Ген - основная единица наследственности - представляет собой участок дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), содержащий информацию, необходимую для синтеза полипептида (белка) или функциональной молекулы РНК. Синтез белка, образование складок, третичной и четвертичной структуры, в конечном итоге, во многом определяют структуру и функции организма.
ДНК предоставляет код, который определяет многие аспекты развития и роста человека, а также факторы, влияющие на здоровье. Однако функция генов варьирует в зависимости от изменчивости в экспрессии генов, которая может быть результатом генетических, эпигенетических факторов или факторов окружающей среды. В последнее время быстро накапливаются данные о множестве биохимических механизмов, обеспечивающих экспрессию генов.
Следующие термины описывают генетический состав и экспрессию:
Геном относится к полному набору генетического материала в организме, включая все гены и некодирующие последовательности.
Генотип - это специфический аллельный состав для определенного гена или набора генов в клетке или организме.
Под фенотипом понимаются наблюдаемые признаки индивидуума, такие как рост, цвет глаз или группа крови. Фенотип определяется сложным взаимодействием нескольких факторов, включая генотип, экспрессию генов и факторы окружающей среды. Определённые генотипы могут как хорошо, так и плохо коррелировать с фенотипом.
Экспрессией генов называют процесс использования информации, закодированной в гене, для управления сборкой последующей молекулы (белка или РНК). Экспрессия генов зависит от множества факторов, например, является ли признак доминантным или рецессивным, от пенетрантности и экспрессивности гена (см. Факторы, влияющие на экспрессию гена), ограничена ли экспрессия в зависимости от пола или является результатом хромосомной инактивации или геномного импринтинга, от факторов окружающей среды и от других не известных пока факторов.
Структура ДНК
В организме человека содержится около 20 000-25 000 генов, в зависимости от того, как определяется ген (1). Гены расположены на хромосомах, которые содержатся в ядре клетки и в митохондриях. (Митохондриальная ДНК и связанные расстройства обсуждаются отдельно.)
Каждая хромосома состоит из нескольких основных структурных элементов: центромеры (участок, где соединяются и затем расходятся хроматиды во время деления клетки); теломер (участки на концах каждой хромосомы, которые помогают сохранять её структурную целостность в процессе репликации ДНК) и хроматид (плечи хромосомы: у каждой хромосомы есть короткое плечо, обозначаемое как «p», и длинное плечо, обозначаемое как «q»). (См. рисунок Строение хромосомы).
Структура хромосомы
Центромера – это суженный участок, где 2 хроматиды удерживаются вместе. Хроматиды представляют собой «плечи» хромосомы; каждая хромосома имеет короткое плечо, обозначаемое как «p», и длинное плечо, обозначаемое как «q». Теломеры — это участки на концах каждого плеча хромосомы. Молекула ДНК - это нити ДНК, которые формируются в компактные структуры внутри хромосомы белками, называемыми гистонами. Credit: GWEN SHOCKEY / SCIENCE PHOTO LIBRARY |
Кариотип - это полный набор хромосом в клетках человека. В результатах генетического тестирования кариотип представлен как изображение всех пар хромосом в числовом порядке. В ходе этого процесса (который называют кариотипированием) клетки обычно получают из образца (например, крови, амниотической жидкости или ткани), культивируют для стимуляции деления, а затем обрабатывают так, чтобы остановить деление на стадии метафазы, когда хромосомы наиболее отчётливо видны. Затем хромосомы окрашиваются и фотографируются для получения кариотипа, отображающего их размер, форму и количество хромосом в данной клеточной пробе.
У человека большинство клеток являются соматическими (неполовыми) клетками с ядрами, содержащими 23 пары хромосом, что дает общее количество 46 хромосом (диплоидный набор). В соматических клетках каждая пара состоит из 1 хромосомы, наследуемой от матери, и 1 от отца. Из 23 пар хромосом пары с 1‑й по 22‑ю называют аутосомами; эти пары в норме являются гомологичными (размер, форма, расположение и количество генов идентичны у обеих хромосом в паре). Двадцать третья пара — это половые хромосомы X и Y, которые определяют пол человека. У женщин в ядрах соматических клеток имеются 2 Х-хромосомы; у мужчин 1 Х и 1 Y-хромосома.
X-хромосома несет гены, ответственные за многие наследственные признаки. У женщин две X-хромосомы гомологичны, и поэтому каждый ген имеет пару на другой X-хромосоме. У мужчин X-хромосома и меньшая Y-хромосома являются гетерологичными. Y-хромосома несет гены, которые инициируют мужскую половую дифференциацию, а также небольшое количество других генов. Поскольку X-хромосома имеет намного больше генов, чем Y-хромосома, многие гены X-хромосомы у мужчин не имеют пары. Однако 1 из X-хромосом в каждой клетке у женщин инактивируется на ранних стадиях внутриутробного развития (лайонизация), и таким образом поддерживается баланс генетического материала между мужчинами и женщинами. В некоторых клетках инактивируется материнская X-хромосома, а в других — отцовская X-хромосома. Как только в отдельной клетке произошла инактивация, все потомки этой клетки имеют одинаковую инактивацию Х-хромосомы.
