Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Легочная карцинома

(Рак легкого)

Авторы:

Robert L. Keith

, MD, Division of Pulmonary Sciences and Critial Care Medicine, Department of Medicine, Eastern Colorado VA Healthcare System, University of Colorado

Последнее изменение содержания мар 2018
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Рак легких является основной причиной смерти от рака во всем мире. В 85% случаев причиной заболевания становится курение. Однако у многих пациентов заболевание протекает бессимптомно даже при наличии метастазов. К симптомам рака легкого относится кашель, дискомфорт или боль в грудной клетке, снижение массы тела, реже – кровохарканье. Диагноз устанавливается по результатам рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки и подтверждается с помощью биопсии. Выбор метода лечения зависит от стадии заболевания: используется хирургическое лечение, химиотерапия, лучевая терапия или их комбинация. Прогноз при раке легких плохой в течение последних нескольких десятилетий: 15% пациентов умирают в течение > 5 лет после постановки диагноза. 5-летний уровень общей выживаемости пациентов с IV (метастатической) стадией рака легких составлял менее 1%. Однако наблюдается улучшение исходов за счет выявления определенных мутаций, которые могут стать мишенями при противораковой терапии.

Эпидемиология

В 2014 году в США зарегистрировано 224210 новых случаев рака легких; и 159260 человек умерли от этой болезни. Заболеваемость раком легких снижается у мужчин на протяжении последних 20 лет и имеет тенденцию к выравниванию и началу незначительного спада у женщин.

Этиология

Наиболее важной причиной рака легких, связанной с 85% случаев является

  • Курение

Риск развития рака различается в зависимости от возраста, интенсивности и продолжительности курения.

Риск развития заболевания повышается при сочетании нескольких факторов риска: воздействие токсинов и курение. Другие известные или возможные факторы риска включают загрязнение воздуха, курение марихуаны, воздействие сигаретного дыма и пассивное курение, а также воздействие канцерогенов (таких как асбест, радиация, радон, мышьяк, хроматы, никель, хлорметиловые эфиры, полициклические ароматические углеводороды, горчичный газ, коксовый газ, примитивные способы приготовления пищи, отопление частных домов). Риск развития рака легких, связанный с электронными системами доставки никотина (например, электронные сигареты), еще предстоит определить.

Риск развития рака снижается после отказа от курения, но он никогда не возвращается к исходному уровню. Около 15-20% субъектов, у которых развивался рак легких, никогда не курили или курили минимально.

Сомнительным является влияния бытового радона, вне зависимости от количества и длительности воздействия, на увеличение риска развития рака легких.

Есть подозрение, что ХОБЛ, дефицит альфа-1-антитрипсина и фиброз лёгких могут повышать восприимчивость к раку легких. Пациенты, у которых в легких имеются очаги рубцевания в результате других легочных заболеваний (например, туберкулеза), имеют потенциально повышенный риск развития рака легких. Кроме того, курильщики, принимающие препараты бета-каротина, могут иметь повышенный риск развития этого заболевания.

Генетические факторы

Злокачественная трансформация эпителия дыхательных путей развивается при длительном воздействии канцерогенов и накоплении множественных генетических мутаций (данный эффект носит название локальный канцерогенез).

У некоторых пациентов с раком легких вторичные или дополнительные мутации генов, стимулирующих клеточный рост (K-ras, MYC), приводят к нарушению передачи сигналов к рецепторам факторов роста (EGFR, HER2/neu), подавляют апоптоз и могут вызвать неконтролируемую пролиферацию злокачественных клеток. Кроме того, мутации, которые ингибируют гены-супрессоры опухоли (например, p53, APC), могут привести к раку. В число других мутаций, которые могут обуславливать развитие заболевания, входят транслокация EML-4-ALK и мутации в генах ROS-1, BRAF, и PI3KCA. Гены, такие как приведенные выше, в первую очередь обуславливающие рак легких, называются онкогенными драйверными мутациями. Несмотря на то, что онкогенные драйверные мутации могут вызывать или способствовать развитию рака легких среди курильщиков, эти мутации чаще всего становятся причиной рака легких у некурящих. В 2014 Европейский Консорциум по известным мутациям при раке легкого (LCMC) обнаружил драйверные мутации в 64% из 733 случаев рака легких среди курящих и некурящих субъектов (25% K-ras мутаций, 17% EGFR мутаций, 8% EML-4-ALK и 2% BRAF мутаций [1]). Сообщается о дополнительных мутациях и в настоящее время разрабатываются новые методы лечения, направленные на онкогенные драйверные мутации.

Справочные материалы по этиологии

  • 1. Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. JAMA 311 (19):1998–2006, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.3741.

Классификация

Рак легкого делится на:

  • Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) составляет около 15% всех случаев

  • Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет около 85% всех случаев

Мелкоклеточный рак лёгкого (МКРЛ) является весьма агрессивным и почти всегда возникает у курильщиков. МКРЛ характеризуется быстрым ростом: на момент постановки диагноза около у 80% пациетов имеются метастазы.

Клиническое течение НМКРЛ более вариабельное и зависит от гистологического типа опухоли. Однако на момент постановки диагноза почти у 40% пациентов уже имеются метастазы за пределами грудной клетки. Онкогенные драйверные мутации изначально были выявлены для аденокарциномы, хотя проводятся попытки выявить похожие мутации для плоскоклеточного рака.

МКРЛ и НМКРЛ также отличаются по другим параметрам – локализация, факторы риска, лечение, осложнения ({blank} Характеристики рака легкого).

Таблица
icon

Характеристики рака легкого

Характеристика

Мелкоклеточный

Немелкоклеточный

Аденокарцинома

Сквамозные клетки

Крупноклеточный

Частота встречаемости

13–15%

35–40%

25–30%

10–15%

Расположение

Подслизистый слой, прикорневая зона

Периферический

Центральная, эндобронхиальная

Периферический

Факторы риска

Курение

Курение (80-85% пациентов; 15-20% никогда не курили или минимально курили), курильщики и особенно некурильщики нередко имеют онкогенные драйверные мутации

Влияние вредных факторов окружающей среды и профессиональных факторов (преимущественно радона, асбеста, радиации, пассивного курения, полициклических ароматических углеводородов, мышьяка, хроматов или никеля)

Лечение

Сочетанная терапия этопозидом и цисплатином или карбоплатином

В запущенной стадии заболевания, в некоторых случаях назначают иринотекан или топотекан вместо этопозида

Сопутсвующая лучевая терапия при ограниченном процессе

Хирургическое лечение не играет роли при метастатической форме

Стадия I и II: хирургическое лечение в сочетании с химиотерапией или без нее

Стадия IIIA: выбор терапии зависит от степени и локализации заболевания и может включать: хирургическое вмешательство с адъювантной терапией (химиотерапия и/или лучевая терапия); неоадъювантную терапию (химиотерапия и/или лучевая терапия) с последующим хирургическим вмешательством, если наблюдается ответ на лечение; химиотерапию плюс лучевую терапию без хирургического вмешательства; к этим схемам может быть добавлена иммунотерапия

Стадия IIIB: лучевая терапия и/или химиотерапия; может быть добавлена иммунотерапия

Стадия IV: Системная таргетная терапия, химиотерапия или иммунотерапия в сочетании с паллиативной лучевой терапией или без нее

Осложнения

Синдром верхней полой вены

Паранеопластические синдромы

Кровохарканье; обструкция дыхательных путей; пневмония; поражение плевры, сопровождающееся болевым синдромом; плевральный выпот; синдром ВПВ; опухоль Панкоста (боль в плече или руке); дисфония (по причине вовлечения в заболевание гортанного нерва); неврологическая симптоматика, обусловленная метастазами в головной мозг; патологические переломы, обусловленные метастазами в кости; желтуха, обусловленная метастазами в печень

5-летняя выживаемость на фоне лечения

Ограниченный процесс: 20%

Распространенный: < 1%

Стадия I: 60-70%

Стадия II: 39-55%

Стадия III: 5-25%

Стадия IV: < 1%

ВПВ - верхняя полая вена.

Клинические проявления

В 25% случаев рак легкого протекает бессимптомно и является случайной находкой при рентгенографии органов грудной клетки. Жалобы и симптомы обусловлены местным ростом опухоли, наличием регионарных и отдаленных метастазов. На любой стадии заболевания могут появиться паранеопластические синдромы и системные проявления. Разные виды и гистологические типы рака легкого имеют общие симптомы, но разные осложнения ({blank} Характеристики рака легкого).

Местный рост опухоли

Местный рост опухоли приводит к появлению кашля, реже – одышки в результате обструкции дыхательных путей, постобструктивных ателектазов или пневмонии и паренхиматозной дистрофии по причине лимфогенного распространения. Постобструктивная пневмония может сопровождаться лихорадкой. Около половины пациентов жалуется на разлитую или локализованную боль в груди. Кровохарканье встречается редко, кровопотеря минимальная, за исключением тех случаев, когда опухоль прорастает в крупную артерию, что приводит к массивному кровотечению и смерти в результате асфиксии или кровопотери.

Регионарное распространение

Регионарное распространение опухоли приводит к появлению плевритической боли или одышки, обусловленных плевральным выпотом; дисфонии в результате прорастания опухолью возвратного гортанного нерва; одышки и гипоксии по причине паралича диафрагмы, вызванного поражением диафрагмального нерва.

Синдром верхней полой вены (ВПВ) возникает из-за компрессии или инвазии ВПВ и может вызвать головную боль или чувство переполнения головы, отечность лица или верхних конечностей, одышку в положении лежа, расширение вен в области шеи, лица и верхней части туловища и гиперемию (полнокровие) лица и туловища.

Синдром Панкоста имеет место, когда опухоль, расположенная в верхушке легкого, как правило, НМКРЛ (опухоль Панкоста), инвазирует плечевое сплетение, плевру или ребра, что приводит к появлению боли и слабости в плече и верхней конечности или к атрофии кисти на стороне поражения. Синдром Панкоста может также включать в себя синдром Горнера.

Синдром Горнера (птоз, миоз, ангидроз) развивается при вовлечении в патологический процесс паравертебральных симпатических ганглиев или звездчатого ганглия.

Поражение перикарда может протекать бессимптомно или сопровождаться развитием констриктивного перикардита или тампонады сердца. В редких случаях наблюдается компрессия пищевода опухолевым образованием, которое приводит к дисфагии.

Метастазы

Клинические проявления метастазов зависят от их локализации. Метастазы могут распространяться:

  • В печень, вызывая боль, тошноту, чувство быстрого насыщения и в итоге – печеночную недостаточность

  • В головной мозг, вызывая изменения поведения, спутанность сознания, афазию, судороги, парез или паралич, тошноту и рвоту; в конечном итоге наступает кома и смерть

  • В кости, вызывая сильные боли и патологические переломы

  • В надпочечники, иногда вызывая их недостаточность

Паранеопластические синдромы

Паранеопластические синдромы – это симптомы, проявляющиеся в местах, отдаленных от опухоли или ее метастазов. Часто паранеопластические синдромы у больных раком легких включают

Другие неврологические синдромы включают невропатии, энцефалопатии, энцефалиты, миелопатии и мозжечковые расстройства. Развитие нейромышечных синдромов связано с экспрессией аутоантигенов на поверхности опухоли и продукцией аутоантител, однако причины большинства других синдромов неизвестны.

