Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)

Các 4 giai đoạn chung của hóa trị liệu cho ALL bao gồm

• Điều trị cảm ứng (để đạt lui bệnh)

• kết hợp củng cổ

• Duy trì tạm thời và tăng cường

• Duy trì

Mục tiêu của điều trị khởi phát là sự thuyên giảm hoàn toàn, được xác định là < 5% tế bào blast trong tủy xương, số lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối > 1000/mcL (> 1 × 10⁹/L), số lượng tiểu cầu > 100.000/mcL (> 100 × 10⁹/L) và không cần truyền máu. Ở những bệnh nhân thuyên giảm hoàn toàn, bệnh tồn dư có thể đo lường được (còn được gọi là bệnh tồn dư tối thiểu hoặc MRD) là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất (1). Bệnh còn lại có thể đo được hoặc tối thiểu là bệnh vi thể không được phát hiện bằng các xét nghiệm chuẩn nhưng có thể được đo bằng các xét nghiệm nhạy hơn. Một số bệnh còn lại có thể đo được thấp (tiêu cực MRD) được định nghĩa thay đổi (dựa trên xét nghiệm được sử dụng) là < 0,01 đến 0,1% tế bào bạch cầu trong tủy xương.

Thành phần của liệu pháp cảm ứng bao gồm

• Một corticosteroid liều cao (ví dụ, dexamethasone, prednisone)

• Một anthracycline (ví dụ, daunorubicin, doxorubicin, idarubicin)

• Vincristine

Một số phác đồ sử dụng corticosteroid để giảm gánh nặng bệnh tật trước khi tiến hành kích thích. Ở người trẻ tuổi, một phác đồ bao gồm asparaginase và/hoặc cyclophosphamide cho cảm ứng, tương tự như các phác đồ điều trị được sử dụng ở trẻ em, có thể làm tăng tỷ lệ đáp ứng và đạt được mức tồn dư tối thiểu. Nếu không đạt được sự thuyên giảm hoàn toàn sau khi điều trị, một số phác đồ khuyến cáo một liệu trình điều trị thứ hai để cố gắng đạt được nhiều bệnh nhân để đạt được sự thuyên giảm.

Đối với bệnh nhân có nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph +) ALL, một chất ức chế tyrosine kinase (ví dụ, imatinib, dasatinib) có thể được thêm vào phác đồ thuốc. Đối với bệnh nhân có bệnh bạch cầu lympho B dương tính CD20, có thể thêm rituximab.

Mục tiêu củng cố là để ngăn ngừa tái phát triển tế bào Bệnh bạch cầu. Liệu pháp củng cố thường kéo dài vài tháng và kết hợp các đợt điều trị theo phác đồ cụ thể của các loại thuốc không kháng chéo có các cơ chế hoạt động khác nhau. Đối với người trưởng thành có Ph+ALL ghép tế bào gốc đồng loại được khuyến cáo như liệu pháp điều trị củng cố.

Duy trì tạm thời và điều trị tăng cường muộn/muộn được sử dụng sau khi điều trị củng cố. Các giai đoạn điều trị này kết hợp nhiều loại hóa chất trị liệu với liều lượng và lịch trình khác nhau ít mạnh hơn so với khởi phát và củng cố.

Hầu hết các phác đồ bao gồm điều trị duy trì với vincristine hàng tháng, methotrexate hàng tuần, mercaptopurine hàng ngày và corticosteroid 5 ngày/tháng. Thời gian điều trị từ 2,5 năm - 3 năm.

Dự phòng thần kinh trung ương bắt đầu trong quá trình điều trị và tiếp tục trong tất cả các giai đoạn điều trị. Bởi vì nguyên bào lympho thường xâm nhập vào dịch não tủy và màng não nên tất cả các phác đồ điều trị đều bao gồm điều trị dự phòng cho hệ thần kinh trung ương và điều trị bằng methotrexate, cytarabine và hydrocortisone trong tủy sống dưới dạng phối hợp hoặc đơn trị liệu. Liều cao methotrexate toàn thân và/hoặc cytarabine xâm nhập vào hệ thần kinh trung ương, cung cấp thêm các biện pháp dự phòng cho hệ thần kinh trung ương nếu điều trị bao gồm các thuốc này. Có thể tia xạ thần kinh sọ hoặc toàn bộ não trước đây thường được thực hiện cho những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh thần kinh trung ương CNS (ví dụ như số lượng bạch cầu, LDH huyết thanh cao, kiểu hình tế bào B), tuy nhiên đã giảm trong những năm gần đây.

