Меланома возникает из меланоцитов в тканях, содержащих пигмент (например, на коже, слизистых оболочках, глазах или в центральной нервной системе). Метастазирование коррелирует с глубиной проникновения в дерму. При распространенных метастазах прогноз неблагоприятен. Диагноз ставится на основании данных биопсии. Широкое хирургическое иссечение является правилом при удалении операбельных опухолей. Метастатическая болезнь требует проведения системной химиотерапии, но плохо поддается лечению.
(См. также Обзор рака кожи (Overview of Skin Cancer)).
В 2022 году в Соединенных Штатах зарегистрировано около 99 780 новых случаев меланомы, в результате чего, согласно оценкам, умерло 7650 человек (1, 2). Пожизненный риск составляет около 2,5% для светлокожих, 0,1% для темнокожих и 0,5% для латиноамериканцев (3). В течение последних 8 лет показатель распространенности оставался стабильным (ранее он увеличивался быстрее, чем при других злокачественных опухолях). Меланома составляет < 5% от общего числа случаев рака кожи, диагностированых в Соединенных Штатах, но вызывает больше всего случаев смерти от рака кожи. В среднем, в Соедененных Штатах от меланомы каждый час умирает один человек.
Меланомы возникают преимущественно на коже, но также могут развиваться и на слизистых оболочках полости рта, области гениталий и ректальной области и конъюнктиве. Меланомы могут также развиваться в сосудистой оболочке глаза, лептоменинксе (мягкой или паутинной оболочках мозга), и в ногтевом ложе. Меланомы имеют разный размер, форму и цвет (обычно опухоли пигментированы) и разную склонность к инвазивному росту и метастазированию. Метастазы распространяются по лимфатическим и кровеносным сосудам. Локальные метастазы возникают в форме сателлитных папул или узелков, расположенных вблизи опухоли, которые могут быть как пигментированными, так и беспигментными. Могут образовываться метастазы в кожу или внутренние органы, и иногда метастатические узелки или увеличенные лимфатические узлы обнаруживаются до выявления первичного очага.
© Springer Science+Business Media
Общие справочные материалы
1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2022. Atlanta, American Cancer Society, 2022.
2. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A: Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72(1):7–33, 2022. doi: 10.3322/caac.21708
3. Melanoma Research Alliance: Melanoma statistics. По состоянию на 18.07.2022.
Факторы риска развития меланомы
Факторы риска меланомы включают
Воздействие солнечных лучей, особенно приводящее к повторяющимся солнечным ожогам с образованием пузырей;
Повторное загорание с воздействием ультрафиолетовых лучей А (УФA) или лечение с применением псоралена и ультрафиолетовых лучей A (ПУФA)
Немеланомные опухоли кожи
Семейный и личный анамнез меланомы
Светлая кожа, веснушки
Атипичные невусы, особенно > 5
Увеличенное число меланоцитарных невусов
Иммуносупрессия
Злокачественное лентиго
Врожденный меланоцитарный невус > 20 см (гигантский врожденный невус)
Синдром атипичного невуса (синдром диспластического невуса)
Семейный синдром атипичного невуса - меланомы
Преклонный возраст
Больные с отягощенным по меланоме анамнезом подвержены повышенному риску развития дополнительных меланом. У лиц с одним или более родственником 1-ой степени родства с меланомой в анамнезе риск развития меланомы превышает таковой у больных без отягощенного семейного анамнеза в 6–8 раз.
Синдром атипичного невуса проявляется большим числом невусов (например, > 50), по меньшей мере один из которых является атипичным и по крайней мере один из которых > 8 мм в диаметре.
Семейный синдром атипичного невуса - меланомы - наличие множественных атипичных невусов и меланомы у 2-х или более родственников 1-й степени родства; риск развития меланомы у таких людей значительно выше (в 25 раз).
Cреди людей с более темной пигментированной кожей меланома встречается реже; при её возникновении более часто поражаются ногтевые ложа, ладони и подошвы стоп.
Около 30% меланом развиваются из пигментных невусов (примерно половина из типичных и половина из атипичных невусов); почти все остальные случаи возникают из меланоцитов нормальной кожи. Атипичные невусы (диспластические невусы) могут быть предшественниками меланомы. Очень редко наблюдающиеся меланомы у детей почти всегда развиваются из лептоменинкса или гигантских врожденных невусов. Хотя меланомы возникают во время беременности, беременность не повышает риск малигнизации невусов; во время беременности невусы часто единообразно изменяются по размеру и темнеют. Обследованию подлежат пациенты, имеющие невусы с определенными характеристиками, такими как размер, неровные края, недавнее увеличение, потемнение, изъязвление или кровотечение (см. диагноз меланомы [diagnosis of melanoma]).
Классификация меланомы
Выделяют 4 основных типа меланомы и несколько подтипов.
Поверхностно распространяющаяся меланома
Этот тип составляет до 70% меланом. Обычно бессимптомная, опухоль возникает чаще всего на коже ног у женщин и на туловище у мужчин. Образование обычно представляет собой возвышающуюся индурированную бляшку с неправильными очертаниями и участками светло-коричневого или коричневого цвета, нередко с красными, белыми, черными или голубыми пятнами на поверхности, либо маленькие, иногда выступающие сине-черные узелки. Иногда выявляются маленькие зубцеобразные выемки по краям вместе с увеличением размера или изменением цвета. Характерным гистологическим признаком являются атипичные меланоциты, проникающие в дерму и эпидермис. Эта форма меланомы часто активируется мутациями V600 в гене BRAF.
Узловая меланома
Этот тип составляет от 15% до 30% меланом. Образование может возникать на любом участке кожного покрова в виде черной выступающей папулы или бляшки, цвет которой варьирует от жемчужного и серого до черного. Иногда образование содержит мало пигмента либо он вовсе отсутствует, или может выглядеть как сосудистая опухоль. Если опухоль не изъязвляется, то она протекает бессимптомно, но пациенты обычно обращаются за помощью, поскольку образование растет быстро.
Злокачественная меланома лентиго (лентиго меланома)
Этот тип составляет до 5% меланом. Чаще развивается у пожилых. Опухоль возникает из злокачественного лентиго (веснушка Хатчинсона или меланома in situ - похожая на веснушку светло-коричневого или коричневого цвета макула [пятно]). Злокачественное лентиго обычно возникает на лице или других открытых участках тела, которые подвергались постоянному воздействию солнечной инсоляции в виде бессимптомной, плоской, загорелой или коричневой макулы или пятна неправильной формы с более темными коричневыми или черными пятнами, неравномерно разбросанными по поверхности образования. При злокачественном лентиго и нормальные, и злокачественные меланоциты расположены в пределах эпидермиса. Когда злокачественные меланоциты проникают в дерму, образование называют лентиго меланома, и опухоль может метастазировать. Этот тип меланомы чаще имеет мутации в гене C-kit.
Акральная лентигинозная меланома
Этот тип составляет от 2% до 10% меланом. Заболеваемость, вероятно, независима от пигментации кожи, но в связи с тем, что у людей с темным цветом кожи редко развиваются другие формы меланомы, акральная лентигинозная меланома является наиболее распространенной формой меланомы, возникающей у них. Она возникает на коже ладоней, подошв и подногтевой области и имеет характерные гистологические черты, сходные с лентиго меланомой. Этот тип меланомы часто сопровождается мутациями в гене C-kit.
Беспигментная меланома
Беспигментная меланома представляет собой тип меланомы, которая не производит пигмент. Это может быть любая из 4-х основных типов меланом и наиболее часто относится к небольшим категориям образований, таких как спитцоидная меланома, десмопластическая меланома, нейротропная меланома и др.