Диагностика

  • Рентгенография грудной клетки

  • КТ или ПЭТ-КТ

  • Цитологическое исследование плеврального выпота или мокроты

  • Обычно проводится биопсия с применением бронхоскопии, а также толстоигольная биопсия

  • В некоторых случаях – открытая биопсия легкого

Визуализация

Первоочередным методом визуальной диагностики часто является рентгенография органов грудной клетки. Она позволяет обнаружить четко выраженные патологии, такие как единичные или множественные образования или цельные узелки в легких, расширение корней легких, расширение средостения, трахеобронхиальное сужение, ателектазы, неразрешающиеся инфильтраты, полости, или утолщение листков плевры неясной этиологии или плевральный выпот. Перечисленные изменения позволяют заподозрить рак легкого, однако для подтверждения диагноза необходимо провести КТ-сканирование или ПЭТ-КТ-сканирование и цитологическое исследование.

КТ демонстрирует многие характерные анатомические особенности и проявления, дающие основания предположить правильный диагноз. При помощи КТ также можно контролировать проведение толстоигольной биопсии исследуемых очагов и определять стадию заболевания. Если поражение, выявленной на ренгенографии органов грудной клетки с высокой вероятностью может оказаться раком легкого, для диагностики и стадирования можно провести КТ-ПЭТ. С помощью КТ получают анатомические изображения, с помощью ПЭТ – функциональные. ПЭТ позволяет диффференцировать воспалительный и злокачественный процесс.

Цитологический анализ

Возможность проведения цитологического или гистологического исследования зависит от локализации поражения. Наименее инвазивным методом является цитологическое исследование мокроты и плеврального выпота. У пациентов с продуктивным кашлем мокрота, собранная сразу после пробуждения, может содержать большое количество злокачественных клеток, однако диагностическая ценность данного исследования составляет менее 50%. Плевральный выпот также является подходящим источником для выявления клеток; наличие выпота с признаками злокачественности свидетельсвует о неблагоприятном прогнозе и указывает на позднюю стадию заболевания.

Как правило, ложно-отрицательные результаты цитологических исследований могут быть сведены к минимуму за счет получения в утренней порции наибольшего количества мокроты или плеврального выпота, и незамедлительной передачи материала для исследования в лабораторию, так как задержка приведет к разрушению злокачественных клеток. Молекулярные (генетические) исследования могут выполняться на опухолевом материале из плевральной жидкости, залитом в парафин, если жидкость была предварительно отцентрифугирована, а клеточный осадок был своевременно сохранен.

Процедуры

Еще один малоинвазивный метод диагностики – это чрескожная биопсия. Такой метод более полезен для метастатических узлов (например, надключичных или других периферических лимфатических узлов, плевры, печени, надпочечников), чем для легочных поражений. Риски включают 20-25% шанс развития пневмоторакса (преимущественно у пациентов с клинически значимой эмфиземой легких), а также получение ложноотрицательного результата.

Чаще всего для диагностики рака легкого используется бронхоскопия. Теоретически методом выбора для получения образца ткани является наименее инвазивная процедура; однако на практике бронхоскопия выполняется в дополнение к такой процедуре или вместо нее, поскольку имеет более высокую диагностическую ценность и позволяет стадировать процесс. Исследуют промывные воды, материал, полученный с помощью браш-биопсии видимых эндобронхиальных образований, а также паратрахеальных, бифуркационных, медиастинальных и прикорневых лимфатических узлов. Улучшения методов ведения бронхоскопа увеличили диагностическую значимость и точность отбора образцов более периферически расположенных поражений. Биопсия под контролем эндобронхиального ультразвукового исследования (EBUS) может проводиться во время бронхоскопии и имеет превосходный результат. В настоящее время EBUS является предпочтительным методом для стадирования поражений средостения, за исключением случаев, когда невозможно отобрать образец лимфатических узлов из-за анатомических соображений.

Стандартным методом оценки состояния медиастинальных лимфатических узлов является медиастиноскопия. Эта процедура сопряжена с высоким риском осложнений, и ее обычно используют перед торакальной хирургией для исключения или подтверждения наличия опухоли в увеличенных медиастинальных лимфатических узлах.

Открытая биопсия легких проводится методом открытой торакотомиии или при помощи видеонаблюдения; она показана в том случае, если менее инвазивные методы не позволяют установить диагноз у пациентов при наличии клинических проявлений и данных лучевых методов исследования, указывающих на то, что опухоль является операбельной.

Толстоигольная пункционная биопсия является более предпочтительной, чем тонкоигольная пункционная биопсия, так как при последней извлекается слишком мало тканевого материала для проведения точных генетических исследований.

Скрининг

Считается, что скрининг на наличие рака легких эффективен для пациентов на ранней стадии заболевания, особенно для НМКРЛ, который является операбельным на этой стадии и теперь рекомендуется в группах высокого риска. Крупное исследование (1) показало, что ежегодный скрининг с использованием низкодозной спиральной КТ (НСКТ) привел к снижению смертности от рака легких на 20% по сравнению со скринингом с использованием рентгенографии грудной клетки. Исследование определило, что в группу высокого риска входят бывшие или активные курильщики (в основном в возрасте от 55 до 74 лет) с по меньшей мере 30 пачко-годами курения и бывшие курильщики, которые бросили курить в течение предыдущих 15 лет). Однако скрининг при помощи НДКТ может быть не столь эффективным для пациентов с невысоким риском.

Кроме того, в США Американская рабочая группа по профилактике заболеваний (USPSTF) рекомендует (2), учитывая удовлетворительную эффективность, ежегодно проводить скрининг при помощи НДКТ среди курильщиков в возрасте от 55 до 80 лет, у которых отсутствует симптоматика заболевания, которые ранее выкуривали не менее 30 пачек в год и которые в настоящее время курят или бросили курить менее чем 15 лет назад. Перед проведением скрининга следует провести обсуждения решений между представителем и пациентом. Скрининг не следует проводить тем пациентам, для которых ранняя диагностика не имеет значения: отказывающиеся от лечения или не в состоянии завершить лечение вследствие наличия других серьезных заболеваний. Кроме того, рекомендуют проводить скрининг при помощи НДКТ на оборудовании с подтвержденной эффективностью и согласием придерживаться установленных протоколов для последующей диагностики и лечения.

В будущем скрининг рака легких может включать некоторое сочетание молекулярного анализа генетических маркеров (K-ras, p53, EGFR), цитометрию мокроты и выявление летучих органических соединений, связанных с онкологическими заболеваниями (например, алканов, бензола), в выдыхаемом воздухе.

Справочные материалы по диагностике

Стадирование

МКРЛ имеет 2 стадии:

  • Нераспространенный рак

  • Распространенный рак

Нераспространенный МКРЛ характеризуется поражением одной половины грудной клетки (в т. ч. ипсилатеральных лимфатических узлов), и он может быть охвачен одним полем облучения, за исключением тех случаев, когда имеется плевральный или перикардиальный выпот.

При распространенном МКРЛ поражение выходит за пределы одной половины грудной клетки или в плевральном или перикардиальном выпоте обнаруживаются злокачественные клетки. Ограниченный МКРЛ наблюдается менее чем у 1/3 пациентов, у остальных пациентов имеются отдаленные метастазы.

НМКРЛ имеет 4 стадии, с I по IV (с применением системы определения стадии онкозаболевания TNM - «опухоль-узел-метастаз»). Стадия рака TNM устанавливается в зависимости от размера и локализации опухоли, локализации регионарных метастазов, наличия или отсутствия отдаленных метастазов ({blank} Новая международная система стадирования рака легкого).

Тесты для начальной оценки и определения стадии

Все пациенты с раком легких нуждаются в визуализации, чтобы определить, распространилось ли заболевание. Могут проводить тесты в различных сочетаниях. Одни тесты выполняются в установленном порядке, а другие – в том случае, если полученные результаты могут повлиять на выбор лечения:

  • ПЭТ или ПЭТ-КТ

  • КТ от шеи до таза и сканирование костей скелета (при отсутствии ПЭТ-КТ)

  • МРТ органов грудной клетки (если опухоль расположена рядом с верхушкой легкого или диафрагмой для оценки кровоснабжения)

  • Биопсия сомнительных лимфатических узлов (если ПЭТ неинформативна)

  • КТ головы или МРТ головного мозга

При отсутствии ПЭТ-КТ пациентам с МКРЛ и НМКРЛ для стадирования процесса прежде всего выполняется КТ высокого разрешения (ВРКТ) с использованием тонких срезов от шеи до верхнего отдела брюшной полости (для выявления метастазов в шейные, надключичные лимфоузлы, печень и надпочечники). Однако КТ часто не позволяет отличить поствоспалительные изменения от злокачественного увеличения внутригрудных лимфатических узлов или доброкачественное поражение от злокачественных поражений почек и печени (что необходимо для стадирования процесса). Поэтому при наличии изменений в указанных областях используются другие методы исследования.

ПЭТ-сканирование является точным неинвазивным методом, который позволяет выявить метастазы в медиастинальные лимфатические узлы и другие отдаленные метастазы (метаболическое стадирование). ПЭТ-КТ-сканирование, которое объединяет изображения, полученные с помощью ПЭТ и КТ, позволяет более точно стадировать НМКРЛ, чем ПЭТ и КТ по отдельности. Ограничением для использования ПЭТ и ПЭТ-КТ является высокая стоимость, доступность и специфичность (данные методы исследования имеют высокую чувствительность и прогностичность отрицательного результата, но невысокую прогностичность положительного результата).

При сомнительных результатах ПЭТ сканирования проводится биопсия соответствующих лимфатических узлов с использованием бронхоскопии, медиастиноскопии или видеоторакоскопии. При отсутствии ПЭТ сканирования исследование поражений печени и надпочечников проводится с помощью пункционной биопсии.

При стадировании опухолей, расположенных близко к верхушке легкого (Панкоста) или диафрагме (например, мезотелиома), МРТ органов грудной клетки имеет чуть более высокую точность, чем ВРКТ верхних отделов грудной клетки, и позволяет оценить кровоснабжение опухоли.

Пациентам с раком легкого выполняют анализ крови. Повышение содержания кальция и щелочной фосфатазы в сыворотке крови могут указывать на метастазы в кости. Другие показатели (общий анализ крови, альбумин, АСТ, АЛТ, общий билирубин, электролиты, креатинин) не имеют значения для стадирования процесса, однако дают информацию о том, сможет ли пациент перенести лечение, и позволяют выявить наличие паранеопластических синдромов.

После постановки диагноза все пациенты с раком легкого должны пройти сканирование головного мозга; в этом случае МРТ предпочтительнее, чем КТ. Исследование головного мозга особенно важно при наличии у пациентов головной боли или неврологической симптоматики.

Боль в костях, повышение уровня кальция или щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются показанием для проведения ПЭТ-КТ костей или сцинтиграфии костей при отсутствии ПЭТ-КТ.

