Аминогликозиды

Аминогликозиды плохо абсорбируются при пероральном приеме, но хорошо всасываются через брюшину, плевральную полость и суставы и поврежденную кожу.

Аминогликозиды обычно назначают внутривенно, но могут вводиться внутримышечно, если внутривенный доступ невозможен. Аминогликозиды хорошо распределяются во внеклеточной жидкости за исключением стекловидного тела, спинномозговой жидкости, респираторных выделений и желчи (особенно у пациентов с закупоркой желчных проходов). Инъекция в стекловидное волокно требуется для лечения эндофтальмита. Внутрижелудочковая инъекция часто необходима для достижения достаточных для лечения менингита уровней антибиотика во внутрижелудочковом ликворе.

Aминогликозиды выделяются клубочковой фильтрацией в почках и обладают периодом полувыведения из сыворотки в 2–3 часа; период полувыведения увеличивается экспоненциально, поскольку скорость клубочковой фильтрации падает (например, при почечной недостаточности, у пожилых).

Аминогликозиды назначаются при:

• Тяжелых грамотрицательных бациллярных инфекциях (особенно тех, которые обусловлены Pseudomonas aeruginosa)

Аминогликозиды активны при большинстве грамотрицательных аэробных и факультативно анаэробных инфекциях, но им не хватает активности против анаэробов и большинства грамположительных бактерий, за исключением стафилококков; однако некоторые грамотрицательные бациллы и стафилококки являются резистентными.

В число аминогликозидов с активным действием на P. aeruginosa входят тобрамицин (в особенности), гентамицин и амикацин. Стрептомицин, неомицин и канамицин не действуют на P. aeruginosa. У гентамицина и тобрамицина похожие антибактериальные спектры действия на грамотрицательные бациллы, но тобрамицин более активен против P. aeruginosa, а гентамицин более эффективен против Serratia marcescens. Амикацин часто обладает активным действием на гентамицин- и тобрамицин-резистентные болезнетворных микроорганизмы.

Аминогликозиды редко используются как монотерапия, за исключением случаев чумы и туляремии. Они обычно назначаются наряду с бета-лактамами широкого спектра при тяжелой инфекции, вызванной штаммами грамотрицательных бацилл. Однако из-за увеличения резистентности к аминогликозидам фторхинолоны могут заменить аминогликозиды на начальных этапах эмпирического лечения, в зависимости от характера чувствительности к фторхинолонам у местного населения. В случае восприимчивости патогена к сопровождающему антибиотику прием аминогликозида можно прекратить спустя 2–3 дня, за исключением случаев восприимчивости P. aeruginosa к аминогликозидам.

Гентамицин или, реже, стрептомицин могут применять с другими антибиотиками, чтобы лечить эндокардит, обусловленный стрептококками или энтерококками. Энтерококковая резистентность к аминогликозидам стала распространенной проблемой. Поскольку для лечения энтерококкового эндокардита требуется пролонгированное использование потенциально нефротоксического и oтотоксичного аминогликозида плюс активного против клеточной стенки препарата (например, пенициллин, ванкомицин), чтобы достичь бактерицидного синергизма, выбор аминогликозида должен быть основан на оценке чувствительности in vitro. Чувствительность только к высоким уровням аминогликозидов in vitro предсказывает совместные действия, когда лечение низкими дозами аминогликозидов объединено с препаратом, активным против клеточной стенки. Если штамм резистентен к высоким уровням гентамицина и стрептомицина, предпочтителен гентамицин, потому что уровни сыворотки могут быть быстро определены, а токсичность уменьшается. Энтерококковая резистентность высокого уровня к гентамицину in vitro не исключает чувствительность этих штаммов к высоким уровням стрептомицина; в таких случаях должен использоваться стрептомицин, если эти штаммы чувствительны к высоким концентрациям стрептомицина.

