Иммуноглобулин G4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) является хроническим иммуно-опосредованным фибровоспалительным заболеванием, которое часто проявляется опухолевидными образованиями и/или безболезненным увеличением нескольких органов. Концентрация иммуноглобулина IgG4 в сыворотке часто (но не всегда) повышена. Симптомы зависят от того, какие органы поражены. Для диагностики обычно требуется проведение биопсии. Для лечения используют кортикостероиды и, иногда, ритуксимаб.
IgG4 является наименее распространенным из 4 подтипов IgG. Его функция, вероятно, зависит от контекста; при аллергических заболеваниях он, как полагают, играет иммуноингибирующую роль в предотвращении анафилактических реакций на аллергены. Сообщалось также о его роли в аутоиммунитете и при малигнизации, однако его функция в данных условиях менее изучена. IgG4-СЗ имеет широкий спектр проявлений, которые варьируются в зависимости от того, какие органы вовлечены, и которые объединены их гистопатологическими признаками и ответом на лечение.
Большинство пациентов – это мужчины среднего и пожилого возраста, но заболевание может поражать людей любого возраста и пола.
Патофизиология IgG4-связанных заболеваний
Клиническими проявлениями IgG4-СЗ, как правило, являются опухолевидные образования или увеличение органов, которые являются результатом плотной инфильтрации тканей иммунными клетками и увеличения объёма внеклеточного матрикса. Поражен один или несколько органов; 11 органов, считающихся типичными для IgG4-СЗ, включают поджелудочную железу, желчные протоки, слезные железы, ткани глазницы, слюнные железы, легкие, почки, забрюшинные ткани, аорту, мозговые оболочки и щитовидную железу.
Большинство пациентов на момент постановки диагноза имеют полиорганные поражения, но, как правило, имеют один доминирующий фенотип. В одном исследовании были идентифицированы приблизительно равные пропорции следующих клинических фенотипов (1) .
Панкреато-гепато-билиарные заболевания
Поражение поджелудочной железы обычно проявляется как аутоиммунный панкреатит (1 типа, IgG4-связанный) и может принимать форму
Обструктивного образования поджелудочной железы с безболезненной желтухой и диффузным увеличением поджелудочной железы
Острый панкреатит с болью в животе и тошнотой
Тлеющего и коварного хронического панкреатита с атрофией поджелудочной железы, экзокринной панкреатической недостаточностью и/или явным сахарным диабетом
Может развиться ІgG4-связанный склерозирующий холангит, как правило, у пациентов с аутоиммунным панкреатитом. Эта комбинация с высокой вероятностью указывает на IgG4-СЗ.
Ретроперитонеальный фиброз и/или аортит
Скорее всего, причиной большинства случаев идиопатического ретроперитонеального фиброза является IgG4-ассоциированное заболевание. Фиброз обычно развивается по окружности или только в области переднелатеральной части аорты (периаортит). Фиброз может распространяться ниже подвздошных сосудов. Основным осложнением является сдавление мочеточника, приводящее к гидронефрозу.
IgG4-ассоциированное заболевание также может быть причиной неинфекционного аортита торакального или брюшного отдела аорты, который отличается от ретроперитонеального фиброза наличием утолщения стенки аорты по всему периметру или увеличением сосудистой стенки в размерах при визуализирующих исследованиях. Отсутствие лихорадки и лейкоцитоза, а также развивающиеся постепенно (часто случайные), а не острые симптомы, помогают отличить IgG4-ассоциированный аортит от инфекционного аортита. Аортит иногда осложняется аневризмой аорты.
