lượng sắt trong gan, sử dụng rượu, tiếp xúc hydrocacbon halogen hóa, và viêm gan C hoặc nhiễm HIV.
Các loại thuốc thường gây khởi phát rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp tính không gây khởi phát PCT.
Định lượng uroporphyrin niệu và heptacarboxyl porphyrin, và isocoproporphyrin trong phân.
Kiểm tra tình trạng quá tải sắt với nồng độ sắt và ferritin trong huyết thanh và khả năng liên kết sắt.
Kiểm tra những bệnh nhân có độ bão hòa ferritin huyết thanh hoặc transferrin tăng cao đối với HFE đột biến gen.
Giảm lượng sắt dư thừa bằng cách trích máu.
Loại bỏ porphyrin thừa bằng cho chloroquine hoặc hydroxychloroquine liều thấp.
Điều trị bệnh nhân viêm gan C bằng thuốc kháng vi rút tác dụng trực tiếp.
Thông tin thêm
Sau đây là các tài nguyên tiếng Anh có thể hữu ích. Vui lòng lưu ý rằng CẨM NANG không chịu trách nhiệm về nội dung của các tài nguyên này.
American Porphyria Foundation: Aims to educate and support patients and families affected by porphyrias and to support research into treatment and prevention of porphyrias
American Porphyria Foundation: Safe/Unsafe Drug Database: Cung cấp danh sách cập nhật các loại thuốc hiện có ở Hoa Kỳ để hỗ trợ bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin
United Porphyrias Association: Cung cấp hướng dẫn và hỗ trợ cho bệnh nhân và gia đình của họ; cung cấp thông tin đáng tin cậy cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe; thúc đẩy và hỗ trợ nghiên cứu lâm sàng để cải thiện chẩn đoán và xử trí rối loạn chuyển hóa porphyrin
European Porphyria Network: Promotes clinical research about porphyrias
The Drug Database for Acute Porphyrias: Cung cấp danh sách cập nhật các loại thuốc có sẵn ở Châu Âu để hỗ trợ các bác sĩ kê đơn cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin