Побочные действия лекарственных препаратов

Существуют различные причины, клинические проявления и исходы НЛР. Одна система классификации подразделяет НЛР на 6 типов (1):

• Тип А, предсказуемый (также называемый усиленным): связан с предсказуемыми фармакологическими действиями лекарственного препарата; связан с дозой и обычно обратим при снижении дозы или прекращении приема препарата; встречается часто (например, гипотензия при применении антигипертензивных средств)

• Тип В – идиосинкразический (также называемый «странным»): непредсказуемые и не связанные с дозой реакции; редкие (например, реакции гиперчувствительности, синдром Стивенса—Джонсона, злокачественная гипертермия при применении общих анестетиков).

• Тип С – хронический: возникает вследствие длительного применения лекарственного препарата; связан с кумулятивной дозой (например, подавление функции надпочечников при длительном применении кортикостероидов, остеонекроз челюсти при применении бисфосфонатов)

• Тип D, отсроченный: возникает или проявляется спустя некоторое время после приёма препарата; как правило, зависит от дозы; встречается нечасто (например, тератогенные эффекты, канцерогенез).

• Тип E, связанный с отменой препарата: возникает вскоре после прекращения приёма лекарства (например, отмена опиоидов)

• Тип F – неудача: непредвиденная неэффективность терапии; может быть обусловлена лекарственными взаимодействиями; связана с дозой; часто встречается (например, снижение эффективности оральных контрацептивов при одновременном приёме рифампицина).

Возникновение дозозависимых НЛР является одной из главных трудностей при назначении препаратов с узким терапевтическим диапазоном (например, кровотечение при приеме пероральных антикоагулянтов). Нежелательные лекарственные реакции могут быть следствием снижения клиренса препарата (например, у пациентов с нарушенной функцией почек или печени), либо результатом межлекарственных взаимодействий.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) можно формально рассматривать как одну из форм токсичности; однако термин «токсичность» в большей степени употребляется для обозначения эффектов, возникающих при чрезмерном употреблении внутрь лекарственных средств (случайном или намеренном), повышения их концентрации в крови, а также чрезмерного действия препарата на фоне его рационального применения (к примеру, в случае временного ингибирования метаболизма ЛС вследствие наличия сопутствующего заболевания или приема другого препарата).

Нежелательные реакции на лекарства, вызванные гиперчувствительностью к препаратам, не зависят от дозы и требуют предварительного контакта с веществом. Аллергия возникает в том случае, когда лекарственное вещество выступает в качестве антигена или аллергена. После того, как пациент становится сенсибилизированным к препарату, его очередное введение вызывает один из нескольких типов аллергических реакций. Сбор анамнеза и проведение соответствующих кожных проб могут помочь предсказать возникновение аллергических НЛР.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) обычно классифицируют по степени тяжести на легкие, умеренные, тяжелые или летальные (см. таблицу Классификация нежелательных лекарственные реакции [НЛР]). Информация о последних двух типах НЛР должна быть выделена отдельно в инструкции по применению, предоставляемой производителем лекарственного препарата.

Частота и тяжесть нежелательных лекарственных реакций зависят от характеристик пациента (например, возраста, пола, этнической принадлежности, сопутствующих заболеваний, генетических или географических факторов) и от характеристик лекарственного средства (например, типа лекарственного средства, пути введения, дозировки, биодоступности, длительности лечения). Риск развития неблагоприятных лекарственных реакций выше у пожилых людей и при полипрагмазии. Вклад ошибок врачей при выписывании рецептов и несоблюдения пациентами предписанного режима лечения в частоту возникновения нежелательных лекарственных реакций остаётся неясным.

К распространённым факторам риска или группам пациентов с высоким риском относятся (1):

• Пожилые

• Дети

• Нарушение функции почек или печени

• Генетические вариации (например, генетические варианты, вызывающие гиперчувствительность к абакавиру).

Частота и тяжесть НЛР выше среди пожилых людей (см. Проблемы людей пожилого возраста, связанные с применением препаратов), однако сопутствующие заболевания, а не возраст, могут быть основной причиной. В соответствии с базой данных фармаконадзора Всемирной организации здравоохранения нежелательные лекарственные реакции (НЛР) со смертельным исходом возникают главным образом у пациентов старше 75 лет (2). Согласно данным Национальной системы электронного надзора за травмами Соединённых Штатов, терапевтическое применение антикоагулянтов и препаратов для лечения диабета является наиболее частой причиной обращений пожилых пациентов в отделения экстренной помощи, связанных с НЛР (3). Нетерапевтическое использование седативных и снотворных препаратов, таких как бензодиазепины и анальгетики, также способствовало нанесению вреда, связанного с приемом препаратов.

Симптомы и признаки могут появиться как вскоре после первой дозы, так и спустя некоторое время или при длительном применении. Они могут явно возникать из-за препарата или быть слишком незаметными, чтобы идентифицировать их как связанные с конкретным препаратом.

