Холестаз – недостаточность секреции билирубина, приводящая к развитию конъюгированной гипербилирубинемии и желтухи. Есть множество причин, выявляемых при лабораторных исследованиях, гепатобилиарном сканировании и иногда биопсии печени и хирургических вмешательствах. Лечение зависит от причины заболевания.
Холестаз встречается в 1/2500 доношенных младенцев. Он определяется как уровень прямого билирубина > 1 мг/дл (> 17,1 мкмоль/л).
Холестаз никогда не бывает доброкачественным и требует оценки.
Этиология неонатального холестаза
Холестаз (см. также Неонатальная гипербилирубинемия) может возникнуть в результате внепеченочных или внутрипеченочных нарушений, хотя некоторые состояния перекрываются.
Внепеченочные причины холестаза
Наиболее распространенным внепеченочным расстройством является
Атрезия желчевыводящих путей (заболеваемость в США составляет около 1 на 8000–18 000 живорожденных) (1)
Атрезия желчевыводящих путей – обструкция билиарного дерева из-за прогрессирующего склероза внепеченочных желчных протоков. В большинстве случаев билиарная атрезия проявляется через несколько недель после рождения, возможно, после воспаления и рубцевания внепеченочных (а иногда и внутрипеченочных) желчных протоков. Заболевание редко возникает у недоношенных детей или у новорожденных при рождении. Причина воспалительного ответа неизвестна, но считается, что могут быть вовлечены несколько инфекционных организмов, включая реовирус типа 3 и цитомегаловирус.
Билиарные кисты редко манифестируют в виде неонатального холестаза; эти кисты чаще встречаются у пациентов с аутосомно-рецессивным поликистозом почек (2).
Синдром загущения желчи в протоках также может быть причиной внепеченочного неонатального холестаза и более распространен среди младенцев с муковисцидозом.
Внутрипеченочные причины холестаза
Внутрипеченочные причины могут иметь инфекционную, аллоиммунную, метаболическую/генетическую или токсическую природу.
Инфекции могут вызывать холестаз. Инфекции могут быть вирусные (например, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, краснуха), бактериальные (например, грамположительная и грамотрицательная бактериемия, инфекция мочевыводящих путей, вызванная Escherichia coli) или паразитарные (например, токсоплазмоз). Сепсис у новорожденных, получающих парентеральное питание, также может вызвать холестаз.
Гестационная аллоиммунная болезнь печени вовлекает в патологический процесс трансплацентарный переход материнского IgG, который индуцирует мембранную атаку комплекс комплемент- опосредованную, что повреждает печень плода.
Метаболические причины включают в себя многочисленные врожденные нарушения метаболизма, такие как галактоземия, тирозинемия, дефицит альфа-1-антитрипсина, нарушения липидного обмена, нарушения обмена желчных кислот, митохондриальные нарушения и нарушения окисления жирных кислот. Дополнительные генетические дефекты включают синдром Алажиля, муковисцидоз и артрогрипозно-ренальный холестаз (ARC). Есть также ряд генных мутаций, которые мешают нормальной продукции и выделению желчи и вызывают холестаз, полученные нарушения называются прогрессивным семейным внутрипеченочным холестазом.
Токсичные проявления обусловлены, в основном, использованием длительного парентерального питания у крайне недоношенных новорожденных или младенцев с синдромом короткой кишки. Более новые поколения липидных эмульсий в парентеральном питании (например, с рыбьим жиром и триглицеридами со средней длиной цепи), по-видимому, снизили риск холестаза (3).
Синдром неонатального гепатита (гигантоклеточный гепатит) представляет собой воспалительное заболевание печени новорожденных. Его частота снизилась, и он становится редким, так как улучшенные диагностические исследования позволяют выявить конкретные причины холестаза.