Встречается в менее 10% от всех случаев меланом. Беспигментная меланома может быть розового, красного или легкого светло-коричневого цвета, может иметь четкие границы. Их можно спутать с доброкачественными образованиями или предположить, что это немеланоцитарный рак кожи, что тем самым приведет к поздней диагностике и, возможно, худшему прогнозу.
Диагностика меланомы
Биопсия
Для дифференциации меланом от доброкачественных поражений может быть полезным проведение поляризованной световой и иммерсионной контактной дермоскопии. Тем не менее, следует рассмотреть возможность проведения биопсии и гистологического исследования, если родинки имеют определенные характерные признаки для беспокойства (известные как АБВГД меланомы):
A: Асимметрия - асимметричный внешний вид
Б: Бордюр - неровные границы (то есть не круглые или овальные)
В: Вкрапление - изменение цвета невоидной опухоли, необычные цвета или цвет значительно отличается или темнее, чем цвет других невоидных опухолей пациента
Д: Диаметр—> 6 мм
Г: Эволюция - новая невоидная опухоль у пациента > 30 лет или изменения невоидной опухоли
Пациентов из групп риска следует обучить приёмам самообследования кожи для выявления изменений имеющихся родинок и распознавания признаков меланомы.
Другие тревожные симптомы включают
Свежее увеличение или изменение в размерах
Изменение характеристик поверхности образования или консистенции
Признаки воспаления в окружающей коже с возможной кровоточивостью, изъязвлением, зудом или болезненностью
Однако увеличение, потемнение, изъязвление или кровотечение, которые возникли недавно, как правило, уже означают глубокое прорастание кожи меланомой.
Если имеются сомнения, следует провести биопсию на всю глубину дермы и зайти чуть дальше границ образования. Вследствие того, что ранняя диагностика может спасти жизнь, и характеристики меланомы могут быть вариабельными, даже при незначительном подозрении следует проводить биопсию. Более раннее установление диагноза меланомы возможно, если биоптаты получают из образований с неоднородной окраской (например, коричневый или черный с оттенками красного, серого или голубого), с видимыми или пальпируемыми неравномерно возвышающимися участками или очертаниями с угловатыми впадинами или выемками.
При большинстве поражений следует проводить эксцизионную биопсию, кроме образований, расположенных на анатомически чувствительных или косметически важных областях; в этих случаях может быть проведена скарификационная (поверхностная) биопсия. Для более широких поражений, таких как злокачественное лентиго, проведение скарификационной биопсии из нескольких участков кожи может иметь большую диагностическую ценность. При проведении послойного иссечения патоморфолог может определить максимальную толщину меланомы. Однозначно радикальное хирургическое иссечение не должно проводиться до гистологического подтверждения диагноза.
Опухоли, в особенности метастатические, иногда исследуют на мутации. Это проводят, например, в тех случаях, когда предполагается лечение вемурафенибом (BRAF ингибитор), при метастатических меланомах, которые несут V600 мутацию в BRAF гене.
Дифференциальная диагностика включает базальноклеточный рак, а также плоскоклеточный рак, себорейный кератоз, атипичные родинки, голубые невусы, дерматофибромы, родимые пятна, гематомы (особенно на руках или ногах), венозные расширения, пиогенные гранулемы и бородавки с очаговыми тромбозами.
