Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Авторы:

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins School of Medicine

Последнее изменение содержания мар 2019
ПРИМЕЧАНИЕ:
Ресурсы по теме

Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена аутоантителами, которые реагируют с эритроцитами при температуре 37 °С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или < 37 °С (болезнь холодовых антител). Тип гемолиза обычно внесосудистый. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) позволяет установить диагноз и предположить причину. Лечение зависит от причины и может включать применение кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов, иммуносупрессантов, спленэктомию, также требуются отказ от гемотрансфузий (за исключением случаев опасной для жизни анемии), избегания триггеров (например, простуды) и отмены препаратов.

Этиология

Аутоиммунная гемолитическая анемия вызвана патологиями, которые не относятся к эритроцитам.

Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами

Гемолитическая анемия с тепловыми антителами является наиболее распространенной формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА); она чаще встречается среди женщин. Тепловые антитела, как правило, вступают в реакцию при температуре 37 °С. Аутоиммунную гемолитичемкую анемию можно классифицировать как:

Некоторые препараты (например, альфа-метилдопа, леводопа—см. таблицу Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов) стимулируют продукцию аутоантител к Rh-антигенам (аутоиммунная гемолитическая анемия, ассоциированная с применением альфа-метилдопы). Другие препараты стимулируют продукцию аутоантител к мембранному комплексу антибиотик – эритроцит как часть транзиторного гаптенового механизма; гаптен может быть стабильным (высокие дозы пенициллина, цефалоспорины) или нестабильным (хинидин, сульфаниламиды).

При гемолитической анемии тепловых агглютининов, гемолиз происходит в основном в селезенке и не связан с непосредственным лизисом эритроцитов. Он часто достигает тяжелой степени и может приводить к летальному исходу. Большая часть тепловых аутоантител относится к IgG. Они являются панагглютининами и чаще всего характеризуются ограниченной специфичностью.

Болезнь холодовых агглютининов

Болезнь холодовых агглютининов (болезнь холодовых антител) вызывают аутоантитела, которые активны при температурах < 37 °С. Причины включают:

  • Идиопатические (как правило, связаны с клональной популяцией В-клеток)

  • Инфекции, особенно микоплазменная пневмония или инфекционный мононуклеоз (антитела направлены против антигена I)

  • Лимфопролиферативные нарушения (антитела, как правило, направлены против антигена I)

Инфекции, как правило, вызывают острое заболевание, в то время как идиопатическое заболевание (распространенная форма у пожилых людей), зачастую, носит хронический характер. Наблюдается преимущественно внесосудистый гемолиз, который осуществляется мононуклеарной фагоцитарной системой печени и селезенки. Анемия, как правило, не достигает тяжелой степени (гемаглобин > 7,5 г/дл [70,5 г/л]). Холодовые аутоагглютинины обычно относятся к IgM. Температурная амплитуда антител более важна, чем их титр; повышение температуры (приближение к нормальной температуре тела), при которой данные антитела реагируют с эритроцитами, усиливает гемолиз.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната – Ландштейнера) относится к редкому типу болезни холодовых агглютининов. ПХГ чаще встречается у детей. Гемолиз возникает при воздействии холода, даже локальном (употребление холодных напитков, мытье рук в холодной воде). При низкой температуре антитело IgG связывается с Р-антигеном на поверхности эритроцитов и вызывает внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию при последующем нагревании. Данное заболевание чаще всего развивается после перенесенной неспецифической вирусной инфекции, однако может возникать и на фоне полного здоровья, а также у некоторых пациентов с врожденным или приобретенным сифилисом. Тяжесть анемии и скорость ее развития варьирует, может наблюдаться фульминантное течение. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.

Таблица
icon

Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов

Механизм

Лекарственные препараты

Аутоантитела к Rh-антигенам

Цефалоспорины

Диклофенак

Ибупрофен. Ацетаминофен, как правило, предпочтительнее, т.к.

Альфа-интерферон

Примесь леводопы

Мефенамовая кислота

Альфа-метилдопа

Прокаинамид

Тенипозид

Тиоридазин

Толметин

Стабильный гаптен

Цефалоспорины

Флуоресцин натрия

Пенициллины

Тетрациклин

Толбутамид (в РФ не зарегистрирован)

Нестабильный гаптен, или неизвестный механизм

р-Аминосалициловая кислота

Амфотерицин В

Антазолин

Цефалоспорины

Хлорпропамид (в РФ не зарегистрирован)

Диклофенак

Диэтилстильбэстрол

Доксепин (в РФ не зарегистрирован)

Гидрохлоротиазид

Изониазид

Пробенецид

Хинидин

Хинин

Рифампин

Сульфаниламиды

Тиопентал

Толметин

Клинические проявления

Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены анемией. При тяжелом течении могут наблюдаться лихорадка, боль в груди, обмороки, сердечная недостаточность. Характерна легкая спленомегалия.