Справочные материалы по этиологии
1. Harpavat S, Garcia-Prats JA, Anaya C, et al: Diagnostic yield of newborn screening for biliary atresia using direct or conjugated bilirubin measurements. JAMA 323(12):1141–1150, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.0837
2. Fabris L, Fiorotto R, Spirli C, et al: Pathobiology of inherited biliary diseases: A roadmap to understand acquired liver diseases. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16(8):497–511, 2019. doi: 10.1038/s41575-019-0156-4
3. Guthrie G, Burrin D: Impact of Parenteral Lipid Emulsion Components on Cholestatic Liver Disease in Neonates. Nutrients 13(2):508, 2021. doi: 10.3390/nu13020508
Патофизиология неонатального холестаза
При холестазе первичная недостаточность экскреции билирубина ведет к избыточному содержанию билирубина в крови и снижению содержания солей желчных кислот в желудочно-кишечном (ЖК) тракте. Как результат неадекватного количества желчи в желудочно-кишечном тракте, развивается мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов and (A, D, E и K), ведущая к витаминной недостаточности, неадекватному питанию и нарушению роста.
Симптомы и признаки неонатального холестаза
Холестаз обычно выявляют в первые 2 недели жизни. Младенцы желтушные, часто имеют темный цвет мочи (содержит билирубин), ахолический стул и гепатомегалию.
Если холестаз сохраняется, хронический зуд является обычным явлением, как и симптомы и признаки дефицита жирорастворимых витаминов; линия на диаграммах роста может показать снижение.
Если основное заболевание вызывает фиброз и цирроз печени, могут развиться портальная гипертензия с последующим вздутием живота в результате асцита, расширение абдоминальных вен и кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта из-за варикозно расширенных вен пищевода.
Диагностика неонатального холестаза
Общий и прямой билирубин
Печеночные тесты
Исследование метаболических, инфекционных и генетических причин
УЗИ печени
Гепатобилиарное сканирование
Иногда биопсия печени, оперативная холангиография или генетическое исследование
Любой младенец, который имеет желтуху в возрасте 2 недель, должен быть обследован на холестаз, включая определение уровня общего и прямого билирубина. Некоторые специалисты утверждают, что у младенцев на грудном вскармливании с желтухой нет необходимости в обследовании до достижения возраста 3 недели. Первоначальный подход должен быть направлен на диагностику состояний, поддающихся лечению (например, атрезии внепеченочных желчных протоков, при которой раннее хирургическое вмешательство улучшает кратковременный исход).
Холестаз идентифицируют по увеличению как общего, так и прямого билирубина. Исследования, которые необходимы для дальнейшей оценки печени, включают определение альбумина, фракционированного билирубина в сыворотке крови, ферментов печени, протромбинового времени/активированного частичного тромбопластинового времени (ПВ/АЧТВ) и уровня аммония (см. Тесты для выявления холестаза).
После того как подтверждается наличие холестаза, при помощи исследований необходимо определить этиологию (см. таблицу Диагностическая оценка неонатального холестаза) и доказательства нарушения мальабсорбции (например, низкие уровни жирорастворимых витаминов Е, D, K и А или удлинение РТ на ЭКГ, что указывает на низкий уровень витамина К).
УЗИ брюшной полости часто является первым исследованием. Оно является неинвазивным и может оценить размер печени и некоторые аномалии желчного пузыря и общего желчевыносящего протока. Тем не менее, оно является неспецифичным. Должно быть проведено гепатобилиарное сканирование с использованием гидрокси-иминодиуксусной кислоты (HIDA сканирование); экскреция контрастного вещества в кишечник исключает атрезию желчных протоков, но отсутствие экскреции может быть при атрезии желчных протоков, при тяжелом неонатальном гепатите, и других случаях холестаза. Младенцам с холестазом часто назначают фенобарбитал в течение 5 дней до ГИДК сканирования, пытаясь повысить экскрецию. В некоторых третичных педиатрических центрах для исследования анатомии желчных протоков может быть проведена эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ).
Если никакой диагноз не был поставлен, то биопсия печени, как правило, делается относительно рано, иногда при оперативной холангиографии. Пациенты с атрезией желчных протоков обычно имеют увеличенные портальные триады, пролиферацию желчных протоков и повышенный фиброз. Неонатальный гепатит характеризуется лобулярным расстройством с гигантскими многоядерными клетками. Аллоиммунное заболевание печени характеризуется повышенными запасами железа в печени.
