Справочник Msd

Подтвердите, что вы являетесь специалистом в области здравоохранения

honeypot link

Варианты ДНК и мутации

Авторы:

Quasar S. Padiath

, MBBS, PhD, University of Pittsburgh

Проверено/пересмотрено июн 2023

Некоторые ситуации представляют аберрантное наследование, часто из-за изменения генов или хромосом. Однако, некоторые из этих изменений, такие как мозаичность, очень распространены, другие, такие как полиморфизмы, которые настолько распространены, что могут считаться нормальными вариантами.

Мутация и полиморфизм

Вариации в ДНК могут возникать спонтанно или в ответ на повреждение клеток (например, радиацией, мутагенными лекарствами, вирусами). Некоторые вариации репарируются клеточными механизмами коррекции ошибок в молекулах ДНК. Другие вариации так не репарируются, и могут передаваться впоследствии в реплицированные клетки; в таких случаях, изменение называется мутацией. Тем не менее, потомок может наследовать мутацию только тогда, когда поражаются половые клетки. Мутации могут быть уникальными для человека или семьи. Большинство мутаций редкие.

Полиморфизм начинается как мутация. Это изменения в ДНК, которые становятся обычными в популяции (распространенность более 1%) за счет достаточной распространенности или других механизмов. Большинство полиморфизмов стабильные и не вносят заметных изменений фенотипа. Типичным примером являются группы крови человека (A, B, AB и O).

Мутации (включая полиморфизмы) включают случайные изменения в ДНК. Многие мутации слабо влияют на функционирование клеток. Некоторые мутации изменяют функционирование клеток, часто - вредоносным образом, а некоторые из них смертельны для клетки. Примерами разрушительных изменений в функционировании клеток являются мутации, вызывающие рак путем образования или активации онкогенов или изменения генов-супрессоров опухолей (см. Молекулярные аномалии Молекулярные нарушения Многие факторы вовлечены в процесс возникновения нерегулируемой пролиферации клеток, возникающей при раке. (См. также Обзор раковых заболеваний [Overview of Cancer]). Время деления – время,... Прочитайте дополнительные сведения ). В редких случаях, изменение в функции клетки дает преимущество в выживании. Эти мутации скорее всего будут распространяться. Благодаря мутации, являющейся причиной серповидно-клеточной анемии, имеется резистентность к малярии. Эта резистентность дает преимущество выживания в районах, где малярия является эндемичной и часто фатальной. Однако, вызывая симптомы и осложнения серповидно-клеточной болезни, такая мутация имеет и вредный эффект, будучи в гомозиготном состоянии.

Когда и в каком типе клеток происходят мутации, могут объяснить некоторые нарушения в порядке наследования. Обычно аутосомно-доминантное заболевание, как ожидается, присутствует у одного или обоих родителей больного. Однако, некоторые нарушения с аутосомно-доминантным наследованием могут появиться вновь (у людей, чьи родители имеют нормальный фенотип). К примеру, у около 80% людей, страдающих ахондропластической карликовостью Остеохондродисплазии (остеохондродиспластическая карликовость) Остеохондродисплазия включает аномальный рост костей или хряща, что приводит к недоразвитию скелета, часто коротким конечностям и карликовости. Диагноз ставят на основании данных медицинского... Прочитайте дополнительные сведения , нет семейной истории карликовости, что свидетельствует о новых (de novo) мутациях. У многих из этих людей механизм представляет собой спонтанную мутацию, происходящую в самом начале их эмбриональной жизни. Таким образом, другие потомства не имеют повышенного риска нарушения. Тем не менее, у некоторых из них нарушение развивается из-за мутаций половых клеток родителей (например, аутосомно-доминантный ген у фенотипически нормальных родителей). Если так, то другие потомки имеют повышенный риск унаследовать мутацию.

Мозаичность

Мозаичность возникает, когда

  • У человека, начиная с одной оплодотворенной яйцеклетки, развивается 2 клеточных линий, отличающихся по генотипу.

Мозаичность является нормальным следствием инактивации X-хромосом Хромосомная инактивация На экспрессию генов (а значит, и на фенотипы) может влиять множество факторов. Некоторые из них заставляют экспрессию признаков отклоняться от моделей, предсказанных менделевским наследованием... Прочитайте дополнительные сведения у женщин, у большинства женщин некоторые клетки имеют неактивные материнские X-хромосомы, а другие клетки имеют неактивную отцовскую Х-хромосому. Мозаичность может быть также результатом мутации. Мутации могут возникать во время деления клетки в любом крупном многоклеточном организме, и каждый раз, когда клетка делится, в ДНК, по оценкам, возникает 4 или 5 изменений. Так как эти изменения могут быть переданы впоследствии созданным клеткам, большие многоклеточные организмы имеют субклоны клеток, которые обладают несколькими различными генотипами.

