Нейроэндокринные опухоли (NET) развиваются из клеток нервного гребня в:
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ)
Поджелудочная железа
Мочеполовые пути
Наиболее частыми анатомическими локализациями NET в области ЖКТ являются прямая кишка, тонкий кишечник и поджелудочная железа (1). В дополнение к ЖКТ, NET развиваются в легких и редко в мочеполовом тракте или иных локализациях.
Нейроэндокринные новообразования (NEN) классифицируют на высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли (NET) G1–G3 в зависимости от митотической активности и индекса пролиферации Ki-67 (20 митозов/2 мм² и Ki-67 > 20% для G3) либо низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы (NEC), к которым относятся мелкоклеточный и крупноклеточный подтипы с высокой пролиферативной активностью (2). Метастазы обычно распространяются на печень и/или регионарные лимфатические узлы, хотя возможны и другие метастатические очаги.
Кроме того, NET подразделяются на секретирующие гормоны и нефункционирующие, что существенно влияет на клиническую картину и тактику лечения. Вероятность того, что опухоль будет гормонально активной, различается в зависимости от места происхождения: самая высокая вероятность – для опухолей, возникающих в подвздошной кишке и проксимальном отделе толстой кишки (от 40 до 50%) (1). Вероятность ниже при опухолях бронхов, еще ниже при опухолях аппендикса и практически нулевая при NET прямой кишки.
Эндокринологически активные нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы секретируют ряд гормонов и других белков. Некоторые из этих опухолей названы по названиям преобладающих гормонов, которые они секретируют (см. таблицу ). К ним относятся:
Гастриномы: гиперсекреция гастрина, стимулирующая секрецию желудочной кислоты и вызывающая развитие язв
ВИПомы: гиперсекреция вазоактивного кишечного пептида, вызывающего диарею
Глюкагономы: гиперсекреция глюкагона, приводящая к диабету
Инсулиномы: гиперсекреция инсулина, вызывающая гипогликемию
Другие редкие NET могут избыточно секретировать соматостатин, адренокортикотропный гормон (АКТГ) или рилизинг-фактор гормона роста (ГРФ). При эндокринной активности желудочно-кишечные NET выделяют серотонин, гистамин и другие гормоны. Гиперсекреция этих веществ может вызывать изменения вегетативного, нервно-мышечного и психического статусов, которые в совокупности составляют карциноидный синдром. Распространение опухоли за пределы портального кровообращения, например, при метастазах печени из желудочно-кишечной (преимущественно из среднего отдела) NET, является необходимым условием для карциноидного синдрома, поскольку печень инактивирует причинные пептиды, секретируемые первичными NET.
Некоторые из данных клинических синдромов могут также возникать при множественной эндокринной неоплазии (МЭН) 1-го типа, при которой опухоли или гиперплазия поражают ≥ 2 эндокринных желез, обычно околощитовидных желез, гипофиза, щитовидных желез или надпочечников.
Эндокринные опухоли поджелудочной железы
Опухоль | Гормоны | Локализация опухоли | Клинические проявления |
|---|---|---|---|
АКТГ-продуцирующая опухоль | АКТГ | Поджелудочная железа | |
Гастрин | 12-перстная кишка (60%) Поджелудочная железа (30%) Другое (10%) | Боль в животе, пептическая язва, диарея | |
Глюкагон | Поджелудочная железа | Нарушение толерантности к глюкозе, сыпь (некролитическая мигрирующая эритема), снижение массы тела, анемия | |
Опухоль, вырабатывающая рилизинг-фактор гормона роста | Рилизинг-фактор гормона роста | Легкие (54%) Поджелудочная железа (30%) Тощая кишка (7%) Другие (13%) | |
Инсулин | Поджелудочная железа | Гипогликемия натощак | |
Соматостатинома | Соматостатин | Поджелудочная железа (56%), Двенадцатиперстная кишка/тощая кишка (44%) | Нарушение толерантности к глюкозе, диарея, желчные камни |
Вазоактивный интестинальный пептид | Поджелудочная железа (90%) Другое (10%) | Тяжелая водянистая диарея, гипокалиемия, приливы, ахлоргидрия | |
AКТГ = адренокортикотропный гормон. | |||
Данные, полученные от Tong Gan, B. Mark Evers, Small Intestine. In Sabiston Textbook of Surgery, 21st edition. Editors: Courtney Townsend, R. Daniel Beauchamp, B. Mark Evers, Kenneth Mattox, New York, Elsevier, 2021, pp.1276-1282. | |||
Предположить наличие гормонально-неактивной NET можно на основании ряда симптомов и признаков (например, болей, кишечных кровотечений, непроходимости желудочно-кишечного тракта). Эти опухоли можно обнаружить с помощью ангиографии, КТ или МРТ. На рентгенограммах с барием NET тонкого кишечника могут быть видны дефекты наполнения или другие аномалии. Окончательный диагноз и стадию заболевания устанавливают гистологически после биопсии или резекции опухоли.