Khoảng một phần ba số bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính là người lớn tuổi (> 65). Các bệnh nhân ALL cao tuổi có nhiều khả năng có tế bào B tiền thân ALL hơn và có nguy cơ cao hơn cũng như di truyền tế bào phức tạp hơn, bao gồm bệnh sắp xếp lại nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) hoặc t(v;11q23) MLL hoặc KMT2A.

Một số, nhưng không phải tất cả, bệnh nhân lớn tuổi có thể chịu được liệu pháp cảm ứng chuẩn. Các phác đồ điều trị tiếp theo (dự phòng thần kinh trung ương, củng cố sau cảm ứng và duy trì) phụ thuộc vào tình trạng bệnh lý của bệnh nhân. Ví dụ, bệnh nhân lớn tuổi với một số bệnh lý kèm theo và tình trạng hoạt động kém có thể trải qua liệu pháp cảm ứng nhẹ nhàng hơn mà không cần củng cố hoặc duy trì. Ở những bệnh nhân cao tuổi bị Ph+ ALL, thuốc ức chế tyrosine kinase (ví dụ: imatinib, dasatinib) cộng với corticosteroid được dùng với cường độ thấp hoặc không hóa trị liệu đã dẫn đến tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn là từ 95 đến 100%, thời gian sống thêm không tái phát 2 năm là từ 45% đến 50% và thời gian sống thêm 2 năm toàn bộ là khoảng 70%. Đối với những bệnh nhân lớn tuổi với ALL đang trong thời gian thuyên giảm hoàn toàn đầu tiên, điều trị không diệt tủy và điều hòa giảm cường độ tế bào dị loài ghép tế bào gốc tạo máu là một lựa chọn.

Các loại thuốc điều trị miễn dịch nhắm địch có sẵn để điều trị ALL tái phát hoặc kháng trị đang được sử dụng ngày càng nhiều để điều trị cho bệnh nhân cao tuổi với ALL trong các thử nghiệm lâm sàng hoặc thực hành lâm sàng.

Bệnh nhân lớn tuổi với ALL có thể dung nạp asparaginase kém hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi.

Các tế bào bệnh bạch cầu có thể tái xuất hiện trong tủy xương, CNS, tinh hoàn, hoặc các vị trí khác. Tái phát ở tủy xương đặc biệt đáng ngại. Mặc dù hóa trị lại có thể đạt được lui bênh lần 2 ở phần lớn trẻ em và một phần ba ở người lớn nhưng thời gian lui bệnh ngắn. Hóa trị chỉ giúp một số ít bệnh nhân tái phát tủy xương sớm đạt được mức thuyên giảm lần thứ hai trong thời gian dài hoặc khỏi bệnh.

Các phương pháp trị liệu miễn dịch mới cho thấy những kết quả ấn tượng ở bệnh bạch cầu cấp lympho tái phát/dai dẳng. Các kháng thể, chẳng hạn như blinatumomab, làm cho tế bào T gắn với các tế bào blast và diệt chúng trong ALL tái phát. Các tế bào thụ thể kháng nguyên thể khảm T (CAR-T), được thiết kế và tạo ra từ tế bào T của bệnh nhân, gây ra thuyên giảm ở những bệnh nhân bị ALL tái phát với hiệu quả vượt trội, mặc dù có độc tính đáng kể (2).

Liệu pháp miễn dịch có sẵn cho tất cả các trường hợp tái phát hoặc kháng trị

• Blinatumomab

• Inotuzumab ozogamicin

• Tisagenlecleucel

Blinatumomab một tế bào T CD3 hướng sinh học CD19, kéo dài thời gian sống thêm cho trẻ em và người lớn với tiền thân tế bào B tái phát hoặc kháng trị ALL, dù là Ph + hay Ph-. Độc tính đe dọa tính mạng có thể bao gồm hội chứng giải phóng cytokine và độc tính thần kinh (ví dụ, động kinh, bệnh não với thay đổi ý thức, và rối loạn ngôn ngữ, phối hợp và/hoặc thăng bằng). Có thể cần phải gián đoạn hoặc ngừng blinatumomab có hoặc không sử dụng dexamethasone liều cao. Các triệu chứng thần kinh phổ biến nhất sau khi sử dụng blinatumomab là đau đầu và run (3).