Мозаичность может быть признана причиной нарушений, в которых наблюдаются очаговые изменения. К примеру, синдром Олбрайта связан с неоднородными диспластическими изменениями в кости, аномалиями эндокринных желез, очаговыми изменениями пигментации, а иногда и нарушениями работы сердца или печени. Появление мутации Олбрайта во всех клетках могло бы привести к ранней смерти, однако люди с мозаичностью выживают, потому что нормальная ткань поддерживает аномальную ткань. Иногда, когда кажется, что родитель с моногенным заболеванием Моногенные дефекты Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только... Прочитайте дополнительные сведения имеет его легкую форму, на самом деле представляет собой мозаику; потомство родителей поражается более серьезно, если они получают зародышевую клетку с мутантной аллелью и, таким образом, имеют аномалии в каждой клетке.

Хромосомные аномалии Обзор хромосомных аномалий Хромосомные аномалии являются причиной различных расстройств. Аномалии, которые затрагивают аутосомы (22 парные хромосомы, одинаковые у мужчин и женщин), встречаются чаще, чем вовлекающие половые... Прочитайте дополнительные сведения чаще всего являются фатальными для плода. Тем не менее, хромосомная мозаичность наблюдается в некоторых эмбрионах, в результате чего имеется некоторое количество хромосомно нормальных клеток, которые дают возможность потомству родиться живым. Хромосомная мозаичность можно обнаружить при пренатальном генетическом тестировании, в частности с помощью биопсии хориона.

Дополнительные или недостающие хромосомы

Аномальное количество аутосом (неполовых хромосом) обычно приводит к тяжелой патологии. Например, дополнительные аутосомы обычно вызывают нарушения, такие как синдром Дауна Синдром Дауна (трисомия 21) Синдром Дауна является аномалией 21-й хромосомы, может проявляться нарушением умственного развития, микроцефалией, небольшим ростом и характерным внешним видом. Диагноз предполагают на основании... Прочитайте дополнительные сведения Синдром Дауна (трисомия 21) и другие тяжелые синдромы, или могут быть смертельными для плода. Отсутствие аутосомы для плода чаще всего смертельно. Хромосомные аномалии Диагностика Хромосомные аномалии являются причиной различных расстройств. Аномалии, которые затрагивают аутосомы (22 парные хромосомы, одинаковые у мужчин и женщин), встречаются чаще, чем вовлекающие половые... Прочитайте дополнительные сведения обычно можно диагностировать до момента рождения.

Из-за инактивации X-хромосомы обладание ненормальным числом Х-хромосом, как правило, гораздо менее пагубная проблема, чем обладание ненормальным количеством аутосом. Например, нарушения, вызванные отсутствием одной Х-хромосомы, как правило, относительно небольшие (например, при синдроме Тернера Синдром Шерешевского-Тернера При синдроме Тернера девочки рождаются с одной или двумя частично или полностью отсутствующей Х-хромосомой. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических анализах. Лечение... Прочитайте дополнительные сведения Синдром Шерешевского-Тернера ). Кроме того, женщины с тремя Х-хромосомами (трисомия Х Другие аномалии Х-хромосомы У 1/1000 явно нормальных женщин есть кариотип 47, XXX (трисомия X). Физические отклонения встречаются редко. Иногда возникают нарушения месячного цикла и бесплодие. Девушки, страдающие заболеванием... Прочитайте дополнительные сведения ) часто физически и психически нормальны; только одна Х-хромосома генетического материала полностью активна, даже если женщина имеет > двух Х-хромосом (дополнительные Х-хромосомы также частично инактивированные).

Однородительская дисомия

Однородительская дисомия происходит, когда

  • Обе хромосомы были унаследованы только от одного родителя

Это случается очень редко и, как считается, предполагает высвобождение трисомии; т.е. зигота начинала развиваться с трисомией (имеющая 3 вместо 2 определенных хромосомы), а одна из 3 была потеряна, и это процесс, который приводит к односторонней дисомии, когда оставшиеся 2 хромосомы принадлежат одному и тому же родителю (примерно в одной трети случаев).

Однородительская дисомия может привести к аномальным фенотипам и вариантам наследования. К примеру, если имеются копии одной и той же хромосомы (изодисомия), которые содержат аномальную аллель аутосомного рецессивного нарушения, больные люди подвержены риску аутосомного рецессивного нарушения, даже несмотря на то, что носителем его является только один родитель. Однородительская дисомия может привести к нарушениям импринтинга, когда дисомная хромосома вызывает потерю соответствующей экспрессии критически важной области импритинга (например, синдром Прадера-Вилли Вторичный гипогонадизм может быть результатом изодисомии материнской хромосомы 15).