Стадирование
Выделение стадий при меланоме основывается на клинических и гистологических критериях и близко соответствует традиционной системе классификации опухоль–лимфоузел–метастаз (TNM). Эта система выделения стадий классифицирует меланомы на основании наличия локального, регионального или отдаленного распространения заболевания:
Стадии I и II: локальная первичная меланома
Стадия III: метастазы в регионарные лимфатические узлы
Стадия IV: отдаленные метастазы
Стадии надежно коррелируют с показателями выживаемости. Техника минимально инвазивного определения стадии, так называется биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ), является важным достижением, позволяющим более точно определить стадию злокачественной опухоли. Рекомендуемые методы определения стадии зависят от глубины по Бреслоу (насколько глубоко опухолевые клетки проникли в ткань) и гистологических характеристик меланомы; образование язвы указывает на более высокий риск при меланомах, глубина которых< 0,08 мм по Бреслоу (см. таблицу Определение стадии меланомы по толщине и изъязвлению). Для определения стадии могут использоваться обследования, включающие биопсию сигнального лимфатического узла, лабораторные исследования (например развернутый анализ крови, лактатдегидрогеназа, печеночные пробы), рентгенографическое исследование органов грудной клетки, компьютерную томографию (КТ) и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), которые проводятся согласованной командой специалистов, включающей дерматологов, онкологов, общих хирургов, пластических хирургов и патоморфологов.
Определение стадии ограниченной меланомы на основе толщины и изъязвления
Стадия | Описание |
|---|---|
0 | Интраэпителиальная меланома или меланома in situ |
IA | ≤ 0,8 мм без изъязвления |
IB | ≤ 0,8–1 mm с изъязвлением 0,8–2 мм без изъязвления |
IIA | 1,01-2 мм с изъязвлением 2,01-4 мм без изъязвлениея |
IIB | 2,01-4 мм с изъязвлением ≥ 4 мм без изъязвления |
IIC | > 4 мм с изъязвлением |
Adapted from Amin MB, Edge SB, Greene FL, et al: AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. Chicago, Springer, 2017. | |
Прогноз при меланоме
Меланома может быстро распространяться, приводя к смерти спустя несколько месяцев после ее выявления, тем не менее уровень излечения спустя 5 лет после удаления рано выявленных, поверхностно расположенных образований очень высока. Поэтому возможность полного излечения зависит от ранней диагностики и раннего лечения.
При опухолях кожи (не центральная нервная система и не подногтевых меланомах) при отсутствии метастазов выживаемость варьирует в зависимости от толщины опухоли на момент установления диагноза. 5-летняя выживаемость варьирует в диапазоне от 99,5% для пациентов со стадией меланомы IA до 70,6% для пациентов со стадией меланомы IIC (1); 10-летняя выживаемость варьирует в диапазоне от 93% для пациентов со стадией меланомы IA до 39% для пациентов со стадией меланомы IIC.
Меланомы слизистых оболочек (особенно аноректальные меланомы) отличаются плохим прогнозом, хотя они кажутся достаточно ограниченными на момент выявления. На их долю приходится более высокая доля меланом у чернокожих, латиноамериканцев и азиатов по сравнению с белыми людьми.
Как только меланома метастазировала в лимфатические узлы, 5-летняя выживаемость варьирует от 31,9 до 70,6% в зависимости от степени изъязвления и числа пораженных лимфатических узлов (1). Если меланома метастазирует в отдаленные области тела, 5-летняя выживаемость составляет 31,9%.
Выраженность лимфоцитарной инфильтрации, которая является реакцией защитной иммунной системы организма больного, может коррелировать с уровнем инвазии и прогнозом. Шансы излечения максимальны, когда лимфоцитарная инфильтрация ограничивается наиболее поверхностными образованиями и снижается при более глубокой инвазии клеток опухоли, изъязвлении и инвазии в кровеносные или лимфатические сосуды.
Коммерчески доступный тест определения экспрессии генов может помочь определить риск метастазирования (высокий или низкий) у пациентов с I или II стадией меланомы. Этот тест еще не был добавлен к единому руководству; на данный момент не рекомендуется его использовать для определения необходимости иммунотерапии для пациента.
