honeypot link

Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Множественная эндокринная неоплазия 2А типа (МЭН 2A)

(МЭН 2; множественный эндокринный аденоматоз 2 типа; синдром Сиппла)

Авторы:

Patricia A. Daly

, MD, University of Virginia;


Lewis Landsberg

, MD, Northwestern University Feinberg School of Medicine

Последнее изменение содержания мар 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Множественная эндокринная неоплазия типа 2А (МЭН 2А) – наследственный синдром, включающий медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитому, гиперпаратиреоз или аденомы (что вызывают гиперпаратироидизм) и иногда кожный амилоидоз. Клиническая картина зависит от поражения конкретных желез. Отдельный вариант МЭН 2А – семейный медуллярный рак щитовидной железы. Диагностика требует генетического тестирования. Гормональные и визуализирующие исследования помогают установить локализацию опухолей, которые по возможности удаляют хирургически.

При МЭН 2А, МЭН 2В и семейном медуллярном раке щитовидной железы идентифицированы мутации в протоонкогене RET на 10-й хромосоме. Белок RET представляет собой рецепторную тирозинкиназу; мутации при МЭН 2А и семейном медуллярном раке щитовидной железы обусловливают активацию ряда внутриклеточных сигнальных путей.

Клинические проявления

Клинические проявления зависят от вида опухоли (см. таблицу Условия, связанные с синдромом множественной эндокринной неоплазии).

Щитовидная железа

Медуллярный рак щитовидной железы имеет место практически у всех пациентов. Опухоль обычно развивается в детстве, начинается с гиперплазии парафолликулярных С-клеток. Опухоли часто являются мультицентрическими.

Надпочечники

В надпочечниках в основном образуется феохромоцитома. Феохромоцитомы (как правило, в надпочечниках) встречаются у 40-50% членов семей с синдромом МЭН 2А, и в некоторых семьях смертность от них составляет до 30%. В отличие от спорадической феохромоцитомы, разнообразие опухолей при МЭН 2А среди членов семьи начинается с гиперплазии мозгового слоя надпочечников и характеризуется мультицентрическим ростом; в > 50% случаев опухоли развиваются с обеих сторон. Вненадпочечниковые феохромоцитомы наблюдаются редко. Опухоли почти всегда доброкачественны, но некоторые из них склонны к рецидивированию.

Феохромоцитомы при МЭН 2А (и МЭН 2В) обычно продуцируют адреналин непропорционально количеству норадреналина, что отличает их от спорадических опухолей.

Частым проявлением являются гипертензивные кризы. Артериальная гипертония у больных с феохромоцитомой в рамках синдрома МЭН 2А (снова в отличие от спорадических случаев) чаще бывает пароксизмальной, чем постоянной. У больных могут отмечаться приступы сердцебиений, тревожных состояний, головных болей или потливости, но во многих случаях симптомы отсутствуют.

Околощитовидные железы

Признаки гиперпаратиреоза(иногда хронического) отмечаются у 10-20% больных и включают гиперкальциемию, нефролитиаз, нефрокальциноз или почечную недостаточность. Часто наблюдается диффузная гиперплазия или множественные аденомы околощитовидных желез; при МЭН 2А возможно также легкое нарушение их функции с отсутствием клинических проявлений.

Другие проявления

У членов некоторых семей с МЭН 2А развивается кожный амилоидоз с зудом, шелушением и появлением папул в межлопаточной области или на разгибательных поверхностях конечностей. У 2–5% больных имеет место болезнь Гиршпрунга.

Диагностика

  • Клиническая настороженность

  • Генетические тесты

  • Определение сывороточных уровней кальция, паратиреоидного гормона и свободных метанефринов в плазме и катехоламинов в моче

  • Выяснение локализации феохромоцитомы с помощью МРТ или КТ

Многие случаи обнаруживаются при скрининге членов семьи больного. МЭН 2А следует подозревать у больных с двусторонней феохромоцитомой или наличием по меньшей мере 2 характерных эндокринных проявлений этого синдрома. Диагноз может быть подтвержден генетическим тестированием. Несмотря на то, что лишь 25% случаев медуллярного рака щитовидной железы имеет семейный характер, генетическое тестирование субъектов с выраженным спорадическим медуллярным раком щитовидной железы следует рассматривать в случае, если пациент < 35 лет, имеет двустороннюю или многоцентровую опухоль или отягощенный семейный анамнез; некоторые специалисты рекомендуют провести генетическое тестирование на наличие гаметной мутации гена RET у всех пациентов с недавно диагностированным медуллярным раком щитовидной железы (1).

Поскольку феохромоцитома может протекать бессимптомно, исключить ее наличие может быть трудно. Наиболее чувствительными анализами являются измерения содержания свободных метанефринов в плазме крови и фракционированных катехоламинов в моче (особенно адреналина).

Для выяснения локализации феохромоцитом или установления наличия двустороннего поражения используют компьютерную томографию (КТ) или магнитно-резонансную томографию (МРТ).