Хромосомная транслокация

хромосомная транслокация

  • Обмен частями хромосом между непарными (негомологичными) хромосомами.

Если хромосомы обмениваются равными частями генетического материала, транслокация называется сбалансированной. Несбалансированная транслокация ведет к потере хромосомного материала, как правило, коротких плеч 2 конденсированных хромосом, оставив только 45 хромосом.

Большинство людей с транслокациями фенотипически нормальны. Тем не менее, транслокации могут вызвать или способствовать возникновению лейкоза (острого миелолейкоза Острый миелолейкоз (ОМЛ) При остром миелолейкозе (ОМЛ) злокачественная трансформация и неконтролируемая пролиферация аномально дифференцированных, долго живущих клеток-предшественниц миелоидного ряда вызывает появление... Прочитайте дополнительные сведения Острый миелолейкоз (ОМЛ) [AMЛ] или хронического миелолейкоза Хронический миелолейкоз (ХМЛ) Хронический миелолейкоз (ХМЛ) развивается в результате злокачественной трансформации и клональной пролиферации плюрипотентных стволовых клеток, приводящей к гиперпродукции зрелых и незрелых... Прочитайте дополнительные сведения [CML]) или синдрома Дауна Синдром Дауна (трисомия 21) Синдром Дауна является аномалией 21-й хромосомы, может проявляться нарушением умственного развития, микроцефалией, небольшим ростом и характерным внешним видом. Диагноз предполагают на основании... Прочитайте дополнительные сведения Синдром Дауна (трисомия 21) . Транслокации могут увеличить риск хромосомных аномалий у потомства, особенно несбалансированные транслокации. Так как хромосомные аномалии часто смертельны для эмбриона или плода, родительские транслокации могут привести к необъяснимым рецидивирующим спонтанным выкидышам или бесплодию.

Триплетные повторяющиеся нарушения (тринуклеотидные повторяющиеся нарушения)

триплетное повторяющееся нарушение возникает, когда

  • Триплеты нуклеотидов повторяются в пределах гена аномальное число раз (иногда до нескольких сотен раз)

Число генов может увеличиться, когда ген передается от одного поколения другому или иногда это происходит в результате деления клеток в организме. При достаточном увеличении числа триплетов гены перестают нормально функционировать или производят аномальные белковые продукты. Триплетные повторяющиеся нарушения встречаются нечасто, но вызывают ряд неврологических нарушений (например, дистрофическую миотонию Миотоническая дистрофия Миотоническая дистрофия – редкое поражение мышц с аутосомно-доминантным типом наследования. Выделяют два типа. Оба типа поражают поперечно-полосатые мышцы, один из типов также поражает гладкие... Прочитайте дополнительные сведения , синдром ломкой X-хромосомы Синдром ломкой Х-хромосомы Синдром ломкой X-хромосомы является генетическим нарушением в X-хромосоме, ведущим к умственной отсталости и нарушениям поведения. Диагностика проводится с помощью молекулярного анализа ДНК... Прочитайте дополнительные сведения ), особенно связанных с центральной нервной системой (например, болезнь Хантингтона Болезнь Хантингтона Болезнь Хантингтона является аутосомно-доминантным заболеванием, характеризующимся развитием хореи, нейропсихиатрических симптомов и прогрессирующих когнитивных нарушений, как правило, начинающимся... Прочитайте дополнительные сведения ). Триплетные повторяющиеся нарушения можно обнаружить с помощью методов анализа ДНК.

Антиципация

Антиципация происходит в том случае, когда болезнь имеет раннюю фазу начала и более ярко выражена в каждом последующем поколении. Антиципация может происходить, когда родитель является мозаикой, а ребенок имеет полную мутацию во всех клетках. Также она может проявиться триплетными повторяющимися нарушениями, если количество повторов, а следовательно, и тяжесть фенотипического поражения с каждым последующим поколением возрастают.

Основные положения

  • Явно аутосомно-доминантные мутации могут возникать спонтанно и, таким образом, не обязательно свидетельствуют о повышенном риске у братьев и сестер пациента.

  • Очаговые изменения при нарушениях могут отражать мозаицизм наследования.

  • Хромосомные транслокации могут не иметь фенотипических последствий или приводить к лейкозам, синдрому Дауна, спонтанным абортам или хромосомным аномалиям в потомстве.

  • Наследственные нарушения могут в последующих поколениях стать более тяжелыми и начинаться в более раннем возрасте, иногда из-за триплетных повторяющихся нарушений.

quiz link

Test your knowledge

Take a Quiz! 
ANDROID iOS
ANDROID iOS
ANDROID iOS
НАВЕРХ