Лечение неонатального холестаза
Лечение специфических причин
Пищевые добавки витаминов А, D, Е и К
Среднецепочечные триглицериды
Иногда урсодезоксихолевая кислота
При подозрении на атрезию желчевыводящих путей: хирургическое исследование, иногда портоэнтеростомия
Специфическое лечение направлено на причину. Если специфическая терапия отсутствует, лечение поддерживающее и состоит в основном из лечебного питания, в т.ч. добавок витаминов А, D, Е и К.
При искусственном вскармливании нужно использовать смеси, богатые среднецепочечными триглицеридами, поскольку они лучше всасываются в случае дефицита желчных солей. Требуется адекватное количество калорий; младенцам может потребоваться > 130 калорий/кг в сутки. У новорожденных с некоторым желчеотделением применение урсодезоксихолевой кислоты 1–2 раза в день может облегчить зуд.
Младенцы с предполагаемой атрезией желчных путей требуют диагностической операции с интраоперационной холангиограммой. При подтверждении атрезии желчных путей должна быть проведена портоэнтеростомия (методика Касаи). В идеале эта процедура должна быть выполнена в первые 1–2 месяца жизни. После этого периода краткосрочный прогноз значительно ухудшается. В послеоперационном периоде многие пациенты имеют значительные хронические проблемы, в т. ч. стойкий холестаз, рецидивирующий восходящий холангит и задержку развития. Профилактические антибиотики (например, сульфаметоксазол/триметоприм, SMX-TMP, котримоксазол) часто назначают в течение года после операции с целью профилактики восходящего холангита. Даже при оптимальной терапии у большинства младенцев развивается цирроз, и им требуется трансплантация печени.
Холестаз, вызванный парентеральным питанием, разрешается, если парентеральное питание прекращают или иногда, если липидная эмульсия нового поколения заменяется на более старую до того, как у ребенка разовьется тяжелая болезнь печени.
Поскольку гестациозные аллоиммунные заболевания печени не определяются маркером и/или тестом, следует незамедлительно проводить лечение внутривенным введением иммуноглобулина (ВВИГ) или обменным переливанием крови, чтобы купировать текущие повреждения печени, если точный диагноз не был установлен (1).
Справочные материалы по лечению
1. Fischer HS, Staufner C, Sallmon H, et al: Early exchange transfusion to treat neonates with gestational alloimmune liver disease: An 11-year cohort study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 70(4):444–449, 2020. doi: 10.1097/MPG.0000000000002593
Прогноз при неонатальном холестазе
Атрезия желчевыводящих путей прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к печеночной недостаточности, циррозу печени с портальной гипертензией в возрасте нескольких месяцев и к смерти в возрасте 1 г.
Прогноз холестаза из-за наличия специфических расстройств (например, метаболических заболеваний) варьируется начиная от доброкачественного течения до прогрессирующего заболевания, приводящего к циррозу печени.
Синдром идиопатического неонатального гепатита обычно проходит медленно, но в результате может развиться необратимое повреждение печени, приводящее к печеночной недостаточности и смерти.
Без раннего вмешательства гестационные аллоиммунное заболевание печени имеет плохой прогноз.
Основные положения
Существуют многочисленные наследственные и приобретенные причины неонатального холестаза, что приводит к невозможности экскреции билирубина и, таким образом, к избытку билирубина.
Неонатальный холестаз обычно отмечается в первые 2 недели жизни; младенцы желтушные и часто имеют темную мочу, ахолический стул и гепатомегалию.
Необходимо начать с лабораторных исследований печени, УЗИ и гепатобилиарного сканирования, сделать анализы в связи с показаниями, в том числе иногда и биопсию печени.
Лечите конкретную причину и обеспечьте поддерживающую терапию, в том числе добавки жирорастворимых витаминов и соединений, включающих большое количество триглицеридов средней цепи и содержащих достаточное количество калорий.
Дополнительная информация
Ниже следуют англоязычные ресурсы, которые могут быть информативными. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этих ресурсов.
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants (2017)
North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Joint position paper on nutritional support of children with chronic liver diseases (2019)
