Диффузное альвеолярное кровотечение представляет собой персистирующее или повторяющееся легочное кровотечение которое происходит из легочной паренхимы (т.е. альвеол), в отличие от кровотечения из дыхательных путей. Может быть вызвано множеством причин, но чаще всего развивается при аутоиммунных заболеваниях. В большинстве случаев заболевание остро проявляется одышкой, кашлем, кровохарканьем, а также появлением новых альвеолярных инфильтратов при визуализирующих исследованиях органов грудной клетки. Диагностическое обследование обычно направлено на выявление предполагаемого основного заболевания. Часто проводятся визуализирующие исследования и серологические тесты. Лечение включает иммунодепрессанты (например, глюкокортикоиды) у пациентов с аутоиммунной этиологией и при необходимости поддерживающие меры (например, дополнительный кислород).
Диффузное альвеолярное кровотечение обычно определяется как кровотечение в альвеолярных пространствах, исходящее из легочной микрососудистой сети, чаще всего из альвеолярных капилляров. Этот процесс приводит к диффузному поражению легочной паренхимы, в отличие от локализованного кровотечения. Диффузное альвеолярное кровотечение не является самостоятельной нозологической единицей, но требует проведения специфического дифференциально-диагностического поиска и определенного алгоритма обследования. Некоторые заболевания, которые вызывают диффузное альвеолярное кровотечение, связаны с гломерулонефритом – в этом случае расстройство определяется как легочно-почечный синдром.
Патофизиология диффузного альвеолярного кровотечения
Диффузное альвеолярное кровотечение развивается в результате обширного повреждения мелких сосудов лёгких вследствие разрушения альвеолярно-капиллярной базальной мембраны, что приводит к скоплению крови в альвеолах. При поражении достаточно большого количества альвеол нарушается газообмен. Патофизиология и проявления зависят от причины кровотечения.
Три основных патологических типа диффузного альвеолярного кровотечения: легочный капиллярит, простое легочное кровотечение и диффузное альвеолярное повреждение. Однако эти паттерны могут перекрываться (т. е. одно и то же основное заболевание может проявлять характеристики более чем одного из этих гистологических паттернов) (1).
Легочный капиллярит характеризуется нейтрофильной инфильтрацией и разрушением стенок альвеолярных капилляров. Наиболее часто он встречается при системных ревматических заболеваниях, таких как АНЦА-ассоциированный васкулит и системная красная волчанка. Простое легочное кровотечение относится к внутриальвеолярному кровотечению без выраженного воспаления или капиллярита, и обычно ассоциировано с коагулопатиями, применением антикоагулянтов или причинами повышенного давления в левых отделах сердца (например, митральный стеноз). Диффузное альвеолярное повреждение – это гистопатологический паттерн, который возникает при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) и может быть связан с альвеолярным кровотечением, когда кровоизлияние происходит на фоне распространенного повреждения альвеолярного эпителия и эндотелия без капиллярита или васкулита.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Saha BK, Chong WH, Milman NT. Differentiation of idiopathic pulmonary hemosiderosis from rheumatologic and autoimmune diseases causing diffuse alveolar hemorrhage: establishing a diagnostic approach. Clin Rheumatol. 2022;41(2):325-336. doi:10.1007/s10067-021-05895-1
Этиология диффузного альвеолярного кровотечения
К развитию альвеолярного кровотечения могут привести:
Аутоиммунные заболевания (например, системные васкулиты, анти-БМК болезнь, антифосфолипидный синдром)
Заболевания сердца (митральный стеноз)
Нарушения коагуляции, вызванные заболеваниями или приемом антикоагулянтов
Лекарственно-индуцированные (например, пропилтиоурацил, амиодарон, метотрексат, нитрофурантоин, монтелукаст, инфликсимаб, крэк-кокаин)
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или паренхиматозных органов
Изолированный слабоиммунный легочный капиллярит
Легочные инфекции (например, хантавирусная инфекция, другие вирусные инфекции)
Вызванные воздействием токсических веществ (например, тримеллитовым ангидридом, изоцианатами, отдельными пестицидами, вейпингом)
Примерно 50% пациентов, соответствующих критериям острого респираторного дистресс-синдрома, также имеют диффузное альвеолярное повреждение при гистопатологическом исследовании (1).
