Криптококкоз – это легочная или диссеминированная инфекция, приобретенная при вдыхании почвенной пыли, зараженной инкапсулированными дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans or C. gattii. Симптомы – такие же, как и при пневмонии, менингите или поражении кожи, костей или внутренних органов. Диагноз является клиническим, подтверждается при микроскопическом исследовании с окрашиванием неподвижной ткани или культуры. Лечение, если нужно, проводитсяазолами или амфотерицином B, в сочетании с флуцитозином или без него.
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
Распространение C. neoformans и C. gattii происходит по всему миру. C. neoformans присутствует в почве, загрязненной пометом птиц, особенно голубей. C. gattii был выделен из разложившихся дупел некоторых пород деревьев.
Факторы риска криптококкоза включают
Другие лимфомы
Долгосрочная терапия кортикостероидами
Трансплантация паренхиматозных органов
Криптококкоз является СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией (обычно это связано со снижением количества CD4-клеток < 100/мкл).
C. gattii ассоциируется с более чем 50 видами деревьев, особенно с эвкалиптами в Австралии. В отличие от C. neoformans, C. gattii не связан с птицами и чаще вызывает заболевание у хозяев, обладающих хорошим иммунитетом. Однако в одном небольшом исследовании инфекций, вызванных C. gattii, проведенном в Канаде, было показано, что заболевание чаще возникает у лиц с ослабленным иммунитетом (например, у ВИЧ/СПИД-инфицированных, страдающих инвазивным раком или получавших кортикостероиды) или у тех, кто страдает другими заболеваниями легких, имеет возраст ≥ 50 лет или курит табак (1).
Вспышки инфекции C. gattii возникали в канадской провинции Британская Колумбия, на тихоокеанском северо-западе США, в Папуа-Новой Гвинее, на севере Австралии и в средиземноморском регионе Европы.
Общие справочные материалы
1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020
Патофизиология криптококкоза
Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие. У многих пациентов наблюдаются малосимптомные, самолимитирующиеся первичные поражения легких. У иммунокомпетентных пациентов изолированные поражения легких обычно исчезают спонтанно, без распространения и даже без противогрибковой терапии.
После попадания в дыхательные пути Cryptococcus может гематогенно диссеминировать в головной мозг и мягкие мозговые оболочки, как правило, проявляясь микроскопическими полифокальными внутрицеребральными поражениями. Могут формироваться менингеальные гранулемы и большие очаговые поражения головного мозга. Если поражение легких редко бывает опасным, то криптококковый менингит крайне опасен для жизни и требует активной терапии.
Очаговые поражения могут также появиться на коже, концах длинных костей, в суставах, печени, селезенке, почках, простате и других тканях. За исключением тех, которые проявляются на коже, эти поражения обычно вызывают немногочисленные или вообще никаких признаков. Изредка формируется пиелонефрит с почечным папиллярным некрозом.
Пораженные ткани, как правило, содержат кистозные массы дрожжей, которые кажутся студенистыми из-за скопления криптококкового полисахарида в капсуле, но острые воспалительные изменения минимальны или отсутствуют.
Симптомы и признаки криптококкоза
Проявления криптококкоза зависят от зоны поражения.
Центральная нервная система.
Поскольку воспаление не обширно, лихорадка обычно не высокая или отсутствует, менингизм нехарактерен.
У пациентов со СПИДом криптококковый менингит может протекать при минимальных симптомах или при их полном отсутствии, однако часто возникает головная боль и иногда медленно прогрессирующие изменения психического состояния.
Поскольку большинство симптомов криптококкового менингита являются следствием отека мозга, они обычно неспецифичны (например, головная боль, затуманенное зрение, помрачение сознания, депрессия, возбуждение, другие изменения в поведении). За исключением глазных или лицевых параличей, очаговые проявления редки и появляются относительно поздно в ходе прогрессирования заболевания. Слепота может развиться из-за отека мозга или непосредственного поражения зрительных трактов.
Легкие
Криптококковая легочная инфекция у многих пациентов протекает бессимптомно. Однако у тех, у кого развивается пневмония, обычно наблюдается кашель и другие неспецифические респираторные симптомы. Напротив, связанная со СПИДом криптококковая легочная инфекция может манифестировать как тяжелая, прогрессирующая пневмония с острой одышкой и рентгенологической картиной, указывающей на инфицирование Pneumocystis.
Кожа
Дерматологические поражения могут проявиться в виде пустул, папул, узелков или неизъязвленных изменений кожи, которые иногда напоминают акне, контагиозного моллюска или карциному базальной клетки.
Диагностика криптококкоза
Культуральное исследование спинномозговой жидкости (СМЖ), мокроты, мочи и крови
Окрашивание образцов биопсии ткани
Выявление криптококкового антигена в сыворотке и ЦСЖ
Клинический диагноз криптококкоза предполагает наличие симптомов легкой инфекции у иммунокомпетентных пациентов и более тяжелой, прогрессирующей инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Диагноз подтверждается идентификацией микроорганизма в посеве мокроты или ЦСЖ. Посев крови может быть положительным, особенно у пациентов со СПИДом. При диссеминированном криптококкозе с менингитом криптококки часто высевают из мочи (иногда очаги инфекции в предстательной железе сохраняются, несмотря на успешную элиминацию микроорганизмов из ЦНС). Диагноз требует экспертной оценки опытных специалистов, которые подтверждают выявление заключенных в капсулу цветущих дрожжей в мазках жидкостей тела, выделениях, выпоте или в других образцах.