Гиперпаратиреоз диагностируют по выявлению гиперкальциемии, гипофосфатемии и увеличению уровня паратиреоидного гормона.

Скрининг

Генетический скрининг членов семьи больного с МЭН 2А является в настоящее время диагностическим исследованием выбора. Возможность такого исследования сделала ненужным биохимический скрининг на ранний медуллярный рак щитовидной железы. Конкретная RET-мутация также предполагает определенные фенотипические характеристики, такие как агрессивность медуллярного рака щитовидной железы и наличие других эндокринопатий, что важно для клинического ведения; тем не менее другие факторы, такие как пожилой возраст в начале заболевания и более высокая опухолевая стадия при постановке диагноза, могут быть более предиктивными для агрессивности заболевания (2). Для антенатальной диагностикииспользуют преимплантационный генетический анализ, а также биопсию ворсин хориона или клеток, полученных путем амниоцентеза.

Начиная с раннего детства, членам семьи с данным заболеванием следует постоянно проходить ежегодные обследования на гиперпаратиреоз и феохромоцитому. Скрининговое обследование на гиперпаратиреоз также включает определение сывороточных уровней кальция. Скрининговое обследование на феохромоцитому включает в себя опрос о симптомах, измерение частоты пульса и артериального давления и лабораторные исследования.

Справочные материалы по диагностике

  • 1. Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al:: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma. Обновленные рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association) по лечению медуллярного рака щитовидной железы. Thyroid  25(6):567–610, 2015.

  • 2. Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness. J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.

Лечение

  • Хирургическое удаление выявленных опухолей

  • Профилактическая тиреоидэктомия

У пациентов с наличием феохромоцитомы и либо гиперпаратиреоза, либо медуллярного рака щитовидной железы, изначально должна быть удалена феохромоцитома, даже в случае отсутствия симптомов, поскольку ее присутствие значительно увеличивает риск осложнений во время других хирургических вмешательств. Лапароскопическая адреналэктомия, которая имеет меньший процент осложнений, предпочтительнее открытой лапаротомии. Поскольку двусторонние феохромоцитомы встречаются часто, некоторым пациентам целесообразно проводить операцию с сохранением надпочечников (1).

Операция по поводу медуллярного рака щитовидной железы должна включать в себя тотальную тиреоидэктомию и удаление центрального компартмента лимфоузла, а также дополнительную лимфаденэктомию при наличии показаний по данным предоперационной визуализации. Послеоперационная оценка остаточных явлений или рецидивирующего заболевания должна включать в себя измерение уровня сывороточного кальцитонина и ультразвуковое исследование шеи и в случае необходимости – КТ или МРТ шеи и грудной клетки, остеосцинтиграфию или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ).

После развития метастазов медуллярного рака щитовидной железы применение ингибиторов тирозинкиназы, в том числе кабозантиниба (в РФ не зарегистрирован) и вандетаниба, может продлить выживаемость без прогрессирования заболевания. Клинические испытания других ингибиторов тирозинкиназы для терапии метастатического медуллярного рака щитовидной железы в настоящее время продолжаются. Применение терапии цитотоксическими препаратами и лучевой терапии практически не продлевает жизнь пациента, хотя иногда может замедлить прогрессирование заболевания. Пациентам с высоким риском локального рецидива, а также лицам, подверженным риску обструкции дыхательных путей, рекомендуется послеоперационная адъювантная дистанционная лучевая терапия. Некоторые исследования показали увеличение продолжительности выживаемости при иммунотерапии (например, при использовании вакцин на основе опухолевых клеток, трансфектантов опухолевых клеток) и радиоиммунотерапии (например, при использовании моноклональных антител, связанных с радиоизотопами).

В тех случаях, когда генетическое тестирование выявило у ребенка мутацию гена RET, рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия. В зависимости от конкретного вида мутации, уже в первые месяцы жизни может быть рекомендована профилактическая тиреоидэктомия. МРЩЖ можно вылечить или предотвратить с помощью ранней тиреоидэктомии.

Психологический дистресс, по-видимому, является распространенным и хроническим у пациентов с МЭН 2 (множественные эндокринные неоплазии типа 2). Обусловливающими факторами являются: малый объем информации о заболевании, наличие детей с мутацией, количество операций и наличие сопутствующих заболеваний; для выявления и лечения пострадавших лиц рекомендуется психологическая оценка [2]).

Справочные материалы по лечению

  • 1. Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study. Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.

  • 2. Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients. Thyroid 27(5):693–706, 2017.

Основные положения

  • У большинства больных с множественной эндокринной неоплазией 2А типа развивается медуллярный рак щитовидной железы (обычно начинается в детстве).

  • Другие проявления связаны с избытком гормонов: артериальная гипертония при феохромоцитоме и гиперкальциемия при гиперпаратиреозе.

  • У пациентов необходимо провести генетическое исследование на наличие мутации протоонкогена RET и клиническую оценку других опухолей данного синдрома.

  • Опухоли должны быть удалены, если это возможно, начиная с удаления феохромоцитомы.

  • Рекомендуется профилактическая тиреоидэктомия.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Последнее

НАВЕРХ