Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) является вялым, прогрессирующим ростом гладкомышечных клеток повсеместно в легких, легочных сосудах, лимфатических сосудах и плевре Это редкое заболевание, которое преимущественно встречается у молодых женщин. Симптомы включают одышку, кашель, боль в груди и кровохарканье; часто наблюдаются хилезный выпот и спонтанный пневмоторакс. Заболевание следует заподозрить при наличии симптомов и данных рентгеновского исследования; для подтверждения диагноза используется КТ высокого разрешения. Лечение сиролимусом или трансплантацией легкого. Прогноз неизвестен, но болезнь медленно прогрессирует и в течение нескольких лет приводит к дыхательной недостаточности и смерти.
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) – редкое заболевание, встречающееся только у женщин, как правило, в возрасте от 20 до 40 лет. Наибольшему риску подвержены белые женщины. ЛАМ поражает < 1 из 1 миллиона человек в год (1); однако с развитием скрининга распространенность увеличивается (2).
Лимфангиолейомиоматоз характеризуется пролиферацией атипичных гладкомышечных клеток повсеместно в грудной клетке, включая легочную паренхиму, сосудистую, лимфатическую систему и плевру, что приводит к искажению архитектуры легких, кистозной эмфиземе, и прогрессирующему ухудшению функции легких.
Общие справочные материалы
1. Harknett EC, Chang WY, Byrnes S, et al. Use of variability in national and regional data to estimate the prevalence of lymphangioleiomyomatosis. QJM 2011;104(11):971-979. doi:10.1093/qjmed/hcr116
2. Lynn E, Forde SH, Franciosi AN, et al. Updated Prevalence of Lymphangioleiomyomatosis in Europe. Am J Respir Crit Care Med 2024;209(4):456-459. doi:10.1164/rccm.202310-1736LE
Этиология лимфангиолейомиоматоза
Считается, что причина лимфангиолейомиоматоза связана с генетическими мутациями потери функции белков туберозного склероза, туберина и гамартина. Нерегулируемая экспрессия факторов роста была вовлечена в патогенез. Гипотеза о том, что женские половые гормоны играют роль в патогенезе, пока не доказана.
Заболевание обычно развивается спонтанно, однако ЛАМ имеет множество сходств с поражениями лёгких при туберозном склерозе; ЛАМ встречается у некоторых пациентов с туберозным склерозом и считается некоторыми авторами вариантом (forme fruste) туберозного склероза. Мутации гена туберозного склероза комплекса 2 типа (TSC-2) описаны в клетках ЛАМ и ангиомиолипомах (доброкачественные гамартомы почек, состоящие из гладких мышц, кровеносных сосудов и жировой ткани). Ангиолипомы встречаются у пациентов с ЛАМ с частотой до 50%. Эти данные свидетельствуют о наличии одной из 2-х возможностей:
Соматический мозаицизм мутаций TSC-2 в легких и почках приводит к появлению очагов заболевания среди нормальных клеток этих тканей (в то время как можно ожидать появление множественных отдельных участков) Эти мутации приводят к нерегулируемой избыточной экспрессии факторов роста (например, сосудистого эндотелиального фактора роста [VEGF],инсулин-подобного фактора роста [ИПФР], фактора роста тромбоцитов [ПДГФ], фактора роста фибробластов [ФГФ]), которые также, как предполагается, способствуют прогрессированию заболевания. Матриксные металлопротеиназы и катепсины могут отвечать за миграцию и дифференцировку клеток, способствуя ремоделированию тканей.
Лимфангиолейомиоматоз — это низкодифференцированная деструктивная неоплазия с метастатическим потенциалом, предположительно маточного происхождения, распространяющаяся по лимфатической системе.
Симптомы и признаки лимфангиолейомиоматоза
Начальными симптомами лимфангиолейомиоматоза являются утомляемость и одышка (особенно при физической нагрузке). Эти симптомы могут быть ошибочно приняты за проявления астмы или хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). Реже могут возникать кашель, боль в груди и кровохарканье. В целом проявления обычно скудные, но у некоторых пациенток могут отмечаться влажные и сухие хрипы. Редко развивается легочная гипертензия.
У многих пациентов заболевание проявляется в форме спонтанного пневмоторакса, а также плевральными выпотами. У них также могут отмечаться проявления аксиальной лимфаденопатии, часто вызывающей лимфатическую обструкцию, включая хилоторакс, хилёзный асцит и хилурию. Во время беременности симптомы ухудшаются.
Ангиомио-липомы почки обычно протекают бессимптомно, но могут вызвать кровотечение (если размер превышает 4 см), проявляется гематурией или болью в боку.
Диагностика лимфангиолейомиоматоза
Рентгенография органов грудной клетки и КТ высокого разрешения (КТВР)
Исследование функции легких
VEGF-D тест
При неинформативности КТВР и оценки ФРЭС-D – биопсия легких
Лимфангиолейомиоматоз следует заподозрить у молодых женщин, предъявляющих жалобы на одышку, при наличии интерстициальных изменений при нормальном или увеличенном объеме легких по данным рентгенографии органов грудной клетки, спонтанного пневмоторакса и/или хилезного выпота (1). Лимфангиолейомиоматоз часто неправильно диагностируется как другая форма интерстициальной болезни легких.