Половые клетки (яйцеклетки и сперматозоиды) на отдельных этапах содержат 46 хромосом; однако в ходе мейоза хромосомные пары разделяются так, что каждая гамета (сперматоцит или ооцит) содержит только по 1 копии каждой хромосомы, в результате чего общее число хромосом составляет 23 (гаплоидный набор). Непарные хромосомы могут подвергаться рекомбинации - процессу, при котором материнские и отцовские хромосомы могут перекрещиваться (обмен между гомологичными хромосомами). Когда яйцеклетка оплодотворяется сперматозоидом во время зачатия, число 46 хромосом восстанавливается в оплодотворенной яйцеклетке.
Хромосомы содержат как гены (транскрипционно активные сегменты хромосомы, называемые эухроматином), так и дополнительный материал, который не кодирует белки (транскрипционно неактивные сегменты, называемые гетерохроматином). Гены расположены линейно в ДНК хромосом. Каждый ген имеет собственное расположение, совершенно идентичное в каждой из 2 гомологичных хромосом. Гены, которые занимают те же локусы на каждой хромосоме из пары (1 наследуется от матери и 1 от отца), называются аллелями. Каждый ген состоит из определенной последовательности ДНК; 2 аллели могут иметь несколько различных или же одинаковых ДНК-последовательностей. Пара идентичных аллелей для конкретного гена называется гомозиготной; пара неидентичных аллелей является гетерозиготной. Некоторые гены присутствуют в нескольких копиях, которые могут быть расположены рядом друг с другом или разбросаны по разным местам на одной и той же или разных хромосомах.
Структура ДНК
ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) - это генетический материал клетки, который содержится в хромосомах в ядре клетки и митохондриях. За исключением определенных клеток (например, сперматозоидов и яйцеклеток), ядро клетки содержит 23 пары хромосом. Хромосома содержит много генов. Ген - это участок ДНК, содержащий код для построения молекулы белка или РНК. Молекула ДНК представляет собой длинную закрученную двойную спираль, напоминающую спиральную лестницу. В ней 2 нити, состоящие из молекул углевода (дезоксирибозы) и фосфата, соединены парами из 4 молекул, называемых основаниями, которые образуют ступеньки лестницы. На этих ступеньках аденин соединяется с тимином, а гуанин – с цитозином. Каждая пара оснований удерживается вместе водородной связью. Ген состоит из последовательности оснований. Последовательность 3 оснований кодирует определенную аминокислоту (аминокислоты являются строительными кирпичиками белков) или другую информацию. |
Справочная информация о структуре
1. National Human Genome Research Institute. What Is a Genome? Accessed March 5, 2025.
Функции генов
Гены состоят из ДНК. Структура ДНК представляет собой двойную спираль, в которой нуклеотиды (основания) являются парными:
Аденин (А) соединен с тимином (Т)
Гуанин (G) соединен с цитозином (C)
Длина гена определяет длину белка или РНК, синтезируемых на основе генного кода. Для синтеза белка происходит транскрипция ДНК, при которой 1 цепь ДНК используется в качестве матрицы, с которой синтезируется матричная РНК (мРНК). РНК обладает теми же основными парами, как и ДНК, за исключением того, что урацил (U) заменяет тимин (Т). Молекулы мРНК перемещаются из ядра клетки в цитоплазму, а затем в рибосому, клеточную структуру. В рибосоме происходит трансляция от последовательности мРНК к последовательности аминокислот, необходимой для синтеза конкретного белка. Транспортная РНК (тРНК) доставляет каждую аминокислоту к рибосоме, где ее добавляют к растущей полипептидной цепи в последовательности, определяемой мРНК. Как только цепочка аминокислот собрана, она складывается для создания сложной 3–мерной структуры при помощи соседних молекул шаперона.
Последовательность и 4 нуклеотидные основания ДНК служат кодом для синтеза белков. Специфические аминокислоты кодируются специфическими комбинациями 3 оснований (триплетов), называемых кодонами. Поскольку существует 4 нуклеотида, число возможных триплетов равно 43 (что составляет 64 возможных кодона). Однако существует только 20 стандартных аминокислот, что приводит к избыточности в генетическом коде, означающей, что несколько кодонов могут кодировать одну и ту же аминокислоту. В дополнение к этим кодирующим триплетам некоторые кодоны выполняют специальные функции. Например, некоторые триплеты обозначаются как старт‑кодоны (обычно AUG, который также кодирует метионин) и сигнализируют о начале синтеза белка, тогда как другие выполняют функцию стоп‑кодонов (например, UAA, UAG и UGA), указывающих на завершение синтеза белка. Такая организация обеспечивает как кодирование белков, так и регуляцию их синтеза (1, 2).