Таблица
icon

Новая международная система стадирования рака легкого

Категория

Описание

Первичная опухоль (T)

Tis

Карцинома in situ

T1

Опухоль3 см без инвазии, расположена проксимальнее долевого бронха

T1a

Опухоль 2 см

T1b

Опухоль > 2, но 3 см

T2

Опухоль >3 см, но 7 см, или наличие любого из перечисленных признаков:

  • Расположена в главном бронхе 2 см дистальнее бифуркации трахеи

  • Прорастает в висцеральную плевру

  • Сопровождается развитием ателектаза или постобструктивной пневмонии, которые захватывают прикорневую зону, без вовлечения в процесс всего легкого

T2a

Опухоль > 3, но 5 см

T2b

Опухоль > 5, но 7 см

T3

Опухоль >7 см или наличие любого из перечисленных признаков:

  • Прорастает в стенку грудной клетки, диафрагму, диафрагмальный нерв, медиастинальную плевру, париетальный листок перикарда или главный бронх<2 см дистальнее бифуркации трахеи, но не в месте бифуркации

  • Ателектаз или обструктивный пневмонит всего легкого

  • Отдельные опухолевые узелки в одной и той же доле

T4

Опухоль любого размера при наличии любого из перечисленных признаков:

  • Прорастает в средостение, сердце, крупные сосуды, трахею, возвратный гортанный нерв, пищевод, тело позвонка или место бифуркации трахеи

  • 1 сателлитной опухоли в разных долях одного легкого

Региональные лимфатические узлы (N)

N0

Отсутствие метастазов в региональные лимфатические узлы

N1

Метастазы в ипсилатеральные перибронхиальные или ипсилатеральные прикорневые лимфатические узлы или в обе группы лимфатических узлов и внутрилегочные лимфатические узлы, находящиеся на пути прямого распространения первичной опухоли

N2

Метастазы в ипсилатеральные медиастинальные или бифуркационные лимфатические узлы или в обе группы лимфатических узлов

N3

Метастазы в контрлатеральные медиастинальные, контрлатеральные прикорневые, ипсилатеральные или контрлатеральные лимфатические узлы лестничной мышцы или надключичные лимфатические узлы или несколько локализаций

Отдаленные метастазы (M)

M0

Отсутстие отдаленных метастазов

M1

Отдаленные метастазы

M1a

Наличие любого из перечисленных признаков:

  • 1 метастазов в контрлатеральном легком

  • Метастазы в плевру

  • Злокачественный плевральный или перикардиальный выпот

M1b

Отдаленные метастазы (экстраторакальные)

Группирование

  • Стадия 0: Tis N0 M0

  • Стадия IA: T1a–T1b N0 M0

  • Стадия: IB: T2a N0 M0

  • Стадия IIA: T1–T2a N1 M0 или T2b N0 M0

  • Стадия IIB: T2b N1 M0 или T3 N0 M0

  • Стадия IIIA: Т1а-T2b N2 M0 или Т3 N1-N2 М0 или T4 N0-N1 M0

  • Стадия IIIB: T1a–T3 N3 M0 или T4 N2–N3 M0

  • Стадия IV: T (любая) N (любая) M1a–M1b

По материалам Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al: AJCC Cancer Staging Manual, 7th edition. New York, Springer, 2010.

Прогноз

При МКРЛ в целом прогноз неблагоприятный. Средняя выживаемость при ограниченном МКРЛ составляет 20 мес., 5-летняя выживаемость – 20%. У пациентов с распространенным МКРЛ 5-летняя выживаемость составляет менее 1%.

При НМКРЛ, 5-летняя выживаемость зависит от стадии заболевания и составляет 60–70% для пациентов с I стадией и < 1% для пациентов с IV стадией. При отсутствии лечения средняя продолжительность жизни пациентов с метастатическим НМКРЛ составляет 6 мес, на лечении – около 9 мес. В последнее время наблюдается улучшение выживаемости пациентов с ранней и поздней стадиями НМКРЛ. На ранней стадии (IB-IIIB) выживаемость повышается при использовании химиотерапии на основе препаратов платины, проводимая после хирургической резекции. Кроме этого, таргетная терапия улучшала выживаемость пациентов с IV стадией заболевания, в частности пациентов с мутацией EGFR, транслокациями EML-4-ALK и ROS-1 . Средний 5-летний уровень выживаемости составляет 17%.

Лечение

  • Хирургическое (зависит от гистологического варианта опухоли и стадии заболевания)

  • Химиотерапия

  • Лучевая терапия

  • Иммунотерапию

Лечение рака легких зависит от типа клеток и стадии заболевания. Тактика лечения зависит от многих факторов, не связанных с опухолью. При недостаточном кардиопульмональном резерве, пониженном питании, при болезненности или плохом общем физическом состоянии (например, оценка общего состояния онкологического больного по индексу Карновского [Karnofsky performance status, KPS] или по шкале Восточной объединенной онкологической группы [Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOGPS]), при сопутствующих заболеваниях, в т. ч. цитопении, психических заболеваниях и когнитивных расстройствах, следует отдавать предпочтение паллиативному методу лечения или вообще отказаться от терапии, если даже применение радикальных методов лечения технически возможно.

При длительном воздействии высоких доз облучения на большой участок легких лучевая терапия может привести к развитию лучевого пневмонита. Лучевой пневмонит может развиваться в срок до 3 месяцев после завершения лечения. Кашель, одышка, субфебрильная температура или плевритическая боль в грудной клетке, как и наличие хрипов или шума трения плевры при аускультации, могут свидетельствовать о заболевании. Рентгенография органов грудной клетки может демонстрировать неспецифические результаты; КТ позволяет выявить неспецифический инфильтрат без четких признаков объемного образования. Диагноз устанавливается методом исключения. Для лечения лучевого пневмонита используются кортикостероиды с постепенным уменьшением дозы и бронходилататоры (последние в качестве симптоматической терапии).

Радиочастотная абляция, при которой высокочастотный электрический ток разрушает раковые клетки, является техникой, которую можно иногда использовать для устранения небольших опухолей на ранних стадиях или малых опухолей, рецидивировавших после лучевой терапии. Радиочастотная абляция является более щадящей процедурой по сравнению с хирургическим лечением и может быть использована у пациентов, которым невозможно провести хирургическое лечение.

