Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link
Предоставлено Вам This site is not intended for use in the Russian Federation

Аутоиммунная гемолитическая анемия

Авторы:

Evan M. Braunstein

, MD, PhD, Johns Hopkins University School of Medicine

Проверено/пересмотрено июн 2022
Вид
Ресурсы по теме

Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена аутоантителами, которые реагируют с эритроцитами при температуре 37° С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или < 37° С (болезнь холодовых антител). Гемолиз является внесосудистым. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) позволяет установить диагноз и предположить причину. Лечение зависит от причины и может включать применение кортикостероидов, внутривенных иммуноглобулинов, иммуносупрессантов, спленэктомию, избегания триггеров (например, простуды) и отмены препаратов.

Этиология аутоиммунной гемолитической анемии

Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми антителами

Гемолитическая анемия с тепловыми антителами является наиболее распространенной формой аутоиммунной гемолитической анемии (АИГА); она чаще встречается среди женщин. Тепловые антитела вступают в реакцию при температуре 37° С. Аутоиммунную гемолитичемкую анемию можно классифицировать как:

Некоторые препараты (например, метилдопа, леводопа—см. таблицу Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов  Лекарственные средства, которые вызывают гемолитическую анемию тепловых агглютининов ) стимулируют продукцию аутоантител к Rh-антигенам (аутоиммунная гемолитическая анемия, ассоциированная с применением метилдопы). Другие препараты стимулируют продукцию аутоантител к мембранному комплексу антибиотик – эритроцит как часть транзиторного гаптенового механизма; гаптен может быть стабильным (высокие дозы пенициллина, цефалоспорины) или нестабильным (хинидин, сульфаниламиды).

При гемолитической анемии тепловых агглютининов, гемолиз происходит в основном в селезенке и не связан с непосредственным лизисом эритроцитов. Он часто достигает тяжелой степени и может приводить к летальному исходу. Большая часть тепловых аутоантител относится к IgG. Они являются панагглютининами и чаще всего характеризуются ограниченной специфичностью.

Болезнь холодовых агглютининов

Болезнь холодовых агглютининов (болезнь холодовых антител) вызывают аутоантитела, которые активны при температурах < 37° С. Причины включают:

  • Идиопатические (как правило, связаны с клональной популяцией В-клеток)

  • Инфекции, особенно микоплазменные пневмонии или инфекционный мононуклеоз (антитела направлены против I [микоплазма] или i [вирус Епштейна-Барр] антигенов)

  • Лимфопролиферативные нарушения (антитела, как правило, направлены против антигена I)

Инфекции, как правило, вызывают острое заболевание, в то время как идиопатическое заболевание (распространенная форма у пожилых людей), зачастую, носит хронический характер. Наблюдается преимущественно внесосудистый гемолиз, который осуществляется мононуклеарной фагоцитарной системой печени и селезенки. Анемия, как правило, не достигает тяжелой степени (гемаглобин > 7,5 г/дл [70,5 г/л]). Холодовые аутоагглютинины обычно относятся к IgM. Температурная амплитуда антител более важна, чем их титр; повышение температуры (приближение к нормальной температуре тела), при которой данные антитела реагируют с эритроцитами, усиливает гемолиз.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ, синдром Доната – Ландштейнера) относится к редкому типу болезни холодовых агглютининов. ПХГ чаще встречается у детей. Гемолиз возникает при воздействии холода, даже локальном (употребление холодных напитков, мытье рук в холодной воде). При низкой температуре антитело IgG связывается с Р-антигеном на поверхности эритроцитов и вызывает внутрисосудистый гемолиз и гемоглобинурию при последующем нагревании. Данное заболевание чаще всего развивается после перенесенной неспецифической вирусной инфекции, однако может возникать и на фоне полного здоровья, а также у некоторых пациентов с врожденным или приобретенным сифилисом Сифилис Сифилис вызывается спирохетой Treponema pallidum и характеризуется 3 последовательными симптоматическими стадиями, отделенными периодами бессимптомной скрытой инфекции. Общие проявления... Прочитайте дополнительные сведения Сифилис . Тяжесть анемии и скорость ее развития варьирует, может наблюдаться фульминантное течение. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.