Inotuzumab ozogamicin, một liên hợp kháng thể-thuốc CD22 với calicheamicin, cũng có sẵn cho người lớn có tiền thân tế bào B tái phát hoặc kháng trị. Một nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thuyên giảm cao hơn đáng kể sau 1 đến 2 chu kỳ điều trị với inotuzumab ozogamicin so với hóa trị liệu tiêu chuẩn (4). Inotuzumab có thể gây độc gan, bao gồm tử vong và đe dọa tính mạng và có liên quan đến tỷ lệ tử vong sau tái phát cao hơn.

Tisagenlecleucel, một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen CD19, có sẵn để điều trị cho bệnh nhân lên đến 25 tuổi với tiền thân tế bào B là kháng trị hoặc tái phát lần thứ hai hoặc sau đó. Độc tính đe dọa tính mạng có thể bao gồm hội chứng giải phóng cytokine và độc tính thần kinh (5).

Brexucabtagene autoleucel, một liệu pháp miễn dịch tế bào T tự thân biến đổi gen theo hướng CD19, có thể được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành có tiền thân tế bào B tái phát hoặc khó chữa. Các biến chứng, bao gồm hội chứng giải phóng cytokine và độc tính trên thần kinh, có thể đe dọa tính mạng.

Đã có các thuốc khác, nhưng kết quả có ý nghĩa lâm sàng chưa được chứng minh một cách thuyết phục (nghĩa là chấp thuận dựa trên tỷ lệ đáp ứng nhưng không có thử nghiệm nào xác minh sự cải thiện các triệu chứng liên quan đến bệnh hoặc tăng thời gian sống thêm) cho những loại thuốc này. Những ví dụ bao gồm:

• Liposomal vincristine (một vinca alkaloid): Đối với người lớn có Ph- ALL trong ít nhất lần tái phát thứ 2 hoặc đã tiến triển mặc dù có ≥ 2 liệu pháp chống thiếu máu - việc lưu hành thuốc trên thị trường đã bị dừng lại

• Clofarabine (một purine nucleoside tương tự): Đối với bệnh nhân từ 1 đến 21 tuổi bị tái phát hoặc kháng trị ALL sau 2 phác đồ trước

• Nelarabine (một purine nucleoside) tiền chất tương tự guanosine arabinoside: Đối với tế bào T ALL đã không đáp ứng hoặc đã tái phát sau 2 phác đồ trước

Ghép tế bào gốc sau khi điều trị bằng hóa chất trị liệu hoặc liệu pháp miễn dịch mang lại hy vọng lớn nhất cho sự thuyên giảm lâu dài hoặc chữa khỏi nếu có anh chị em phù hợp với HLA. Đôi khi sử dụng tế bào của những người phù hợp không cùng huyết thống. Ghép tế bào gốc ít áp dụng cho bệnh nhân > 65 tuổi vì ít có khả năng thành công hơn và vì các tác dụng phụ có nhiều khả năng gây tử vong hơn.

Khi tái phát ở thần kinh trung ương, điều trị bao gồm tiêm tủy sống bằng methotrexate (có hoặc không có cytarabine hoặc corticosteroid) hai lần một tuần cho đến khi tất cả các dấu hiệu biến mất. Vai trò của tiêm nội tủy liên tục hay xạ trị còn chưa rõ ràng.

Tái phát ở tinh hoàn dựa vào triệu chứng sưng tinh hoàn không đau, có thể sinh thiết để xác định. Nếu biểu hiện rõ trên lâm sàng, không cần sinh thiết. Điều trị bao gồm xạ trị tinh hoàn và điều trị hệ thống: điều trị tái cảm ứng.

Chăm sóc hỗ trợ tương tự trong các thể bệnh bạch cầu cấp và có thể bao gồm

• Truyền máu

• Thuốc kháng sinh

• Truyền dịch và kiềm hóa nước tiểu

• Hỗ trợ tâm lý

Truyền khối hồng cầu và đôi khi là khối tiểu cầu khi cần thiết cho những bệnh nhân bị chảy máu hoặc thiếu máu. Truyền tiểu cầu dự phòng được thực hiện khi tiểu cầu giảm xuống < 10.000/mcL (< 10 × 10⁹/L). Thiếu máu (nồng độ hemoglobin < 7 hoặc 8 g/dL [ 70 to 80 g/L]) được điều trị bằng cách truyền khối hồng cầu. Truyền bạch cầu hạt thường không được sử dụng.