Справочные материалы по этиологии
1. Cardinal-Fernández P, Lorente JA, Ballén-Barragán A, Matute-Bello G. Acute Respiratory Distress Syndrome and Diffuse Alveolar Damage. New Insights on a Complex Relationship. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(6):844-850. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-728PS
Симптомы и признаки диффузного альвеолярного кровотечения
К жалобам и симптомам диффузного альвеолярного кровотечения легкой степени тяжести относятся: одышка, кашель и лихорадка. Кровохарканье встречается часто, но у трети пациентов может отсутствовать (1). У некоторых пациентов при обращении может отмечаться анемия, однако продолжающееся кровотечение приводит к дальнейшему снижению гематокрита. Однако у многих пациентов развивается острая дыхательная недостаточность, которая в некоторых случаях приводит к смерти.
Здравый смысл и предостережения
|
Результаты объективного обследования могут включать тахипноэ, гипоксемию и хрипы при аускультации.
Другие проявления зависят от основного заболевания (например, диастолический шум у пациентов с митральным стенозом, пурпура у пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом).
Справочные материалы по симптоматике
1. Nasser M, Cottin V. Alveolar Hemorrhage in Vasculitis (Primary and Secondary). Semin Respir Crit Care Med. 2018;39(4):482-493. doi:10.1055/s-0038-1668533
Диагностика диффузного альвеолярного кровотечения
Визуализация грудной клетки
Бронхоальеволярный лаваж
Серологические и другие исследования для диагностики основного заболевания
Иногда биопсия легких
На диагноз указывают клинические признаки – одышка, кашель и кровохарканье – в сочетании с данными визуализирующих исследований органов грудной клетки (например, рентгенографии, КТ), выявляющих очаговые или диффузные двусторонние альвеолярные инфильтраты, при наличии подозрения на диффузное альвеолярное кровотечение. Типичные признаки при КТ грудной клетки включают диффузные двусторонние затемнения по типу матового стекла, которые обычно расположены более центрально, чем периферически, часто с субплевральным сохранением.
Бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважем (БАЛ) настоятельно рекомендуется для подтверждения диагноза, особенно при атипичных проявлениях или если источник кровотечения в дыхательных путях не исключён. В образцах выявляют кровь с большим количеством эритроцитов, сидерофагов и макрофагов, содержащих гемосидерин; по мере последовательного промывания лаважная жидкость обычно приобретает всё более выраженный геморрагический характер.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Image courtesy of Joyce Lee, MD.
Установление причины
Для выявления причины кровотечения проводятся дополнительные исследования. Анализ мочи позволяет исключить гломерулонефрит и пульмонально-ренальные синдромы; также следует определить уровень азота мочевины крови и креатинина. Следует рассмотреть тестирование на инфекционные причины с помощью микробиологических исследований жидкости БАЛ, посевов крови или других серологических исследований на специфические патогены (например, на Aspergillus), особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Другие стандартные лабораторные исследования включают:
Общий анализ крови
Исследования свертывания крови
Количество тромбоцитов
Серологические исследования
Для оценки возможного основного заболевания проводят серологические тесты, включая антинуклеарные антитела (АНА), антитела к двухцепочечной ДНК [анти-дцДНК], антитела к антигенам базальной мембраны клубочков почек [анти-ГБМ], антинейтрофильные цитоплазматические антитела [АНЦА], антифосфолипидные антитела и уровни комплемента (C3, C4). В некоторых случаях изолированного слабоиммунного легочного капиллярита повышены титры перинуклеарных-АНЦА (п-АНЦА).
Другие исследования зависят от клинической ситуации. При стабильном состоянии пациента можно провести исследование функции внешнего дыхания. Оно может выявить увеличение диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) из-за усиления его поглощения интраальвеолярным гемоглобином; тем не менее эти данные, подтверждающие наличие кровотечения, не облегчают постановку точного диагноза.
Эхокардиография позволяет исключить митральный стеноз.
Биопсия лёгкого с иммуногистохимией или биопсия почки (если присутствуют отклонения от нормы в анализе мочи) могут потребоваться, если причина остаётся неясной или если заболевание прогрессирует слишком быстро, чтобы ждать результаты серологического тестирования. Результаты гистопатологического исследования биоптатов могут помочь определить причину диффузного альвеолярного кровотечения. Например, при анти-БМК болезни наблюдается линейное отложение IgG вдоль базальных мембран легочных капилляров. В отличие от этого, при системных аутоиммунных состояниях, приводящих к диффузному альвеолярному кровотечению, можно наблюдать гранулярное отложение иммунных комплексов вдоль базальной мембраны легочных капилляров. Когда диффузное альвеолярное кровотечение вызвано васкулитом, таким как гранулематоз с полиангиитом (ГПА) или микроскопический полиангиит (МПА), наблюдается нейтрофильная инфильтрация стенки капилляра.