Таблица

Симптомы и признаки аутоиммунной гемолитической анемии

Симптомы гемолитической анемии с тепловыми антителами обусловлены анемией. При тяжелом течении могут наблюдаться лихорадка, боль в груди, обмороки, печеночная или сердечная недостаточность. Характерна легкая спленомегалия. АИГА редко осложняется печеночной недостаточностью из-за обширной агглютинации эритроцитов.

Болезнь холодовых агглютининов манифестирует как острая или хроническая гемолитическая анемия. Другие симптомы или признаки включают акроцианозы, Синдром Рейно Синдром Рейно Синдром Рейно – спазм сосудов кистей в ответ на воздействие холода или эмоционального напряжения, вызывающий обратимый дискомфорт и изменение цвета кожи (бледность, цианоз, эритема или их комбинация)... Прочитайте дополнительные сведения Синдром Рейно , окклюзионные изменения, связанные с холодом.

Может присутствовать гепатоспленомегалия. К симптомам ПХГ относятся следующие проявления: сильная боль в спине и ногах, головная боль, рвота, диарея, выделение мочи темно-коричневого цвета.

Диагностика аутоиммунной гемолитической анемии

  • Мазок периферической крови, количество ретикулоцитов, лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

  • Прямой антиглобулиновый тест

Аутоиммунную гемолитическую анемию следует подозревать у любого пациента с гемолитической анемией (о чем может свидетельствовать наличие анемии и ретикулоцитоза). В мазке периферической крови обычно выявляются микросфероциты (см. фото ) и большое количество ретикулоцитов с небольшим количеством или отсутствием шистоцитов, что указывает на внесосудистый гемолиз. Лабораторные исследования обычно указывают на гемолиз (например, повышение ЛДГ и непрямого билирубина). Высокий показатель среднего объема эритроцитов (MCV) может быть следствием сильного ретикулоцитоза. Гемолитическая анемия при низком количестве ретикулоцитов встречается редко, но может возникать и является признаком тяжелого заболевания.

Аутоиммунная гемолитическая анемия диагностируется путем обнаружения аутоантител с помощью прямого антиглобулинового теста (прямая проба Кумбса) (см. Рисунок ). Антиглобулиновую сыворотку добавляют к отмытым эритроцитам пациента; агглютинация свидетельствует о наличии иммуноглобулинов или комплемента (С), связанного с эритроцитами. При гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов IgG присутствует почти всегда, а также могут присутствовать C3 (C3b и C3d). При болезни холодовых антител присутствует С3, а IgG обычно отсутствует. Данный тест в отношении диагностики аутоиммунной гемолитической анемии имеет чувствительность ≥ 98%; ложноотрицательные результаты могут наблюдаться в том случае, если плотность антител крайне низкая либо, достаточно редко, если они относятся к классу IgA. В большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми антителами антитело представляет собой IgG, который идентифицируют только как панагглютинин, это означает, что антигенную специфичность антитела определить не возможно. При болезни холодовых агглютининов антитело, как правило, является IgM и направлено против углеводов I/i на поверхности эритроцитов. Обычно можно определить титр антител, но он не всегда коррелирует со степенью активности заболевания. Прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) может быть положительным при отсутствии аутоиммунной гемолитической анемии, поэтому его следует проводить только в надлежащих клинических условиях. Ложноположительный прямой антиглобулиновый тест может быть результатом присутствия клинически незначимых антител.

Непрямой антиглобулиновый тест (непрямая проба Кумбса) является дополнительным тестом, который заключается в смешивании плазмы пациента с нормальными эритроцитами, чтобы определить, находятся ли такие антитела в свободном состоянии в плазме (см. рисунок ). Как правило, положительный непрямой антиглобулиновый тест в сочетании с отрицательным прямым тестом означает наличие аллоантител, обусловленных беременностью, предшествующими гемотрансфузиями, перекрестной лектиновой активностью, а не иммунным гемолизом. Необходимо учитывать, что даже обнаружение тепловых антител не свидетельствует о наличии гемолиза, поскольку положительная проба Кумбса наблюдается у 1/10000 здоровых доноров крови.