Иммунотерапия использует иммунную систему организма для устранения рака, и применяется для лечения немелкоклеточного рака легких в поздней стадии (IV), если присутствует высокая экспрессия PD-1 или PDL-1 ({blank} Некоторые целевые терапевтические препараты для лечения немелкоклеточного рака легких).

МКРЛ

Как правило, МКРЛ поддается лечению на любой стадии, однако удается достичь лишь кратковременного эффекта. Применение химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее зависит от стадии заболевания. Во многих случаях химиотерапия увеличивает продолжительность и качество жизни. Хирургическое лечение практически не используется, за исключением пациентов с небольшими фокальными опухолями при отсутствии метастазов (одиночные легочные узелки), у которых резекция выполняется до гистологического подтверждения диагноза МКРЛ.

Для проведения химиотерапии часто используется сочетание этопозида и препарата платины (цисплатин или карбоплатин), а также иринотекан, топотекан, алкалоиды барвинка (винбластин, винкристин, винорелбин), алкилирующие препараты (циклофосфамид, ифосфамид), доксорубицин, таксаны (доцетаксел, паклитаксел), гемцитабин.

При локализированной стадии заболевания, когда опухоль ограничена гемитораксом, применение лучевой терапии улучшает клинические исходы; такой ответ на лучевую терапию являлся основанием для ее использования при определении локализированной стадии заболевания. В некоторых случаях также является правомерным применение профилактического краниального облучения для предотвращения черепно-мозговых метастазов; при МКРЛ часто наблюдаются микрометастазы, а химиотерапия обладает меньшей способностью проникать через гематоэнцефалический барьер.

При распространенном МКРЛ,предпочтение отдают химиотерапии, хотя лучевая терапия часто используется в качестве паллиативного лечения при метастазах в кости или головной мозг. При ограниченной стадии МКРЛ у пациентов с отличным ответом на химиотерапию иногда используют профилактическое облучение головного мозга для предотвращения метастазирования МКРЛ в головной мозг. В редких, отдельных пациентов, которые имеют практически полный ответ на химиотерапию, торакальная лучевая терапия, как иногда предполагают, улучшает контроль над заболеванием. До сих пор остается открытым вопрос, может ли замена этопозида на ингибиторы топоизомеразы (иринотекан или топотекан) увеличить выживаемость пациентов. Данные препараты (по отдельности или в комбниции с другими препаратами) часто используются при рефрактерном течении или рецидиве заболевания.

В целом, рецидивирующий МКРЛ предполагает плохой прогноз, однако при хорошем общем состоянии этим пациентам следует предложить дальнейшее лечение при участии в клиническом исследовании.

НМРЛ

Лечение НМКРЛ включает хирургические методы, химиотерапию, лучевую терапию или комбинацию нескольких методов в зависимости от гистологического типа опухоли и стадии заболевания.

При I и II стадиях используется хирургическая резекция: лобэктомия или пневмонэктомия с получением образцов медиастинальных лимфатических узлов или их иссечением. Реже проводится сегментэктомия и клиновидная резекция; данные виды вмешательств показаны пациентам с плохим пульмональным резервом. Хирургическое лечение позволяет вылечить 55-70% пациентов с I стадией и 35–55% пациентов со II стадией заболевания. Исходы являются лучшими, когда хирургическая резекция проводится торакальным хирургом-онкологом с опытом работы в сфере рака легких (1, 2). Пациентам с ранней стадией заболевания, которые являются кандидатами на хирургическое вмешательство с высоким уровнем риска, можно вместо этого проводить местное нехирургическое лечение, такое как лучевая терапия (стереотаксическая или обычная) или радиочастотная абляция.

Оцениваются показатели легочной функции в предоперационном периоде. Лобэктомия и пульмонэктомия проводятся только у пациентов, имеющих хороший пульмональный резерв. Пневмонэктомию можно выполнять в том случае, если объем форсированного выдоха за 1 секунду до времени операции составляет (ОФВFEV1) > 2 л. Для пациентов с ОФВFEV1< 2 л необходимо применять количественное перфузионное сканирование с использованием радиоактивного ксенона для определения объема функций, которые, возможно, утратятся при резекции. Послеоперационный ОФВFEV1 можно рассчитать, умножив долю, которую вносит в перфузию здоровое легкое, на ОФВFEV1 перед операцией. Прогнозируемый ОФВFEV1> 800 мл или > 40% от прогнозируемого нормального ОФВFEV1 предполагает наличие адекватной послеоперационной легочной функции, хотя исследования уменьшения объема легких после хирургического вмешательства у пациентов с ХОБЛ свидетельствуют о том, что пациенты с ОФВFEV1 < 800 мл могут быть толерантны к резекции, если рак локализован в слабофункциональной буллезной (как правило, верхушечной) области легких.

Адъювантную химиотерапию проводят пациентам со II и III стадиями заболевания после хирургического лечения; также ее можно использовать у пациентов с IB стадией, если размер опухоли составляет более 4 см. Согласно данным клинических исследований, адъювантная терапия увеличивает 5-летнюю выживаемость. Однако решение о возможности использования адъювантной химиотерапии следует принимать в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний и риска. Наиболее часто используемым протоколом химиотерапии является применение двухкомпонентной химиотерапии на основе цисплатина (сочетание цисплатина и еще одного химиопрепарата, например, винорелбина, доцетаксела, паклитаксела). На ранних стадиях НМРЛ также используется неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия, состоящая из 4 циклов двухкомпонентной химиотерапии на основе цисплатина. У пациентов, которые не могут принимать цисплатин, он может быть заменен на карбоплатин. В нескольких исследованиях рассматривается неоадъювантное лечение препаратами для иммунотерапии.