Всем пациентам с подозрением на данное заболевание рекомендуется проведение КТВР; выявление множественных мелких диффузно распределённых тонкостенных кист, как правило, является патогномоничным признаком ЛАМ. При визуализации могут обнаруживаться пневмоторакс, плевральные и хилёзные выпоты (в грудной или брюшной полости).
Image courtesy of Joyce Lee, MD, MAS.
Рекомендуется определение уровня сывороточного ФРЭС-D (фактор D роста эндотелия сосудов). Уровни сывороточного ФРЭС-D повышены у большинства женщин с ЛАМ и являются нормальными у женщин с другими формами поликистоза легких. Повышенный уровень ФРЭС-D может подтвердить ЛАМ, но его нормальный уровень также не исключает диагноз (2).
Биопсия (хирургическая) выполняется только при неинформативности КТВР и тестирование ФРЭС-Д. Наличие патологической пролиферации гладкомышечных клеток (клеток ЛАМ) и кистозных изменений подтверждает заболевание.
Исследование функции легких используется для подтверждения диагноза и особенно полезно для оценки динамики процесса. К типичным изменениям относятся нарушения по обструктивному или смешанному типу. Легкие гипервоздушны, наблюдается увеличение общей емкости легких (ОЕЛ) и воздушности грудной клетки. Отмечается задержка воздуха (увеличение остаточного объема (ОО) и отношения ОО/ОЕЛ). Парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO₂) и диффузионная способность лёгких по угарному газу (DLCO) обычно снижены. У большинства пациентов снижается толерантность к физической нагрузке.
Справочные материалы по диагностике
1. McCarthy C, Gupta N, Johnson SR, Yu JJ, McCormack FX. Lymphangioleiomyomatosis: pathogenesis, clinical features, diagnosis, and management. Lancet Respir Med 2021;9(11):1313-1327. doi:10.1016/S2213-2600(21)00228-9
2. McCormack FX, Gupta N, Finlay GR, et al: Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 194 (6):748–761, 2016.
Лечение лимфангиолейомиоматоза
Сиролимус
Трансплантация легких
Сиролимус (ингибитор МРМ) может помочь стабилизировать или замедлить снижение легочной функции у пациентов с умеренными легочными нарушениями (объем форсированного выдоха за 1 секунду [ОФВ1] < 70% прогнозируемого значения). Лечение сиролимусом рекомендуется для пациентов с аномальной или ухудшающейся функцией легких (1). Альтернативные методы лечения, такие как гормональная терапия с применением прогестинов, тамоксифена, овариэктомия или противовоспалительная терапия тетрациклином, в большинстве случаев неэффективны и не рекомендуются.
Пневмоторакс также может представлять проблему, поскольку он часто рецидивирует, является двусторонним и менее чувствителен к стандартной терапии. При рецидивирующем пневмотораксе проводится абразия плевры, плевродез (тальком или другими веществами) или плеврэктомия. Если размер ангиомиолипомы превышает 4 см, проводится эмболизация с целью профилактики кровотечения.
Стандартное лечение лимфангиолейомиоматоза – трансплантация легких, но заболевание может рецидивировать и в трансплантате.
Авиаперелеты хорошо переносятся большинством пациентов (2).
Справочные материалы по лечению
1. Feemster LC, Lyons PG, Chatterjee RS, et al. Summary for Clinicians: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management Clinical Practice Guideline. Ann Am Thorac Soc 2017;14(7):1073-1075. doi:10.1513/AnnalsATS.201609-685CME
2. Taveira-DaSilva AM, Burstein D, Hathaway OM, et al. Pneumothorax after air travel in lymphangioleiomyomatosis, idiopathic pulmonary fibrosis, and sarcoidosis. Chest 2009;136(3):665-670. doi:10.1378/chest.08-3034
Прогноз при лимфангиолейомиоматозе
Прогноз лимфангиолейомиоматоза не ясен ввиду крайней редкости заболевания и значительной вариабельности клинического течения ЛАМ. В целом заболевание медленно прогрессирует, приводя в конечном итоге к дыхательной недостаточности и смерти. Оценочная 10-летняя выживаемость вариабельна, но превышает 90% и является более благоприятной, чем считалось ранее (1). Женщин следует предупредить о том, что во время беременности заболевание прогрессирует быстрее.
Справочные материалы по прогнозу
1. Gupta N, Lee HS, Ryu JH, et al. The NHLBI LAM Registry: Prognostic Physiologic and Radiologic Biomarkers Emerge From a 15-Year Prospective Longitudinal Analysis. Chest 2019;155(2):288-296. doi:10.1016/j.chest.2018.06.016
Основные положения
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) может имитировать интерстициальное заболевание лёгких, но на самом деле представляет собой редкое медленно прогрессирующее разрастание гладкомышечных клеток в различных органах, включая лёгкие.
ЛАМ следует заподозрить у молодых женщин, предъявляющих жалобы на одышку неизвестной этиологии, при наличии интерстициальных изменений при нормальном или увеличенном объеме легких по данным рентгенографии органов грудной клетки, спонтанного пневмоторакса и/или хилезного плеврального выпота.
Выполните КТ высокого разрешения и тест на VEGF-D (сосудистый эндотелиальный фактор роста D); если результаты остаются неопределёнными, рассмотрите возможность хирургической биопсии лёгкого.
Рассмотреть лечение сиролимусом при ЛАМ с аномальной или прогрессивно снижающейся функцией легких.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The Manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
