Аномалии половых хромосом могут включать в себя: анэуплоидию, частичные делеции или дупликации половых хромосом, или мозаицизм.
(См. также Обзор хромосомных аномалий).
Аномалии половых хромосом – это распространенные генетические нарушения, характеризующиеся атипичным числом или структурой X- и/или Y-хромосом. Эти нарушения вызывают синдромы, которые связаны с широким спектром врожденных аномалий и пороков развития. Из-за относительного отсутствия макроскопически заметных морфологических изменений в большинстве случаев эти аномалии не подозреваются пренатально, но могут быть случайно обнаружены при проведении кариотипирования по другим причинам, таким как пожилой возраст матери. Аномалии часто трудно распознать при рождении и иногда могут не диагностироваться до наступления полового созревания.
Проявления аномалий Х хромосомы не такие тяжелые, как аналогичные проявления вследствие аутосомных аномалий. Например, женщины с 3-мя Х-хромосомами часто являются нормальными физически и умственно, а также фертильными. В отличие от этого, все известные аутосомные трисомии (например, трисомия 13) имеют клинически значимые и зачастую разрушительные последствия, включая значительно повышенный риск смертности. Аналогично, если отсутствие одной Х-хромосомы (моносомия Х) в большинстве случаев вызывает специфический синдром (синдром Тернера [моносомия по X хромосоме]), то отсутствие аутосомы неизменно приводит к летальному исходу. Важно отметить, что люди с 1 Х-хромосомой, имеющие мозаицизм с участием Y-хромосомы (т.е. некоторые клетки с 46,XY), могут иметь мужской или женский фенотип (1).
Общие справочные материалы
1. Guzewicz L, Howell S, Crerand CE, et al: Clinical phenotype and management of individuals with mosaic monosomy X with Y chromosome material stratified by genital phenotype. Am J Med Genet A 185(5):1437-1447, 2021. doi: 10.1002/ajmg.a.62127
Гипотеза Лайона (инактивация Х-хромосомы)
В силу наличия 2 Х-хромосом, женщины имеют 2 локуса для каждого гена, сцепленного с Х-хромосомой, в отличии от одного локуса у мужчин. Этот дисбаланс, по-видимому, может вызвать проблему генетической "дозировки" (то есть воздействие нарушения в этих генах может быть удвоено). Согласно гипотезе Лайон, в соматических клетках одна женская хромосома инактивируется приблизительно на 16-й день жизни эмбриона. Фактически, независимо от количества присутствующих X-хромосом, считается, что все, кроме одной, инактивируются. Однако, молекулярные генетические исследования показали, что некоторые гены инактивированной Х-хромосомы (или хромосом) остаются функционирующими, и они необходимы для нормального женского развития. XIST - ген, отвечающий за инактивацию генов Х-хромосомы, производящий РНК, которая запускает инактивацию (1).
Какая именно X-хромосома инактивируется — материнская или отцовская — обычно определяется случайным образом в каждой клетке в момент инактивации; та же самая X-хромосома затем остается неактивной во всех клетках-потомках. Из этого следует, что все женщины фактически являются мозаиками с клетками, имеющими активную материнскую Х-хромосому, и другими, имеющими активную отцовскую Х-хромосому.
Здравый смысл и предостережения
|
Иногда, случайное статистическое распределение инактивации в относительно небольшом количестве клеток, имеющихся на момент инактивации, приводит к тому, что в ткани потомка имеется преобладание активных материнских или отцовских Х-хромосом ("скошенная" инактивация). "Скошенная" инактивация может отвечать за нерегулярные проявления второстепенных симптомов у женщин, являющихся гетерозиготными для расстройств Х-сцепленных генов, таких как гемофилия или мышечная дистрофия (все будут проходить, предположительно, без симптомов, если они будут иметь распределение активных Х-хромосом 50:50). Таким образом, смещенная инактивация у некоторых женщин может в редких случаях приводить к клиническим проявлениям (т. е. симптомам) гемофилии или мышечной дистрофии.
Справочные материалы по гипотезе Лайон
1. Balaton BP, Dixon-McDougall T, Peeters SB, Brown CJ. The eXceptional nature of the X chromosome. Hum Mol Genet. 2018;27(R2):R242-R249. doi:10.1093/hmg/ddy148