После того, как аутоиммунная гемолитическая анемия была идентифицирована с помощью антиглобулинового теста, следует провести дифференциальный анализ между гемолитической анемией, вызванной тепловыми антителами, и заболеванием с холодовыми агглютининами, а также для выявления механизма, ответственного за гемолитическую анемию, вызываемую тепловыми антителами. Часто это можно сделать путем наблюдения за прямой антиглобулиновой реакцией. Возможны три варианта

Существуют другие исследования, которые позволяют предположить причину АИГА, однако они не являются диагностически значимыми. При болезни холодовых агглютининов в ненагретой крови эритроциты расположены в мазке периферической крови в виде скоплений; с этим связано то, что при автоматическом подсчете клеток часто выявляется повышение среднего объёма эритроцитов и кажущееся снижение уровня гемоглобина; при нагревании сосуда руками и последующем подсчете показателей наблюдается их значительное приближение к норме. Гемолитическую анемию с тепловыми антителами часто можно отдифференцировать от анемии с холодовыми антителами по температуре, при которой становится положительным прямой антиглобулиновый тест; положительная реакция при температуре 37° С означает наличие гемолитической анемии с тепловыми антителами, в то время как положительная реакция при более низкой температуре свидетельствует о болезни холодовых агглютининов.

Если есть подозрение на наличие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ), выполняется тест Доната – Ландштейнера, который является специфичным для ПХГ. При проведении этого теста сыворотку пациента инкубируют с нормальными эритроцитами при температуре 4° C в течение 30 минут, чтобы обеспечить фиксацию компонентов системы комплемента, а затем нагревают до температуры тела. Гемолиз эритроцитов при проведении этого теста является показателем ПХГ. Так как антитела при ПХГ фиксируют компоненты системы комплемента при низких температурах, прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбс) является положительным для компонента C3 и отрицательным для антител класса IgG. Однако антитело при ПХГ представляет собой IgG против P-антигена.

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии

  • Переливание крови при тяжелой, угрожающей жизни анемии (обычно с ретикулоцитопенией).

  • Отмена лекарственного препарата при медикаментозно-индуцированной гемолитической анемии тепловых агглютининов, а иногда внутривенный иммунный глобулин

  • Кортикостероиды при идиопатической гемолитической анемии тепловых агглютининов, а в рефрактерных случаях - ритуксимаб, внутривенный иммунный глобулин или спленэктомия

  • При болезни холодовых агглютининов необходимо избегать переохлаждения и провести лечение основного заболевания

  • При ПХГ следует избегать переохлаждения и провести лечение сифилиса, если таковой присутствует. У детей это заболевание часто разрешается самостоятельно.

Гемотрансфузия является наиболее важным методом лечения пациентов с наличием симптомов, у которых быстро развивается тяжелая, жизнеугрожающая анемия. В такой ситуации, никогда нельзя воздерживаться от трансфузии в связи с отсутствием «совместимых» единиц. В целом, пациенты, которым не проводились гемотрансфузии ранее или которые были беременны, имеют низкий риск развития гемолиза по системе АВО. Даже при гемолизе трансфузированных клеток, их гемолиз будет происходить медленнее, чем собственных клеток пациента, поэтому переливание крови может спасти жизнь, пока не будет проведена более точная терапия.

Более специфическое лечение зависит от механизма гемолиза.

Гемолитические анемии, обусловленные тепловыми антителами

При лекарственно-индуцированной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми антителами, отмена лекарственного препарата снижает скорость гемолиза. При AИГА, индуцированной метилдопой, гемолиз обычно прекращается в течение 3 недель; однако, положительная реакция антиглобулинового теста может сохраняться в течение > 1 г. При гаптенопосредованной АИГА гемолиз прекращается после элиминации препарата из плазмы крови. В качестве терапии второй линии могут быть использованы кортикостероиды и/или инфузии иммуноглобулина.

При идиопатической АИГА тепловых агглютининов кортикостероиды (например, преднизон 1 мг/кг перорально 1 раз/день) являются стандартной терапией первой линии. При достижении стабильных показателей эритроцитов кортикостероиды постепенно отменяют параллельно с проведением лабораторного контроля гемолиза (например, контроль уровня гемоглобина и количества ретикулоцитов). Цель состоит в том, чтобы полностью отлучить пациента от кортикостероидов или для того, чтобы поддерживать ремиссию с помощью минимально возможных доз кортикостероидов. Примерно две трети пациентов отвечают на лечение кортикостероидами. У пациентов, у которых после прекращения терапии кортикостероидами возникает рецидив или у пациентов, резистентных к костикостероидам, как препарат второй линии обычно используют ритуксимаб.