Аллергические НЛР обычно не возникают после первого применения лекарственного препарата. Если развивается гиперчувствительность, НЛР может возникнуть вскоре после приёма препарата при последующем применении. Симптомы могут включать зуд, сыпь, локальную лекарственную сыпь, отек верхних или нижних дыхательных путей с затруднением дыхания и/или гипотензию.

У пожилых пациентов даже легкие НЛР могут быть причиной функциональных расстройств, изменения психического статуса, потери аппетита и депрессии.

• Сбор анамнеза и физикальное обследование

• Обсуждение возможного проведения пробы с повторным назначением препарата

Клиническая симптоматика, возникающая непосредственно после приема препарата, часто легко связывается с использованием этого препарата. При появлении неспецифических клинических симптомов до начала симптоматического лечения всегда должна учитываться возможность их развития в связи с возникновением нежелательных лекарственных реакций.

Диагностика симптомов, связанных с хроническим приемом лекарственного препарата, требует значительного уровня подозрения и часто бывает сложной. В подобных случаях может потребоваться отмена препарата, но нередко это становится невозможно, если его прием является жизненно важным и отсутствует подходящий препарат-аналог. При необходимости доказательства связи приема препарата с развитием НЛР, следует рассмотреть возможность возобновления приема ЛС (за исключением случаев тяжелых аллергических реакций).

Для получения информации о диагностике некоторых специфических НЛР см. гиперчувствительность к лекарственным препаратам, кожные реакции на лекарственные средства и анафилаксия.

Медицинские работники в США должны сообщать о большинстве предполагаемых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в MedWatch (программу мониторинга НЛР Управления по контролю за продуктами и лекарствами США [FDA]), которая является системой раннего оповещения. Программа MedWatch также регистрирует изменения спектра и частоты нежелательных лекарственных реакций. Онлайн-отчетность по НЛР приветствуется. Формы и информация для сообщения о НЛР доступны через Систему регистрации побочных эффектов FDA (FAERS). Система FAERS также выполняет функцию поискового инструмента, обеспечивая доступ к данным о НЛР.

• Прекращение приема (при необходимости)

• Изменение дозировки

В случае дозозависимых НЛР изменение дозы или устранение либо снижение действия провоцирующих факторов может привести к исчезновению реакции. В редких случаях возникает необходимость в увеличении скорости элиминации лекарственного препарата. Информацию о токсичности отдельных препаратов и субстанций см. в таблице Симптомы и лечение отравлений специфическими ядами.

При развитии лекарственной гиперчувствительности препарат обычно следует отменить и больше не применять у большинства пациентов. Часто при аллергических реакциях и иногда при дозозависимых нежелательных реакциях требуется замена лекарственного средства, ставшего причиной НЛР, препаратом другого класса. В определенных клинических контекстах препарат является лучшим или единственным доступным вариантом лечения, при этом может быть рекомендована премедикация антигистаминными препаратами или кортикостероидами (например, перед химиотерапией пациенту с гиперчувствительностью к конкретному препарату или классу препаратов) или десенсибилизация (например, лечение сифилиса у беременной пациентки с аллергией на пенициллин).

Для получения информации о лечении некоторых специфических НЛР см. гиперчувствительность к лекарственным препаратам, кожные реакции на лекарственные средства и анафилаксия.

Для профилактики нежелательных лекарственных реакций (НЛР) требуется знание особенностей лекарственного средства и возможных реакций на него. Многие причины НЛР предотвратимы (см. Предотвратимые причины проблем, связанных с лекарствами.)

Системы регистрации нежелательных лекарственных реакций (например, FAERS) предоставляют информацию врачам, пациентам, регуляторным органам и производителям, что может способствовать предотвращению последующих нежелательных реакций.

При назначении препаратов через системы электронных медицинских записей можно выявить и предотвратить лекарственные взаимодействия. Кроме того, в интернете доступно множество калькуляторов для оценки лекарственных взаимодействий. Аналогичным образом, аптеки часто имеют цифровые системы для проверки лекарственных взаимодействий перед отпуском лекарств.

Для пожилых людей медикаменты и начальная дозировка должны быть тщательно подобраны (1). У детей многие препараты дозируются в зависимости от массы тела, поэтому перед назначением нового лекарства необходимо измерить вес ребёнка.

Обнаружено, что различные гены связаны с НЛР. Например, были охарактеризованы множественные ферменты печени, которые влияют на метаболизм в печени цитохрома P450, и у многих из них наблюдается однонуклеотидный полиморфизм, что приводит к клинически значимым эффектам широкого спектра обычно назначаемых препаратов. Таким образом, фармакогеномика может помочь в прогнозировании, снижении и минимизации НЛР (2, 3, 4). Испытание превентивного фармакогеномного исследования для предотвращения НЛР продемонстрировало, что риск развития НЛР у пациентов после генетического исследования на 33% ниже по сравнению со стандартным лечением (5 ). Тем не менее, только ограниченное число таких тестов используется в повседневной клинической практике (например, терапия варфарином с учетом генотипа [6]).