Оценка стадирования обычно включает визуализацию с помощью многофазной компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости и малого таза и/или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости с гадолиниевым усилением, а в некоторых случаях — визуализацию методами оценки рецепторов соматостатина (например, ПЭТ/КТ с галлием Ga68 DOTATATE), которые могут быть полезны также для выявления эндокринологически неактивных опухолей (3). Для стадирования NET используется система «опухоль, лимфатические узлы, метастазы» (TNM) Американского объединенного комитета по раку (AJCC), которая включает в себя специфические таблицы стадирования для высокодифференцированных NET, расположенных в следующих анатомических локализациях: желудок, двенадцатиперстная кишка и ампула фатерова соска, тощая и подвздошная кишки, поджелудочная железа, аппендикс, ободочная и прямая кишка (2). НЭК, которые характеризуются низкой степенью дифференцировки, классифицируются по стадиям в соответствии с органоспецифическими критериями для ненейроэндокринных карцином.
Общие справочные материалы
1. Xu Z, Wang L, Dai S, et al. Epidemiologic Trends of and Factors Associated With Overall Survival for Patients With Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2124750. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.24750
2. American College of Surgeons. AJCC Cancer Staging System, version 9: Neuroendocrine Tumors. Accessed March 16, 2026.
3. Johnbeck CB, Knigge U, Loft A, et al. Head-to-Head Comparison of 64Cu-DOTATATE and 68Ga-DOTATOC PET/CT: A Prospective Study of 59 Patients with Neuroendocrine Tumors. J Nucl Med. 2017;58(3):451-457. doi:10.2967/jnumed.116.180430
Лечение NET
Хирургическая резекция
При метастатическом заболевании: аналоги соматостатина, радионуклидная терапия с использованием пептидных рецепторов, таргетная терапия и/или химиотерапия
Лечение функционирующих (эндокринологически активных) и нефункционирующих (инертных) нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы заключается в хирургической резекции. Тип хирургического вмешательства зависит от локализации и от размера опухоли (1). Однако небольшие (< 2 см) нефункционирующие опухоли, как правило, можно безопасно наблюдать без хирургического вмешательства.
Если имеются метастазы и резекцию нельзя рассматривать как метод радикального излечения, при функционирующих опухолях может быть рекомендовано назначение различных антигормональных препаратов (например, октреотид длительного действия, ланреотид).
Системная терапия первой линии при метастатических высоко дифференцированных опухолях обычно включает аналоги соматостатина, при этом в зависимости от степени злокачественности опухоли, статуса рецепторов и степени прогрессирования заболевания могут применяться такие методы, как радионуклидная терапия с использованием пептидных рецепторов, таргетные препараты (например, эверолимус, сунитиниб) или химиотерапия (2).
Из-за редкости опухоли существует небольшое количество клинических испытаний, которые могли бы определить окончательное лечение. В одном исследовании было показано, что при метастатических нейроэндокринных опухолях поджелудочной железы комбинация капецитабина и темозоломида увеличивала медиану выживаемости без прогрессирования с 14,4 месяца до 22,7 месяца по сравнению с монотерапией темозоломидом (3). Результаты клинического испытания CABINET, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы 3, оценивающего кабозантиниб, направленный на подавление роста опухолевых клеток и кровеносных сосудов, показали значительное улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у ранее пролеченных пациентов с распространенными панкреатическими и экстрапанкреатическими NET (4).
Прогноз при нейроэндокринных опухолях зависит от первичного очага, класса и стадии. Несмотря на то, что могут быть метастазы, NET растут медленно, и выживаемость от 10 до 15 лет не является чем-то необычным.
Справочные материалы по лечению
1. Tsoli M, Chatzellis E, Koumarianou A, Kolomodi D, Kaltsas G. Current best practice in the management of neuroendocrine tumors. Ther Adv Endocrinol Metab. 2018;10:2042018818804698. doi:10.1177/2042018818804698
2. Del Rivero J, Perez K, Kennedy EB, et al. Systemic Therapy for Tumor Control in Metastatic Well-Differentiated Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023;41(32):5049-5067. doi:10.1200/JCO.23.01529
3. Kunz PL, Graham NT, Catalano PJ, et al. Randomized study of temozolomide or temozolomide and capecitabine in patients with advanced pancreatic neuroendocrine tumors (ECOG-ACRIN E2211). J Clin Oncol. 2023;41(7):1359-1369. doi: 10.1200/JCO.22.01013
4. Chan J, Geyer S, Ou F-S, et al. LBA53 Alliance A021602: Phase III, double-blinded study of cabozantinib versus placebo for advanced neuroendocrine tumors (NET) after progression on prior therapy (CABINET). Ann Oncol.2023;34(Suppl 2):S1292. doi: 10.1016/j.annonc.2023.10.047