Гены состоят из экзонов и интронов. Для белок-кодирующих генов экзоны кодируют аминокислотные компоненты конечного белка. Интроны - это последовательности нуклеотидных оснований, которые не кодируют аминокислоты, но содержат другую информацию, которая регулирует скорость продукции белка и его тип. Вместе экзоны и интроны транскрибируются в мРНК-предшественник, но сегменты, транскрибируемые с интронов, позже подвергаются сплайсингу, что приводит к образованию зрелой мРНК. Кроме того, некоторые сегменты ДНК кодируют антисмысловую РНК, которая связывается с последовательностями мРНК и может ингибировать трансляцию в белок. Нить ДНК, которая не транскрибируется с образованием мРНК, может быть также использована в качестве матрицы для синтеза РНК, которая контролирует транскрипцию противоположной цепи.
Сплайсинг интронов (также называемый альтернативным сплайсингом) является механизмом вариабельности экспрессии генов. В процессе альтернативного сплайсинга интроны вырезаются, а оставшиеся экзоны могут собираться в различных комбинациях, в результате чего образуется множество различных мРНК, способных транслироваться в множество различных изоформ белков. Количество белков, которые могут быть синтезированы в организме человека, превышает 100 000, хотя человеческий геном содержит только около 20 000+ генов.
Справочные материалы по генным функциям
1. Liu CC, Simonsen CC, Levinson AD. Initiation of translation at internal AUG codons in mammalian cells. Nature. 1984 May 3-9;309(5963):82-5. doi: 10.1038/309082a0
2. Brown A, Shao S, Murray J, Hegde RS, Ramakrishnan V. Structural basis for stop codon recognition in eukaryotes. Nature. 2015 Aug 27;524(7566):493-496. doi: 10.1038/nature14896
Эпигенетические факторы
Наследуемые изменения, не связанные с изменениями последовательности ДНК, называют эпигенетическими. Ключевые механизмы, которые влияют на экспрессию генов без модификации генетической последовательности, включают метилирование ДНК и модификации гистонов, такие как метилирование и ацетилирование.
Метилирование ДНК обычно связано с подавлением экспрессии генов. Гистоновые белки, которые напоминают катушки, вокруг которых наматывается ДНК, влияют на свертывание и разворачивание ДНК. Модификации гистонов, такие как ацетилирование или метилирование, могут увеличивать или уменьшать экспрессию того или иного гена.
Еще один важный механизм включает микроРНК (миРНК). МиРНК - это короткие РНК, происходящие из шпилечных РНК, которые подавляют экспрессию гена-мишени после транскрипции (форма шпильки - это форма, которую принимают последовательности РНК при их связывании). МикроРНК могут участвовать в регуляции до 60% транскрибируемых белков.
Признаки и модели наследования
Признак может быть таким же простым, как цвет глаз, так и сложным, как восприимчивость к диабету. Дефект одного гена может породить аномалии в системах многочисленных органов. Некоторые моногенные дефекты вызывают нарушения во многих тканях; так называемая плейотропия. К примеру, остеогенезис имперфекта (патология соединительной ткани, часто вызываемая аномалиями в генах, кодирующих синтез коллагена) может вызвать слабость кости, глухоту, синеватость глазных белков, дисплазию зубов, сверхподвижность суставов и аномалии сердечных клапанов. Некоторые признаки, такие как предрасположенность к развитию шизофрении, по-видимому, обусловлены множественными генами и поэтому называются полигенными признаками.
Строительство семейной генеалогии
Семейную родословную (генеалогическое древо) используют для отображения моделей наследования. Родословные широко используются в генетических консультациях. В родословной используются условные символы, обозначающие членов семьи и соответствующую медицинскую информацию о них (см. рисунок Символы для составления семейной родословной). Некоторые семейные расстройства с одинаковыми фенотипами наследуются в виде множества вариантов.
Символы для составления семейной родословной
В генеалогии символы для каждого поколения семьи размещаются в ряд и нумеруются римскими цифрами, начиная со старшего поколения в верхней и заканчивая самыми последними в нижней части. В каждом поколении, люди нумеруются слева направо арабскими цифрами. Братья и сестры перечислены по возрасту, старший слева. Таким образом, каждого члена генеалогического древа можно определить по двум числам (например, II, 4). Супругам также присваиваются идентификационные номера. |
Основные положения
Фенотип определяется сложным взаимодействием нескольких факторов, включая генотип, экспрессию генов и факторы окружающей среды.
В настоящее время выясняются механизмы, регулирующие экспрессию генов, которые включают в себя сплайсинг интронов, метилирование ДНК, модификации гистонов, микроРНК и трехмерную организацию генома.