Болезнь холодовых агглютининов манифестирует как острая или хроническая гемолитическая анемия. Могут присутствовать другие криопатические симптомы или признаки (например, акроцианоз, синдром Рейно, окклюзионные холодно-ассоциированные изменения).

Может присутствовать гепатоспленомегалия. К симптомам ПХГ относятся следующие проявления: сильная боль в спине и ногах, головная боль, рвота, диарея, выделение мочи темно-коричневого цвета.

Диагностика

  • Мазок периферической крови, количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

  • Прямой антиглобулиновый тест

Аутоиммунную гемолитическую анемию следует подозревать у любого пациента с гемолитической анемией (о чем может свидетельствовать наличие анемии и ретикулоцитоза). Периферийный мазок обычно показывает микросфероциты (и количество ретикулоцитов будет высоким). Результаты лабораторных тестов, как правило, свидетельствуют о наличии внесосудистого гемолиза (например, отсутствие шистоцитов в мазке), за исключением случаев тяжелой острой формы анемии или анемии, обусловленной ПХГ. Типичными является наличие сфероцитоза и высокий показатель средней концентрации гемоглобина в эритроцитах (МСНС).

Аутоиммунная гемолитическая анемия диагностируется путем выявления аутоантител с помощью прямого антиглобулинового теста (прямой реакции Кумбса). Антиглобулиновую сыворотку добавляют к отмытым эритроцитам пациента; агглютинация свидетельствует о наличии иммуноглобулинов или комплемента (С), связанного с эритроцитами. При гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов IgG присутствует почти всегда, а также могут присутствовать C3 (C3b и C3d). При болезни холодовых антител присутствует С3, а IgG обычно отсутствует. Данный тест в отношении диагностики аутоиммунной гемолитической анемии имеет чувствительность ≥ 98%; ложноотрицательные результаты могут наблюдаться в том случае, если плотность антител крайне низкая либо, достаточно редко, если они относятся к классу IgA или IgM. В большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами антитело представляет собой IgG, который идентифицируют только как панагглютинин, это означает, что антигенную специфичность антитела определить не возможно. При болезни холодовых агглютининов антитело, как правило, является IgM и направлено против углеводов I/i на поверхности эритроцитов. Обычно можно определить титр антител, но он не всегда коррелирует со степенью активности заболевания. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) может быть положительным при отсутствии аутоиммунной гемолитической анемии, поэтому его следует проводить только в надлежащих клинических условиях. Ложноположительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом присутствия клинически незначимых антител.

Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса) является дополнительным тестом, который заключается в смешивании плазмы пациента с нормальными эритроцитами, чтобы определить, находятся ли такие антитела в свободном состоянии в плазме. Как правило, положительный непрямой антиглобулиновый тест в сочетании с отрицательным прямым тестом означает наличие аллоантител, обусловленных беременностью, предшествующими гемотрансфузиями, перекрестной лектиновой активностью, а не иммунным гемолизом. Необходимо учитывать, что даже обнаружение тепловых антител не свидетельствует о наличии гемолиза, поскольку положительная проба Кумбса наблюдается у 1/10000 здоровых доноров крови.

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) применяется для выявления наличия на поверхности мембран эритроцитов эритроцит-связывающих антител (IgG) или компонентов системы комплемента (C3). Эритроциты больного инкубируют с антителами к человеческим иммуноглобулинам IgG и С3. Если антитела класса IgG или С3 связываются с мембраной эритроцитов, происходит агглютинация эритроцитов—положительный результат. Положительный результат свидетельствует о наличии аутоантител к эритроцитам. Может иметь место ложноположительный результат, который не всегда соответствует гемолизу. Таким образом, результаты всегда должны коррелировать с клиническими проявлениями и симптомами.

Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)

Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса)

С помощью непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса) выявляют антитела класса IgG к эритроцитам в плазме крови пациента. Проводят инкубацию плазмы крови пациента с эритроцитами реагента; затем добавляют сыворотку Кумбса (антитела к IgG человека, или человеческие анти-IgG). Если происходит агглютинация, это означает, что присутствуют антител IgG (аутоантитела и аллоантитела) к эритроцитам. Этот тест также используют для определения специфичности аллогенного антитела.

Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса)

После того, как аутоиммунная гемолитическая анемия была идентифицирована с помощью антиглобулинового теста, следует провести дифференциальный анализ между гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами, и заболеванием с холодовыми агглютининами, а также для выявления механизма, ответственного за гемолитическую анемию, вызываемую тепловыми антителами. Часто это можно сделать путем наблюдения за прямой антиглобулиновой реакцией. Возможны три варианта

  • Реакция положительна для анти-IgG и отрицательна для анти-С3. Данный вариант встречается при идиопатической АИГА, а также при лекарственной или ассоциированной с применением альфа-метилдопы АИГА, как правило, гемолитической анемии тепловых агглютининов.

  • Реакция положительна для анти-IgG и анти-С3. Данный вариант встречается при системной красной волчанке (СКВ) и идиопатической АИГА, также он обычно характерен для гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител, но при лекарственно-индуцированной анемии встречается редко.

  • Реакция положительна для анти-С3 и отрицательна для анти-IgG. Данный вариант наблюдается при болезни холодовых агглютининов (когда антитело обычно относится к классу IgM). Возможен также при гемолитической анемии, обусловленной наличием тепловых антител (IgG с низкой афинностью), некоторых лекарственно-индуцированных случаях заболевания и ПХГ.

Существуют другие исследования, которые позволяют предположить причину АИГА, однако они не являются диагностически значимыми. При болезни холодовых агглютининов эритроциты расположены в мазке периферической крови в виде скоплений; с этим связано то, что при автоматическом подсчете клеток часто выявляется повышение среднего объёма эритроцитов и кажущееся снижение уровня гемоглобина; при нагревании сосуда руками и последующем подсчете показателей наблюдается их значительное приближение к норме. Гемолитическую анемию с тепловыми антителами часто можно отдифференцировать от анемии с холодовыми антителами по температуре, при которой становится положительным прямой антиглобулиновый тест; положительная реакция при температуре 37 °С означает наличие гемолитической анемии с тепловыми антителами, в то время как положительная реакция при более низкой температуре свидетельствует о болезни холодовых агглютининов.

Если есть подозрение на наличие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ), выполняется тест Доната – Ландштейнера, который является специфичным для ПХГ. При проведении этого теста сыворотку пациента инкубируют с нормальными эритроцитами при температуре 4° в течение 30 минут, чтобы обеспечить фиксацию компонентов системы комплемента, а затем нагревают до температуры тела. Гемолиз эритроцитов при проведении этого теста является показателем ПХГ. Так как антитела при ПХГ фиксируют компоненты системы комплемента при низких температурах, прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбс) является положительным для компонента C3 и отрицательным для антител класса IgG. Однако антитело при ПХГ представляет собой IgG против P-антигена.

Лечение

  • Переливание крови в случае тяжелой, угрожающей жизни анемии

  • Отмена лекарственного препарата при медикаментозно-индуцированной гемолитической анемии тепловых агглютининов, а иногда внутривенный иммунный глобулин

  • Кортикостероиды при идиопатической гемолитической анемии тепловых агглютининов, а в рефрактерных случаях - ритуксимаб, внутривенный иммунный глобулин или спленэктомия

  • При болезни холодовых агглютининов необходимо избегать переохлаждения и провести лечение основного заболевания

  • При ПХГ следует избегать переохлаждения и провести лечение сифилиса, если таковой присутствует. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.

Гемотрансфузия является наиболее важным методом лечения пациентов с наличием симптомов, у которых быстро развивается тяжелая, жизнеугрожающая анемия. В такой ситуации, никогда нельзя воздерживаться от трансфузии в связи с отсутствием «совместимых» единиц. В целом, пациенты, которым не проводились гемотрансфузии ранее или которые были беременны, имеют низкий риск развития гемолиза по системе АВО. Даже если переливаемые клетки крови являются гемолизированными, переливание крови может спасти жизнь до проведения более радикальной терапии.

Лечение зависит от специфического механизма гемолиза.