Для лечения III стадии используется химиотерапия, лучевая терапия, хирургическое лечение или комбинация этих методов, в зависимости от локализации опухоли и сопутствующих заболеваний. При неоперабельной IIIA стадии используется сочетание химиотерапии и лучевой терапии, однако, выживаемость пациентов достаточно низкая (в среднем, 10–14 мес). Пациентам с IIIB стадией и метастазами в контрлатеральные медиастинальные или надключичные лимфатические узлы показана лучевая терапия или химиотерапия или их сочетание. Если опухоль прорастает в сердце, крупные сосуды, средостение или спинной мозг, используется лучевая терапия. Некоторым пациентам (с опухолями Т4, N0, M0) проводится хирургическое лечение в сочетании с неоадъювантной или адъювантной химиотерапией и лучевой терапией. 5-летняя выживаемость пациентов с IIIB стадией на фоне лечения составляет 5%.

При IV стадии заболевания используется паллиативная терапия. Химиотерапия, таргетные препараты и лучевая терапия позволяют уменьшить опухолевую массу и выраженность симптомов, повысить качество жизни. Однако, если мутация, которая может быть пролечена с применением таргетной терапии, не идентифицируется, медиана выживаемости составляет всего 9 мес., а одногодичная выживаемость составляет < 25% пациентов. К хирургическим паллиативным вмешательствам относится торакоцентез и плевродез при рецидивирующем плевральном выпоте, установка постоянного плеврального дренажа, бронхоскопическая фульгурация опухолей трахеи и главных бронхов, установка стентов для предотвращения окклюзии дыхательных путей; при угрозе сдавлении спинного мозга требуется стабилизация позвоночника.

Целенаправленная терапия НМРЛ

Лечение НМРЛ базируется на принципах индивидуализированной медицины. В случае аденокарциномы проводится молекулярный анализ для поиска конкретных мутаций, которые могут указать направление терапии ({blank} Некоторые целевые терапевтические препараты для лечения немелкоклеточного рака легких). Эта сфера быстро развивается, и изучаются дополнительные препараты. Для лечения НМРЛ доступно несколько иммунологических онкологических препаратов (ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб). Эти препараты стимулируют иммунный ответ, помогают распознать рак как чужеродное образование и препятствуют способности опухоли блокировать естественный иммунный ответ. Данные препараты используются, если опухоль продолжает расти, несмотря на химиотерапию (чаще всего двухкомпонентная химиотерапия на основе препаратов платины), и проводится обширное исследование по определению того, какие опухоли будут реагировать на это лечение. Например, опухоли с высокой экспрессией белка PD-L1 реагируют на лечение пембролизумабом.

При опухолях, вызванных онкогенными драйверными мутациями, в первую очередь применяют целенаправленное лечение. У пациентов IV стадии с чувствительными мутациями EGFR (такими как делеция экзона 19, мутация экзона 21 L858), ингибиторы тирозинкиназы EGFR (ИТК) могут назначать в качестве основной терапии; уровень ответа и выживаемость без прогрессирования заболевания лучше, чем при использовании стандартной химиотерапии. В число ИТК EGFR входят гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и бригатиниб. Осимертиниб является лечением выбора для НМРЛ с мутацией EGFR, который имеет приобретенную мутацию T790M. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ без мутации онкогенных факторов бевацизумаб, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов, может использоваться в комбинации со стандартной химиотерапией (например, с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, которая включает карбоплатин плюс паклитаксел) для улучшения результатов. Нецитумумаб теперь доступен для использования в комбинации с цисплатином плюс гемцитабином в качестве лечения первой линии для плоскоклеточного НМРЛ. Пациенты с транслокацией EML -4-ALK должны принимать ингибитор ALK и ROS-1 (кризотиниб, церитиниб или алектиниб). Пациентам с мутациями ALK можно назначать алектиниб или церитиниб. У пациентов с BRAF мутациями могут быть эффективны ингибиторы BRAF (например, дабрафенид, траметиниб). Также изучается множество других таргетных биологических агентов, в особенности воздействующих на пути сигнальной трансдукции раковых клеток или пути ангиогенеза, по которым доставляются кислород и питательные вещества, необходимые для роста опухолевых клеток.

Таблица
icon

Некоторые целевые терапевтические препараты для лечения немелкоклеточного рака легких

Цель

Лекарство

НМРЛ

Реаранжировка гена ALK

Алектиниб

Бригатиниб

Церитиниб

Кризотиниб

Аденокарцинома

мутация гена BRAF

Дабрафениб

Траметиниб

Аденокарцинома

Плоскоклеточная карцинома

Мутация EGFR

Афатиниб

Эрлотиниб

Гефитиниб

Нецитумумаб

Аденокарцинома

Плоскоклеточная карцинома

EGFR (мутация T790M)

Осимертиниб

Аденокарцинома

Ингибирование роста кровеносных сосудов

Бевацизумаб

Рамуцирумаб

Аденокарцинома

Иммунная активация (ингибиторы контрольных точек)

Атезолизумаб

Ниволумаб

Пембролизумаб

Аденокарцинома

Плоскоклеточная карцинома

НМКРЛ = немелкоклеточный рак легкого

Рецидивирующий рак легких

Варианты лечения для рака легких, рецидивирующего после лечения, зависят от его локализации и включают повторение химиотерапии или прием таргетных препаратов при метастазах, лучевую терапию при локальном рецидиве или боли, вызванной метастазами, и брахитерапию при эндобронхиальном заболевании, когда пациент не может переносить дополнительное внешнее облучение. В редких случаях выполняется хирургическая резекция одиночных метастазов, также хирургическое лечение используется в качестве паллиативного метода.