Заболевания, ограничивающие движения головы и шеи
Обычно поражаются крупные слюнные железы (например, околоушные и/или подчелюстные) и слезные железы. Железы безболезненно увеличены с обеих сторон, но обычно их функция не нарушена. Повышенные уровни IgG4, характерная гистопатология и незаметное развитие заболевания помогают дифференцировать IgG4-СЗ этих органов от таких состояний, как синдром Шегрена и саркоидоз. IgG4-АЗ не манифестирует внезапным началом или эпизодическим увеличением слюнных или слезных желез. Специфические серологические анализы (анти-Ro/SSA, анти-La/SSB-антитела) могут помочь отличить пациентов с синдромом Шегрена, протекающим с выраженным отеком околоушных, подчелюстных и слезных желез. Кроме того, хорошо дифференцированные неказеозные гранулемы или определенные проявления со стороны органов, такие как массивная корневая лимфаденопатия, передний увеит, воспалительный артрит или узловая эритема, могут помочь отличить саркоидоз от IgG4-АЗ.
Могут быть затронуты орбиты. IgG4-СЗ является причиной около 25–50% случаев воспалительного заболевания глазницы (которое ранее называлось псевдоопухолью глазницы), которое следует отличать от гранулематоза с полиангиитом и злокачественности. IgG4-RD также может вызывать орбитальный миозит.
Классический синдром Микулича с системным поражением
IgG4-ассоциированный синдром Микулича представляет собой комбинированное поражение слезных, околоушных и подчелюстных желез, как правило, с двусторонним вовлечением каждого комплекса желез. Эти данные, в сочетании с заметным повышенным уровнем IgG4 в сыворотке, по существу являются диагностическими для IgG4-АЗ; однако при IgG4-ассоциированном синдроме Микулича сывороточный IgG4 не всегда повышен.
Другие фенотипы
Могут поражаться легкие и плевра, иногда с прикорневой лимфаденопатией и узелками в леких, которые могут напоминать саркоидоз. Для дифференциальной диагностики этих заболеваний важное значение имеет гистопатология. Может развиться интерстициальное заболевание легких и значительно ухудшить функцию легких, что нехарактерно для пациентов без интерстициального заболевания легких.
Почечное вовлечение чаще всего проявляется как тубулоинтерстициальный нефрит, обычно в виде бессимптомного нарушения функции почек, иногда требующего диализа; часто присутствуют множественные почечные образования и гипокомплементемия. Протеинурия, иногда нефротическая, может отражать ассоциированную с ней гломерулопатию, однако клеточные цилиндры и/или гематурия нечасты.
Могут поражаться многие другие ткани, включая кожу, простату, мозговые оболочки и синусы. Имеются ограниченные данные о вовлечении в патологический процесс головного мозга, просвета желудочно-кишечного тракта, селезенки, костного мозга или периферических нервов.
Справочные материалы по патофизиологии
Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
Этиология болезни, связанной с иммуноглобулином класса G4
Причина IgG4-СЗ неизвестна, но считается, что она связана с аутоиммуными процессами из-за его хронической, постепенно развивающийся природы, направленного воздействия антителами на собственные белкии ответ на иммуносупрессивную терапию (1).
Справочные материалы по этиологии
Perugino CA, Stone JH: IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nat Rev Rheumatol 16(12):702-714, 2020. doi: 10.1038/s41584-020-0500-7
Патогистологические изменения при иммуноглобулин G4-ассоциированном заболевании
IgG4-СЗ характеризуется плотным лимфоплазмацитарным инфильтратом, состоящим из CD3 + Т-клеток, активированных В-клеток и плазматических клеток, непропорциональное количество которых экспрессирует IgG4 (обычно > 40% всех экспрессирующих IgG клеток) (1). Классически воспаление с течением времени прогрессирует до циркулярного (сториформного) фиброза, состоящего из характерно извитых волокон коллагена. Дополнительные признаки включают облитерирующий флебит и умеренный эозинофильный инфильтрат. Важно отметить, что эозинофильный компонент не должен быть более выраженным, чем лимфоплазмоцитарная инфильтрация. В разных тканях гистопатология может незначительно отличаться, например, в слезных железах, околоушных железах и биоптате легких типичный сториформный фиброз наблюдается реже.