Гемолитические анемии, обусловленные тепловыми антителами

При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, отмена лекарственного препарата снижает скорость гемолиза. При AИГА альфа-метилдопа типа гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель; однако, положительная реакция антиглобулинового теста может сохраняться в течение > 1 года. При гаптенопосредованной АИГА гемолиз прекращается после элиминации препарата из плазмы крови. В качестве терапии второй линии могут быть использованы кортикостероиды и/или инфузии иммуноглобулина.

При идиопатической АИГА тепловых агглютининов кортикостероиды (например, преднизон 1 мг/кг перорально 1 раз/день) являются стандартной терапией первой линии. При достижении стабильных показателей эритроцитов кортикостероиды постепенно отменяют параллельно с проведением лабораторного контроля гемолиза (например, контроль уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов). Цель состоит в том, чтобы полностью отлучить пациента от кортикостероидов или для того, чтобы поддерживать ремиссию с помощью минимально возможных доз кортикостероидов. Примерно две трети пациентов отвечают на лечение кортикостероидами. У пациентов, у которых после прекращения терапии кортикостероидами возникает рецидив или у пациентов, резистентных к костикостероидам, как препарат второй линии обычно используют ритуксимаб.

Другие методы лечения включают дополнительное применение иммуносупрессоров и/или спленэктомию. От одной трети до половины пациентов имеют устойчивый результат после спленэктомии.

В случаях фульминантного гемолиза назначают иммуносупрессивную терапию с пульс-терапией высокими дозами кортикостероидов или циклофосфамид. При менее тяжелом, но неконтролируемом гемолизе временное улучшение могут обеспечить инфузии иммуноглобулинов.

В случае если кортикостероидная терапия и спленэктомия оказались неэффективны, требуется долгосрочное применение иммуносупрессантов (в т.ч. циклоспорина).

Наличие панагглютинирующих тепловых антител при гемолитической анемии затрудняет подбор донорской крови. Кроме того, при гемотрансфузиях могут образовываться аллоантитела, которые потенциируют действие уже существующих аутоантител, усиливая гемолиз. Таким образом, переливаний следует избегать в том случае, когда анемия не опасна для жизни, но не следует отказывать пациентам с тяжелой аутоиммунной гемолитической анемией, особенно при низком количестве ретикулоцитов.

Болезнь холодовых агглютининов

Во многих случаях, избегание пребывания в холодной окружающей среде и других триггеров гемолиза может быть тем, что необходимо для предотвращения развития симптоматической анемии.

В случаях, связанных с лимфопролиферативным заболеванием, лечение направлено на основное заболевание. Часто используется ритуксимаб, а также могут быть эффективными схемы химиотерапии, используемые для лечения лимфопролиферативных заболеваний.

В тяжелых случаях плазмаферез является эффективным временным лечением. Гемотрансфузии должны выполняться осторожно, с предварительным нагреванием крови.

В большинстве случаев спленэктомия неэффективна. а иммуносупрессанты имеют лишь умеренную эффективность.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Обязательным условием терапии пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ) явлется строгое избегание воздействия холода. Иммуносупрессанты могут быть эффективны, однако их применение должно быть ограничено у пациентов с прогрессирующими или идиопатическими случаями заболевания.

Спленэктомия неэффективна.

Одновременное противосифилитическое лечение может способствовать излечению ПХГ.

Основные положения

  • Аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) подразделяют на гемолитическую анемию с тепловыми антителами и болезни холодовых агглютининов, на основе температуры, при которой аутоантитела реагируют с эритроцитами (ККТ).

  • Гемолиз обычно более тяжелый при гемолитической анемии, вызванной тепловыми антителами, и может быть смертельно опасным.

  • Выявление иммуноглобулина и/или комплемента, связанного с эритроцитами пациента, проводят по возникновению агглютинации после добавления антиглобулиновой сыворотки к промытым эритроцитам (положительная реакция при прямом антиглобулиновом тесте).

  • Характер проявления прямого антиглобулинового теста помогает отличить гемолитическую анемию с тепловыми антителами от болезни, вызванной холодовыми агглютининами, и, иногда, может определить механизм гемолитической анемии с тепловыми антителами.

  • Лечение имеет этиотропный характер (включая прекращение приема препаратов, избегание холода, лечение исходного заболевания).

  • Кортикостероиды остаются терапией первой линии для лечения идиопатической гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов.

ПРИМЕЧАНИЕ:
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Это — Пользовательская версия
Получите

Также интересно

Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
Загрузите приложение "Справочник MSD"! ANDROID iOS
НАВЕРХ