Лечение первичной опухоли при рецидиве НМКРЛ осуществляется так же, как и первичной опухоли I–III стадии. Если изначально использовалось хирургическое лечение, основным методом является лучевая терапия. В том случае, если рецидив заболевания манифестирует в виде отдаленных метастазов, лечение проводят подобно такому, как при IV стадии, с акцентом на паллиативные методы.

Лечение рецидивирующего или метастатического НМРЛ IV стадии включает применение химиотерапии или новых таргетных препаратов. Выбор зависит от гистологии опухоли, функционального состояния и предпочтений пациента. Например, ИТК EGFR, такие как гефитиниб или эрлотиниб, могут использовать в качестве терапии второй или третьей линии даже у пациентов с нечувствительными мутациями EGFR. Когда НМРЛ прогрессирует, повторные биопсии обычно проводятся с целью повторного анализа на мутации, который может служить руководством для будущего лечения.

Осложнения рака легких

Бессимптомный злокачественный плевральный выпот не требует лечения; при наличии симптомов выполняется торакоцентез. В качестве первоначальной терапии при выпоте с наличием симптомов применяется торакоцентез. В случае рецидивирующего выпота с наличием симптомов без ответа на многократные торакоцентезы применяют дренаж через плевральную трубку. Плевродез, при котором в плевральную полость вводят тальк (реже – тетрациклин или блеомицин), спаивает листки плевры между собой и является эффективным методом лечения плеврального выпота в > 90% случаев. Плевродез также можно проводить хирургическим путем, часто с видеоассистированной торакальной хирургической процедурой (VATS).

Лечение синдрома ВПВ проводится так же, как и лечение рака легкого: химиотерапия (МКРЛ), лучевая терапия (НМКРЛ) или сочетание двух методов (НМКРЛ). Часто используются кортикостероиды, но их эффективность не доказана.

При синдроме Горнера, который развивается при верхушечных опухолях, используется хирургическое лечение в сочетании с предоперационной лучевой терапией или без нее, или с лучевой терапией в сочетании с адъювантной химиотерапией или без нее.

Лечение паранеопластических синдромов специфично для каждого синдрома.

Уход за терминальными больными

Основываясь на низкой общей выживаемости требуется паллиативный уход. Исследования показали, что раннее паллиативное лечение приводит к уменьшению применения химиотерапии на терминальных стадиях заболевания и даже способно увеличить продолжительность жизни (например, путем исключения неблагоприятного воздействия агрессивных процедур).

Если пациента беспокоит одышка, используют кислород и бронходилататоры. В случае претерминальной одышки можно применять опиоиды.

Для купирования болевого синдрома, тревоги, тошноты и анорексии вводится морфин, используются пероральные, трансдермальные или парентеральные формы опиоидов, противорвотные средства.

Программы по уходу, которые предлагают в хосписах, хорошо воспринимаются пациентами и их близкими, хотя они используются мало.

Справочные материалы по лечению

  • 1. Farjah F, Flum DR, Varghese TK Jr, et al: Surgeon specialty and long-term survival after pulmonary resection for lung cancer. Ann Thorac Surg 87 (4):995–1004, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2008.12.030.

    2. Schipper PH, Diggs BS, Ungerleider RM, Welke KF: The influence of surgeon specialty on outcomes in general thoracic surgery: A national sample 1996 to 2005. Ann Thorac Surg 88 (5):1566–1572, 2009. doi: 10.1016/j.athoracsur.2009.08.055.

Профилактика

Единственный метод профилактики рака легкого, эффективность которого доказана – это отказ от курения.

Устранение высокого содержания радона в жилых помещениях позволяет уменьшить радиацию, но не снижает заболеваемость раком легких.

Увеличение потребления овощей и фруктов с высоким содержанием ретиноидов и бета-каротина не имеет доказанного влияния на заболеваемость раком легких. Эффект от применения витаминов у курильщиков либо не доказан (витамин E), либо является негативным (бета-каротин). Данные, свидетельствующие о том, что НПВП и витамин E могут защищать бывших курильщиков от рака легких, не были подтверждены. Химиопревентивные вмешательства, помимо прекращения курения, должны проводиться только в рамках клинического испытания.

В настоящее время изучаются новые молекулярные подходы, воздействующие на сигнальные пути клеток, клеточный цикл и опухолевые антигены (прецизионная химиопрофилактика).

Основные положения

  • Основным фактором, способствовующим возникновению рака легких, является курение.

  • Примерно 15% всех пациентов с раком легких никогда не курили сигарет и предположительно имели драйверные мутации.

  • Рак легких проявляется в форме мелкоклеточного рака легких (МКРЛ) или немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ).

  • Для НМКРЛ было выявлено несколько генетических драйверных мутаций с ответом на таргетную медикаментозную терапию; вновь диагностированная аденокарцинома должна быть проверена на наличие мутаций EGFR, ALK и ROS1.

  • Проявления заболевания могут включать лихорадочное состояние, кашель, охриплость голоса, плевральный выпот, пневмонию, синдром Панкоста, паранеопластические синдромы, синдром верхней полой вены, синдром Горнера и метастазы в головной мозг, печень и кости.

  • Предполагаемый диагноз основывается на клинической информации и результатах исследований визуализации (таких как КТ, ПЭТ-КТ), и подтверждается гистологически (например, по цитологическим исследованиям мокроты или плевральной жидкости или кор-биопсии).

  • Для курящих субъектов ≥ 55 лет при высоком риске следует рассмотреть возможность проведения ежегодного скрининга с применением низкодозной спиральной КТ.

  • Изначально при определении стадии рака проводятся исследования с применением визуализации всего тела.

  • На ранних стадиях НМРЛ при адекватном резервном объёме легких проводится резекция, часто с последующей химиотерапией.

  • Лечение поздних стадий МКРЛ и НМКРЛ проводят с применением химиотерапии и/или иммунотерапии.

Дополнительная информация

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