Справочные материалы по патологии
Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
Симптомы и признаки IgG4-связанного заболевания
Распространенные общие проявления IgG4-СЗ включают лимфаденопатию и потерю веса. Потеря веса является особенно заметным симптомом у пациентов с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы. Лихорадка очень редко встречается при иммуноглобулин G4-ассоциированном заболевании, и должна служить основанием для рассмотрению альтернативных диагнозов.
Другие проявления специфичны в зависимости от пораженных органов.
Вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы может протекать безболезненно, иногда с желтухой, при обструкции поджелудочной железы, или сопровождаться болью в животе и тошнотой, при развитии острого панкреатита. У некоторых пациентов, вероятно, в намного большей, чем сообщается, степени, наблюдается хронический панкреатит с более тлеющим и скрытым течением и симптомы экзокринной (например, метеоризм, вздутие живота, стеаторея, недоедание, потеря веса) и/или эндокринной недостаточности поджелудочной железы (например, бессимптомная гипергликемия или явный сахарный диабет).
Ретроперитонеальный фиброз чаще всего проявляется болью в боку или спине, однако часто протекает бессимптомно и обнаруживается случайно при визуализационном исследовании органов брюшной полости.
Аортит и периаортит обычно протекают бессимптомно и выявляются только случайно при визуализации или после операции по резекции аорты для коррекции аневризмы. Грудная аорта поражается чаще, чем брюшная аорта (1).
Вовлечение слюнных и слезных желез обычно проявляется их безболезненным двусторонним увеличением, которое может быть также и асимметричным. Сухость во рту и/или глаза встречаются редко.
Вовлечение орбиты может вызвать проптоз, орбитальную боль, периорбитальный отек или боль в глазодвигательных мышцах.
Поражение легких может протекать бессимптомно или вызывать кашель, одышку или плеврит.
Справочные материалы по симптоматике
1. Nikiphorou E, Galloway J, Fragoulis GE: Overview of IgG4-related aortitis and periaortitis. A decade since their first description. Autoimmun Rev 19(12):102694, 2020. doi:10.1016/j.autrev.2020.102694
Диагностика IgG4-связанного заболевания
Биопсия
Уровень IgG4 в сыворотке крови
Уровни комплементов (С3 и С4) в сыворотке крови
Селективная визуализация
Диагноз IgG4-СЗ следует подозревать у пациентов с любым из клинических фенотипов, описанных выше. Среди других причин подобных проявлений должны быть рассмотрены следующие:
Поражение слюнных и слезных желез: синдром Шегрена, саркоидоз, инфекция ВИЧ, инфекция гепатита С, лимфома, опухоли слюнных желез
Поражение легких: саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, идиопатический легочный фиброз, малигнизация, туберкулез
Поражения поджелудочной железы: острый или хронический панкреатит, рак поджелудочной железы.
Поражение аорты: гигантоклеточный артериит, идиопатический аортит
Ретроперитонеальное поражение: Лимфома, саркома, гранулематоз с полиангиитом, Болезнь Эрдгейма-Честера
Лимфаденопатия: Саркоидоз, лимфома, Болезнь Розаи-Дорфмана, Болезнь Эрдгейма-Честера
Классификационные критерии для IgG4-СЗ, опубликованные в 2019 году, включают 32 критерия исключения, которые могут помочь в проведении дифференциальной диагностики (1). Не смотря на то что данные критерии не предназначены для диагностических целей, они предлагают основу для размышлений о болезни, включая рекомендуемое тестирование и интерпретацию результатов.
Хотя диагноз IgG4-СЗ у подгруппы пациентов в соответствующем клиническом контексте может быть поставлен и без биопсии (например, синдром Микулича), в сочетании с повышенным уровнем IgG4 в сыворотке, биопсия обычно необходима, чтобы отличить IgG4-СЗ от других причин опухолевидных поражений и/или лимфаденопатии. Иммуноокрашивание IgG4 и IgG следует проводить только при наличии по крайней мере 2 из следующих 3 гистопатологических признаков: плотный лимфоплазмацитарный инфильтрат, сториформный фиброз и облитерирующей флебит. Увеличение количества плазматических клеток IgG4+ при биопсии, само по себе и даже при высокой численности, является неспецифическим признаком и для диагностирования IgG4-СЗ должно сочетаться с другими данными. Соотношение IgG4/IgG+ при биопсии > 40% считается обязательным для гистологического диагноза IgG4-АЗ, в то время как диагностическое число клеток IgG4+ в поле зрения под большим увеличением варьирует в зависимости от органов и типа биопсии (2). Например, ≥ 100 и 10 IgG4+ клеток на поле высокой мощности в биоптатах, взятых при толстоиголной биопсии, подчелюстной железы и поджелудочной железы, соответственно, в определенных случаях позволяют с высокой степенью вероятности предположить IgG4-АЗ.