Другие методы лечения включают дополнительное применение иммуносупрессоров, фолиевой кислоты и/или спленэктомию. От одной трети до половины пациентов имеют устойчивый результат после спленэктомии.

В случаях фульминантного гемолиза назначают иммуносупрессивную терапию с пульс-терапией высокими дозами кортикостероидов или циклофосфамид. При менее тяжелом, но неконтролируемом гемолизе временное улучшение могут обеспечить инфузии иммуноглобулинов.

В случае если кортикостероидная терапия и спленэктомия оказались неэффективны, требуется долгосрочное применение иммуносупрессантов (в т.ч. циклоспорина).

Наличие панагглютинирующих тепловых антител при гемолитической анемии затрудняет подбор донорской крови. Кроме того, при гемотрансфузиях могут образовываться аллоантитела, которые потенциируют действие уже существующих аутоантител, усиливая гемолиз. Таким образом, переливаний следует избегать в том случае, когда анемия не опасна для жизни, но не следует отказывать пациентам с тяжелой аутоиммунной гемолитической анемией, особенно при низком количестве ретикулоцитов.

Болезнь холодовых агглютининов

Во многих случаях, избегание пребывания в холодной окружающей среде и других триггеров гемолиза может быть тем, что необходимо для предотвращения развития симптоматической анемии.

В случаях, связанных с лимфопролиферативным заболеванием, лечение направлено на основное заболевание. Часто используется ритуксимаб, а также могут быть эффективными схемы химиотерапии, используемые для лечения лимфопролиферативных заболеваний. В небольшом рандомизированном клиническом исследовании показано, что сутимлимаб, ингибитор классического пути комплемента, повышает уровень гемоглобина и снижает потребность в трансфузии примерно у половины пациентов с болезнью холодовой агглютинации (1 Справочные материалы по лечению Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена аутоантителами, которые реагируют с эритроцитами при температуре ≥ 37° С (гемолитическая анемия с тепловыми антителами) или < 37° С (болезнь... Прочитайте дополнительные сведения Справочные материалы по лечению ). Это вариант лечения пациентов с тяжелой анемией.

В большинстве случаев спленэктомия неэффективна. а иммуносупрессанты имеют лишь умеренную эффективность.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

Обязательным условием терапии пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (ПХГ) явлется строгое избегание воздействия холода. Иммуносупрессанты могут быть эффективны, однако их применение должно быть ограничено у пациентов с прогрессирующими или идиопатическими случаями заболевания.

Спленэктомия неэффективна.

Одновременное противосифилитическое лечение может способствовать излечению ПХГ.

Справочные материалы по лечению

Основные положения

  • Аутоиммунную гемолитическую анемию (АИГА) подразделяют на гемолитическую анемию с тепловыми антителами и болезни холодовых агглютининов, на основе температуры, при которой аутоантитела реагируют с эритроцитами (ККТ).

  • Гемолиз обычно более тяжелый при гемолитической анемии, вызванной тепловыми антителами, и может быть смертельно опасным если ткже присутствует ретикулоцитопения.

  • Выявление иммуноглобулина и/или комплемента, связанного с эритроцитами пациента, проводят по возникновению агглютинации после добавления антиглобулиновой сыворотки к промытым эритроцитам (положительная реакция при прямом антиглобулиновом тесте).

  • Характер проявления прямого антиглобулинового теста помогает отличить гемолитическую анемию с тепловыми антителами от болезни, вызванной холодовыми агглютининами, и, иногда, может определить механизм гемолитической анемии с тепловыми антителами.

  • Лечение имеет этиотропный характер (включая прекращение приема препаратов, избегание холода, лечение исходного заболевания).

  • Кортикостероиды остаются терапией первой линии для лечения идиопатической гемолитической анемии с синдромом тепловых агглютининов.

Вид
ПРИМЕЧАНИЕ: Это — Профессиональная версия. ПОЛЬЗОВАТЕЛИ: Просмотреть пользовательскую версию
quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