Лечение диффузного альвеолярного кровотечения
Иммунодепрессанты (например, глюкокортикоиды, ритуксимаб, циклофосфамид, авакопан)
Иногда проводят плазмаферез (например, при заболевании, связанном с антителами к гломерулярной базальной мембране [анти-ГБМ])
Поддерживающие меры (например, дополнительная кислородная терапия, искусственная вентиляция легких)
Лечение предполагает устранение причины. Рекомендации по лечению зависят от типа и тяжести заболевания (1).
У многих пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением, особенно когда оно вызвано легочным капилляритом (например, АНЦА-ассоциированным васкулитом), используются иммунодепрессанты. Чаще всего применяются высокие дозы глюкокортикоидов, часто в комбинации со специфичной для конкретного заболевания адъювантной терапией. Например, для лечения диффузного альвеолярного кровотечения, вызванного АНЦА-ассоциированным васкулитом или системной красной волчанкой, к глюкокортикоидам могут быть добавлены циклофосфамид или ритуксимаб. Ритуксимаб также может применяться для лечения альвеолярного кровотечения, вызванного анти-ГБМ-заболеванием и антифосфолипидным синдромом. Чтобы помочь снизить воздействие глюкокортикоидов, у пациентов с АНЦА-ассоциированным васкулитом также может рассматриваться добавление авакопана, антагониста рецептора комплемента C5a.
Плазмаферез также используют для лечения анти-ГБМ-заболевания.
В некоторых исследованиях было показано успешное применение рекомбинантного активированного фактора VII человека при лечении тяжелого альвеолярного кровоизлияния (2), не поддающаяся лечению другими средствами, но такая терапия является спорной из-за возможных тромботических осложнений.
Поддерживающие меры включают дополнительный кислород, бронходилататоры, коррекцию коагулопатии и интубацию с применением протективных стратегий, как при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) и искусственной вентиляции лёгких.
Справочные материалы по лечению
1. Chung SA, Langford CA, Maz M, et al. 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis. Arthritis Rheumatol. 2021;73(8):1366–1383. doi:10.1002/art.41773
2. Pathak V, Kuhn J, Gabriel D, Barrow J, Jennette JC, Henke DC. Use of Activated Factor VII in Patients with Diffuse Alveolar Hemorrhage: A 10 Years Institutional Experience. Lung. 2015;193(3):375-379. doi:10.1007/s00408-015-9720-z
Прогноз при диффузном альвеолярном кровотечении
Прогноз при диффузном альвеолярном кровотечении зависит от основной причины и степени поражения органов. Иммуноопосредованные причины диффузного альвеолярного кровотечения обычно ассоциированы с более лучшим долгосрочным прогнозом (1). Например, одно ретроспективное обсервационное исследование за 12-летний период показало, что, хотя общая смертность вследствие диффузного альвеолярного кровотечения была высокой (37,5%), пациенты с иммуноопосредованными этиологиями имели более низкую смертность по сравнению с теми, у кого были неиммунные причины (15,1% против 50,9%) (1).
Рецидивирующее альвеолярное кровотечение может приводить к развитию лёгочного гемосидероза и фиброза, которые формируются вследствие агрегирования ферритина в альвеолах и его токсического воздействия. Эмфизема может развиваться у некоторых пациентов с рецидивирующим диффузным альвеолярным кровотечением на фоне микроскопического полиангиита или гранулематоза с полиангиитом.
Справочные материалы по прогнозу
1. Bhushan A, Choi D, Maresh G, Deodhar A. Risk factors and outcomes of immune and non-immune causes of diffuse alveolar hemorrhage: a tertiary-care academic single-center experience. Rheumatol Int. 2022;42(3):485-492. doi:10.1007/s00296-021-04842-2
Основные положения
Хотя диффузная альвеолярная геморрагия может иметь различные причины (например, инфекции, токсины, лекарственные препараты, гематологические или сердечные заболевания), наиболее распространенными причинами являются аутоиммунные заболевания.
Симптомы, признаки и данные визуализации грудной клетки не являются специфичными.
Диагноз диффузного альвеолярного кровотечения подтверждают с помощью бронхоальвеолярного лаважа, в последовательно получаемых образцах лаважной жидкости выявляющего признаки стойкого кровотечения.
Проводят обследование для выявления основного заболевания, включая стандартные лабораторные показатели, серологическое тестирование и при необходимости другие исследования.
Лечат основную причину (например, глюкокортикоидами, циклофосфамидом, ритуксимабом, авакопаном, плазмаферезом).