Следует провести послойную трехмерную визуализацию (КТ, МРТ) клинически пораженных участков (например, орбит, грудной клетки, брюшной полости и таза). Для выявления бессимптомных проявлений (например, ретроперитонеального фиброза) часто проводят визуализацию других областей.
Уровень IgG4 в сыворотке крови повышен у 80-90% пациентов с IgG4-АЗ (3); повышение может варьировать от слабого (в 1-2 раза выше верхней границы нормы) до выраженного (> 5 раз выше верхней границы нормы) (4). Тем не менее такое повышение не является диагностическим признаком и должно интерпретироваться в контексте других клинических данных. У многих пациентов, особенно с поражением одного органа (например, при изолированном фиброзе забрюшинного пространства), уровень IgG4 в сыворотке крови нормальный, и его повышение не является специфичным для IgG4-АЗ. Например, хронические аллергические состояния являются частой причиной умеренного повышения уровня IgG4 в сыворотке крови (т.е. в < 2 раза превышающего верхний предел нормы).
Также могут быть полезны другие виды исследований, включая:
Анализ мочи и уровня сывороточного креатинина для оценки функции почек. При IgG4-ассоциированном поражении почек может наблюдаться протеинурия, тогда как гематурия, эритроцитарные цилиндры и дисморфные эритроциты позволяют предположить альтернативный диагноз (например, гранулематоз с полиангиитом).
Амилаза и липаза в сыворотке крови могут быть повышены при активном течении заболевания с поражением поджелудочной железы, в то время как у пациентов с поражением и дисфункцией поджелудочной железы гемоглобин A1c может быть повышен, а эластаза кала, сывороточный пре-альбумин и витамины A, E и D могут быть снижены.
Уровни комплементов C3 и C4 в сыворотке крови могут быть низкими при IgG4-связанном тубулоинтерстициальном нефрите и некоторых других фенотипах.
Уровни общего IgG и общего IgE часто повышены и помогают предсказать вероятность будущего рецидива и отслеживать активность заболевания.
Скорость оседания эритроцитов (СОЭ) часто повышена вследствие гипергаммаглобулинемии, в то время как уровень С-реактивного белка (СРБ) обычно нормальный.
Анализ на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), антинуклеарные антитела (AНA), анти-Ro/SSA и анти-La/SSB антитела может помочь исключить другие диагнозы в зависимости от специфических проявлений у пациента (например, поражение головы и шеи, поражение легких).
Повышенный уровень общего IgG (гипергаммаглобулинемия) или повышенное альбумин/глобулиновое соотношение указывает на активацию клеток, секретирующих антитела, что является типичным, но не специфичным для IgG4-СЗ. Повышение уровня общего IgG вероятнее всего указывает на накопление аутоантител. У пациентов с IgG4-СЗ часто выявляется значительное повышение общего уровня IgE (часто в 5–10 раз выше верхнего предела нормы). Эти значения часто заметно превышают уровень IgE у пациентов с астмой или хроническим атопическим заболеванием. Хотя высокий уровень общего IgE является независимым прогностическим фактором рецидива IgG4-АЗ (5), очень немногочисленные IgE-экспрессирующие В-клетки и плазматические клетки находятся в пораженных тканях, предполагая, что сывороточный IgE является скорее иммунологическим сопутствующим, чем патологическим, симптомом.