Thuốc kháng sinh thường cần thiết để dự phòng và điều trị vì bệnh nhân bị ức chế miễn dịch; ở những bệnh nhân như vậy, nhiễm trùng có thể tiến triển nhanh chóng với ít tiền dược lâm sàng. Sau khi thực hiện các nghiên cứu và nuôi cấy thích hợp, những bệnh nhân sốt có số lượng bạch cầu trung tính < 500/mcL (< 0,5 × 10⁹/L) nên bắt đầu điều trị bằng kháng sinh diệt khuẩn phổ rộng có hiệu quả chống lại các vi khuẩn gram dương và gram âm (ví dụ: ceftazidime, piperacillin/tazobactam, meropenem). Nhiễm nấm, đặc biệt là viêm phổi, có thể phát sinh và khó chẩn đoán, vì vậy chụp CT ngực để phát hiện viêm phổi do nấm cần phải được thực hiện sớm (tức là trong vòng 72 giờ sau khi có biểu hiện sốt giảm bạch cầu, tùy theo mức độ nghi ngờ). Nên dùng liệu pháp kháng nấm theo kinh nghiệm nếu liệu pháp kháng khuẩn không hiệu quả trong vòng 72 giờ. Có sự tương tác thuốc-thuốc đáng kể giữa vincristine, thường được sử dụng trong tất cả các phác đồ điều trị, và thuốc chống nấm azole. Ở những bệnh nhân bị viêm phổi dai dẳng, nhiễm Pneumocystis jirovecii hoặc nghi ngờ và xác định nhiễm virus bằng nội soi phế quản và rửa phế quản phế nang và điều trị thích hợp.

Posaconazole, một thuốc chống nấm triazole thế hệ 2, được chỉ định để dự phòng ban đầu ở những bệnh nhân 13 tuổi có nguy cơ cao bị xâm lấn Aspergillus hoặc Candida nhiễm trùng do ức chế miễn dịch (ví dụ, những người nhận ghép tế bào gốc tạo máu mắc bệnh ghép so với vật chủ). Ở những bệnh nhân bị ức chế miễn dịch do thuốc (ví dụ: sử dụng corticosteroid kéo dài để điều trị ALL), sulfamethoxazole/trimethoprim (TMP/SMX), dapsone, atovaquone hoặc pentamidine được chỉ định để ngăn ngừa viêm phổi do P. jirovecii. Acyclovir hoặc valacyclovir dự phòng thường được khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân.

Truyền dịch, kiềm hóa nước tiểu bằng natri bicacbonat tĩnh mạch, và allopurinol hoặc rasburicase có thể ngăn ngừa và điều trị tăng axit uric máu, tăng phosphate máu, hạ và tăng kali máu, (ví dụ hội chứng phân ly giải u) xảy ra do sự ly giải nhanh các tế bào bạch cầu trong giai đoạn điều trị ban đầu (trong ALL). Tăng axit uric máu có thể được giảm thiểu bằng cách giảm chuyển đổi xanthine thành axit uric bằng cách cho allopurinol (một chất ức chế men xanthine) hoặc rasburicase (một enzym urate-oxidase tái tổ hợp) trước khi bắt đầu hóa trị. Bệnh nhân thiếu men G6PD có thể bị tan máu nặng do rasburicase, chống chỉ định ở những bệnh nhân này.

Hỗ trợ tâm lý có thể giúp bệnh nhân và gia đình của họ trải qua cơn sốc của bệnh tật và sự chặt chẽ của điều trị đối với một tình trạng nguy hiểm đến tính mạng.

1. 1. Berry DA, Zhou S, Higley H, et al: Association of minimal residual disease with clinical outcome in pediatric and adult acute lymphoblastic leukemia: A meta-analysis. JAMA Oncol 3(7): e170580, 2017. doi:10.1001/jamaoncol.2017.0580

2. 2. Lee DW, Kochenderfer JN, Stetler-Stevenson M, et al: T cells expressing CD19 chimeric antigen receptors for acute lymphoblastic leukaemia in children and young adults: a phase 1 dose-escalation trial. Lancet 385(9967) :517–528, 2015.

3. 3. Kantarjian H, Stein A, Gökbuget N, et al: Blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 376(9):836–847, 2017.

4. 4. Kantarjian HM, DeAngelo DJ, Stelljes M, et al: Inotuzumab ozogamicin versus standard therapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 375(8):740–753, 2016.

5. 5. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al: Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 378(5):439–448, 2018.