Справочные материалы по прогнозу
1. National Institutes of Health: Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin. По состоянию на 30.08.2022.
Лечение меланомы
Хирургическое удаление
Возможно проведение адъювантной лучевой терапии, имиквимод (в РФ не зарегистрирован) или криотерапия
Для лечения метастатических или неоперабельных меланом применяется иммунотерапия (например, пембролизумаб [pembrolizumab], ниволумаб [nivolumab], ипилимумаб [Ipilimumab]), таргетная терапия (например, вемурафениб [vemurafenib], дабрафениб [dabrafenib], энкорафениб [encorafenib]) и лучевая терапия
(See also the American Academy of Dermatology Association’s 2019 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)
Лечение меланомы проводится в первую очередь путем хирургического иссечения (широкое местное иссечение). Хотя по поводу ширины отступа при иссечении все еще ведутся дебаты, большинство экспертов согласны, что при образованиях толщиной < 0,8 мм достаточно латерального отступа на 1 см. При опухолях < 0,8 мм толщиной, но с изъязвлением может рассматриваться биопсия сигнального лимфоузла При более толстых образованиях может потребоваться более широкое иссечение, более радикальное хирургическое лечение и биопсия сигнального лимфоузла.
При лентиго меланоме и злокачественном лентиго обычно проводится лечение путем широкого хирургического иссечения и при необходимости – пересадке кожного лоскута. Интенсивная лучевая терапия гораздо менее эффективна. Наиболее подходящим методом лечения меланомы in situ является хирургическое иссечение. Для этого иногда проводят поэтапное иссечение по Моосу, при котором границы тканей постепенно иссекают до тех пор, пока образцы будут свободны от опухоли (это определяют во время операции с помощью микроскопического исследования). Если вследствие ухудшения состояния пациентов или противопоказаний (например, из-за сопутствующих заболеваний или вовлечения косметически важных областей) не может быть проведено хирургическое лечение, могут применяться имиквимод (не зарегистрирован в РФ) и криотерапия. Большинство других методов лечения, как правило, не проникают достаточно глубоко до вовлечённых фолликулов, которые должны быть удалены.
Обширные или узловые меланомы обычно лечат широким местным иссечением. Диссекция лимфатических узлов рекомендуется при клинически видимом вовлечении лимфатических узлов или при гистологическом исследовании биоптата сигнального лимфатического узла.
Метастатическая болезнь
Лечение метастатической меланомы обычно включает:
Иммунотерапию
Молекулярно-таргетную терапию
Лучевую терапию
Хирургическую резекцию (редко)
Все эти методы лечения должны быть рассмотрены для всех пациентов, которые имеют метастатическую меланому. Как правило, окончательное решение при выборе метода лечения индивидуально принимается онкологом и может зависеть от доступности метода.
В целом метастатическая болезнь не поддается хирургическому лечению, но в отдельных случаях локальные и регионарные метастазы могут быть иссечены для удаления остаточных проявлений болезни и продления жизни.
Иммунотерапия с применением антител к рецептору 1 запрограмированной клеточной смерти (PD-1) (пембролизумаб и ниволумаб) продлевает выживаемость. Они ингибируют рецепторы PD-1, которые ослабляют ответ Т-лимфоцитов эффекторов против рака.
Ипилимумаб (ipilimumab) (моноклональные антитела к цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигенам 4 [CTLA-4]) является еще одной формой иммунотерапии, которая также может увеличить продолжительность жизни пациентов. Она предотвращает анергию Т-лимфоцитов, тем самым высвобождая иммунную систему для противодействия раковым клеткам. Комбинация ингибиторов PD-1 и CTLA-4 (ниволумаб/ипилимумаб) является предпочтительной, но также возможна комбинация ингибиторов PD-1 и LAG-3 (ниволумаб/релатлимаб).