Справочные материалы по диагностике
1. Wallace ZS, Naden RP, Chari S, et al: The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Classification Criteria for IgG4-Related Disease. Arthritis Rheumatol 72(1):7-19, 2020. doi:10.1002/art.41120
2. Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al: Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease. Mod Pathol 25(9):1181-1192, 2012. doi:10.1038/modpathol.2012.72
3. Wallace ZS, Zhang Y, Perugino CA, et al: Clinical phenotypes of IgG4-related disease: an analysis of two international cross-sectional cohorts. Ann Rheum Dis 78(3):406-412, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2018-214603
4. Baker MC, Cook C, Fu X, et al: The positive predictive value of a very high serum IgG4 concentration for the diagnosis of IgG4-related disease. J Rheumatol 50(3):408-412, 2023. doi:10.3899/jrheum.220423
5. Wallace ZS, Mattoo H, Mahajan VS, et al: Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford) 55(6):1000-1008, 2016. doi:10.1093/rheumatology/kev438
Лечение болезни, связанной с иммуноглобулином класса G4
Кортикостероиды
В-клеточная таргетная терапия ритуксимабом
Лечение иммуноглобулин G4-ассоциированного заболевания направлено на уменьшение воспаления, индукцию ремиссии и сохранение функций органов. Как правило, опухолевидные образования или увеличение органов должны исчезнуть после лечения. Если работа органов не нормализуется в ответ на введение высоких доз кортикостероидов в течение 1–2 месяцев или на последующую анти-В-клеточную терапию в течение 3–4 месяцев, это обычно указывает на необратимый фиброз, который часто встречается у пациентов с забрюшинным фиброзом, длительным поражением органов или неправильным диагнозом.
Начальное лечение заключается в назначении пероральных кортикостероидов (например, преднизон 30–40 мг 1 раз в день) в течение 2–4 недель и с последующим постепенным снижением дозы в течение 2–3 месяцев. Ритуксимаб часто используется в качестве стероидсберегающего варианта, когда пациенты являются плохими кандидатами на терапию кортикостероидами (например, больные с неконтролируемым диабетом), и может быть использован для индукции или поддержания ремиссии, когда пациенты не переносят снижение дозы кортикостероидов или испытывают рецидив заболевания в течение 12 месяцев после прекращения их приема. Ритуксимаб эффективен практически во всех случаях лечения активного IgG4-СЗ, но рандомизированных исследований по этому вопросу нет (1).
Некоторые пациенты нуждаются в хирургических процедурах, например, стентировании, для уменьшения механической обструкции мочеточников или желчных протоков.
Уровень IgG4 в сыворотке крови обычно снижается на фоне лечения в течение нескольких месяцев, но часто так и не нормализуется.
Справочные материалы по лечению
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, et al: International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol 67(7):1688-99, 2015. doi: 10.1002/art.39132
Прогноз при IgG4-связанном заболевании
Как и большинство иммуноопосредованных заболеваний, лекарства не существует, но IgG4-RD хорошо поддается лечению. Когда орган повреждается, это обычно происходит из-за задержки в диагностике и незаметного развития вовлечения органов в патологический процесс и повреждения после ремиссии, вызванной лечением.
Основные положения
IgG4-связанное заболевание (IgG4-СЗ) является хроническим иммуноопосредованным заболеванием, которое часто проявляется мультиорганным поражением и опухолевидными образованиями, появляющимися чаще всего в поджелудочной железе, желчных протоках, слезных железах, тканях глазных орбит, слюнных железах, легких, почках, тканях забрюшинного пространства, аорте, мозговых оболочках и щитовидной железе.
IgG4-СЗ не вызывает лихорадку и обычно протекает скрытно.
Уровень сывороточного IgG4 обычно повышен, но этот показатель не является ни высокочувствительным, ни специфичным.
Диагностика чаще всего основывается на сочетании клинических, рентгенологических, патогистологических результатов и данных иммунноокрашивания, уделяя особое внимание забору материала.
Лечение включает кортикостероиды и часто ритуксимаб.