В фиксированных образцах тканей инкапсулированные дрожжи также могут быть выявлены и подтверждены как криптококки положительным результатом на окрашивание муцикармином или методом Массон-Фонтана.
Для криптококкового менингита характерными являются повышенный белок в ЦСЖ и мононуклеарный клеточный плеоцитоз. Уровень глюкозы часто низкий, а заключенные в капсулу дрожжи, формирующие почкующиеся клетки с суженным основанием, могут быть определены при окрашивании мазка индийскими чернилами, особенно у пациентов со СПИДом (у которых, как правило, заболеваемость грибковыми болезнями выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции). У некоторых пациентов со СПИДом параметры ЦСЖ нормальные, за исключением присутствия многочисленных дрожжей при окрашивании индийской тушью.
Латексный тест на криптококковый капсульный антиген дает положительный результат в образцах спинномозговой жидкости или сыворотки, или и там, и там у > 90% пациентов с менингитом и, как правило, является специфичным; однако могут возникать ложноположительные результаты, обычно с титрами ≤ 1:8, особенно если также определяется ревматоидный фактор.
Лечение криптококкоза
При криптококковом менингите применяется амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем флуконазол
При неменингеальном криптококкозе — флуконазол (который, как правило, эффективен)
(См. также Противогрибковые препараты).
Пациенты без СПИДа
Асимптоматичным пациентам, у которых после резекции легочного узелка случайно диагностирована криптококковая инфекция и у которых обнаружен отрицательный криптококковый антиген в сыворотке крови, противогрибковая терапия может не требоваться.
Пациентов с симптомами поражения легких следует лечить флуконазолом в дозе 200-400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев
У пациентов без менингита локализованные поражения кожи, костей или других локализаций требуют системной противогрибковой терапии, как правило, в виде флуконазола в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6–12 месяцев. При более тяжелом течении заболевания назначают липосомальный амфотерицин B в дозе 3–4 мг/кг внутривенно 1 раз в день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 часов с последующей консолидацией с помощью флуконазола.
Стандартный режим при менингите заключается в следующем:
Индукция липосомальным амфотерицином В 4 мг/кг в/в 1 раз в день плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 2–4 недель (если липидные формы препаратов амфотерицина B недоступны, то следует использовать дезоксихолат амфотерицина B [0,7 мг/кг/день]).
После индукционной терапии следует провести консолидирующую терапию флуконазолом по 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель.
Затем поддерживающая терапия флуконазолом 200 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев
Для снижения внутричерепного давления могут потребоваться последовательные люмбальные пункции.
Пациенты со СПИДом
Все пациенты со СПИДом требуют лечения.
При менингите или тяжелом заболевании легких стандартная схема лечения состоит из:
Индукционная терапия липосомальным амфотерицином В в дозе 3–4 мг/кг внутривенно 1 раз в день плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение первых 2 недель лечения (может потребоваться более длительная индукционная терапия, если клинический ответ медленный или результаты посева остаются положительными) (eсли липидные формы амфотерицина B недоступны, следует использовать дезоксихолат амфотерицина B [0,7 мг/кг/день])
Альтернативная индукция с использованием однократной высокой дозы липосомального амфотерицина B 10 мг/кг в/в (в 1-й день) плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов и флуконазол 1200 мг перорально 1 раз в день (оба препарата перорально в течение первых 2 недель лечения) (1)
После индукционной терапии следует провести консолидирующую терапию флуконазолом по 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель
После завершения индукционной и консолидационной терапии проводится длительная супрессивная (поддерживающая) терапия флуконазолом по 200 мг перорально 1 раз в день
Для снижения внутричерепного давления может потребоваться серийная люмбальная пункция.
Пациентов с легкими и умеренными симптомами ограниченного легочного поражения (подтвержденного нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений) можно лечить флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев.
Почти все больные со СПИДом нуждаются в поддерживающей терапии, пока количество клеток CD4 не превысит 150 мкл. Предпочтителен флуконазол по 200 мг перорально 1 раз в день, но в такой же дозировке приемлем и итраконазол; однако необходимо измерять уровни итраконазола в сыворотке, чтобы удостовериться, что препарат абсорбируется.
Справочные материалы по пациентам со СПИДом
1. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al: Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med 386(12):1109-1120, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2111904
Основные положения
C. neoformans и C. gattii распространены по всему миру.
Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие.
У иммунокомпетентных пациентов инфекция, как правило, протекает бессимптомно и самостоятельно проходит без лечения.
У пациентов с иммунодефицитом Cryptococcus может распространяться во многие участки, чаще всего в мозг, мозговые оболочки и на кожу.
Диагностику проводят с помощью культурального исследования, окрашивания и/или выявления криптококкового антигена в сыворотке и спинномозговой жидкости.
При локализованной болезни легких применяют флуконазол.
При менингите или другой тяжелой инфекции используют липосомальный амфотерицин В с флуцитозином, затем флуконазол.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease (2010)