Молекулярно-таргетная терапия включает в себя использование вемурафениба (vemurafenib), дабрафениба (dabrafenib) и энкорафениба (encorafenib), которые функционируют путем ингибирования активности BRAF (протеинкиназы), что приводит к замедлению или прекращению пролиферации опухолевых клеток. Эти препараты удлиняют продолжительность жизни больных с метастазами; добавление митоген-активируемой протеин киназы (МАПК, MEK) ингибиторов ферментов MEK1 и MEK2 (траметиниб [trametinib], кобиметиниб и биниметиниб) удлиняет продолжительность жизни пациентов ещё больше. Комбинация ингибиторов BRAF и MEK (например, дабрафениб/траметиниб, энкорафениб/биниметиниб, вемурафениб/кобиметиниб) возможны для пациентов, которые не подходят для проведения иммунотерапии (1, 2, 3).
Цитотоксическая химиотерапия не показала улучшения выживаемости среди пациентов с метастазами и, как правило, зарезервирована для пациентов, которые не имеют других вариантов лечения.
Лучевая терапия может быть использована, когда невозможно провести позитивные края резекции из-за локализации опухоли, при десмопластической меланоме, при местно-рецидивирующей меланоме после повторного иссечения и при паллиативном лечении метастазов в головном мозге, однако эффект от нее слабый (4, 5).
Следующие методы находятся на стадии исследований:
Инфузии активированными лимфокинами киллерных клеток или антител (для поздних стадий заболеваний)
Справочные материалы по лечению
1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study. Ann Oncol 28(7):1631–1639, 2017. doi: 10.1093/annonc/mdx176. Clarification and additional information. Ann Oncol 30(11):1848, 2019.
2. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 386(9992):444–451, 2015. doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4
3. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 371(20):1877–1888, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1406037
4. Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al: Surgery and adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional recurrence. Am J Otolaryngol 34(4):320–322, 2013. doi: 10.1016/j.amjoto.2012.12.014
5. Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al: Results of NCCTG N0275 (Alliance): A phase II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with desmoplastic melanoma. Cancer Med 5(8):1890–1896, 2016. doi: 10.1002/cam4.783
Профилактика меланомы
Поскольку возникновение меланомы, по-видимому, связано с экспозицией ультрафиолета (УФ), рекомендуется соблюдение ряда мер для уменьшения экспозиции.
Избегание воздействия солнечного света: поиск тени, минимизировать пребывание на открытом воздухе между 10 ч утра и 4 ч дня (когда солнечные лучи наиболее активны), а также избегать приема солнечных ванн и использования соляриев
Пользоваться защитной одеждой: рубашки с длинными рукавами, брюки и широкополые шляпы
Использовать солнцезащитные препараты с фактором защиты (SPF) 30 и более и широким диапазоном защиты от ультрафиолетового излучения УФA/УФB, наносить согласно предписанию (то есть наносить повторно каждые 2 часа или после купания или потоотделения); солнцезащитные препараты для продления экспозиции солнечного света не могут использоваться
Однако имеющиеся в настоящее время данные недостаточны для оценки влияния этих мер на заболеваемость и смертность от меланомы.
Основные положения
Меланома составляет < 5% от общего числа случаев рака кожи, диагностированых в Соединенных Штатах, но вызывает больше всего случаев смерти от рака кожи.
Меланома может развиваться в коже, слизистых оболочках, конъюнктиве, сосудистой оболочке глаза, лептоменинксе и ногтевых ложах.
Хотя меланома может развиваться из типичных или атипичных невусов, в большинстве случаев этого не происходит.
Врачам и пациентам следует контролировать родинки и невусы на предмет изменения в размере, форме, границах, цвете, или поверхностных характеристиках, а также при появлении кровотечения, изъязвления, зуда и болезненности.
Биопсия применяется даже при незначительном подозрении на малигнизацию.
Удаление меланомы, когда это возможно, особенно в случаях, если метастазы отсутствуют.
Если меланома нерезектабельна или дает метастазы, рассмотрите вопрос о применении иммунотерапии (например, пембролизумаб, ниволумаб), молекулярной таргетной терапии (например, ингибиторами МЕК, ингибиторами BRAF) и лучевой терапии.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2022