Несколько вариантов терапии применяются при энтерококковом эндокардите по причине резистентности патогена к высоким уровням гентамицина и стрептомицина; при этом отсутствует синергизм сочетания препарата против клеточной стенки с аминогликозидом при эндокардите, обусловленном такими штаммами; но сочетание активного против клеточной стенки ампициллина и цефтриаксона в недавних исследованиях показало эффективность и снижение риска нефротоксичности. Многие клиницисты начали использовать ампициллин в комплексе с цефтриаксоном, а не ампициллин в комплексе с гентамицином для эндокардита, вызванного Enterococcus faecalis, даже для штаммов без резистентности к аминогликозидам, поскольку эффективность аналогична, а степень токсичности меньше.

Применение стрептомицина ограничено резистентностью и токсичностью. Он используется для лечения туляремии и чумы, а в сочетании с другими антибиотиками – для лечения туберкулеза. Канамицин в комбинации с другими антибиотиками все еще может играть определенную роль в лечении некоторых случаев мультирезистентного туберкулеза.

Из-за токсичности неомицин ограничен местным применением в небольших количествах. Неомицин можно применять для глаз, ушей, перорально и ректально, а также как метод спринцевания мочевого пузыря. Пероральный неомицин используется местно против кишечной флоры, с целью подготовить кишечник перед операцией и при лечении печеночной комы.

Аминогликозиды противопоказаны пациентам, у которых на них аллергия.

Что касается аминогликозидов, то есть доказательства риска для плода (например, токсичное влияние на слуховую систему), но положительные стороны клинического плана могут перевесить риск. Если аминогликозиды применяются во время беременности либо беременность наступила на фоне их приема, пациентка должна быть проинформирована о потенциальной опасности для плода.

Аминогликозиды легко проникают в грудное молоко, но плохо абсорбируются перорально. Таким образом, их использование считают возможным во время кормления грудью.

Все аминогликозиды обладают:

• Почечной токсичностью (часто обратимой)

• Вестибулярной и слуховой токсичностью (часто необратимой)

• Способностью продления эффекта нейромышечных блокаторов

Симптомами и признаками вестибулярного поражения являются головокружение и атаксия.

Факторы риска при почечной, вестибулярной и слуховой токсичности следующие:

• Частые или очень большие дозы

• Очень высокие уровни препарата в крови

• Длительная терапия (особенно >3 дней)

• Пожилой возраст

• Нарушение функции почек в анамнезе

• Одновременное назначение ванкомицина, циклоспорина, амфотерицина B, йодсодержащего контрастного вещества или других веществ с нефротоксическим эффектом

• При ототоксичности – генетическая предрасположенность, обуславливающая проблемы со слухом, и одновременное назначение петлевых диуретиков

Высокие дозы, принимаемые долгое время, обычно вызывают большую обеспокоенность насчет почечной токсичности, но даже низкие дозы, принятые в течение короткого времени, может ухудшить функцию почек.

Пациенты, получающие аминогликозиды > 2 недель и те, кто относится к группе риска из-за опасности вестибулярной и слуховой токсичности, должны быть проверены при помощи последовательной аудиографии. При первом же признаке токсичности прием препарата следует прекратить (если возможно) или дозировка должна быть соответственно подобрана.

Аминогликозиды способны продлевать воздействие нейромышечных блокаторов (например, сукцинилолина, препарата, подобного кураре) и увеличивать слабость при нарушениях, затрагивающих нейромышечную передачу (например, миастения gravis). Такие воздействия особенно вероятны, когда препарат дают слишком быстро или уровни в сыворотке чрезмерно высоки. Эффект иногда проходит быстрее, если пациентам назначают неостигмин или Са внутривенно. Другие неврологические эффекты включают парестезию и периферическую невропатию.

Аллергические реакции являются редкими, за исключением контактного дерматита в связи с местным применением неомицина. Высокие пероральные дозы неомицина могут вызвать нарушение его всасыванияя.

Поскольку токсичность препарата более зависима от продолжительности терапевтических уровней, чем от пиковых уровней, а эффективность – более от концентрации, чем от времени, следует избегать частого приема доз препарата. Доза 1 раз/день внутривенно является предпочтительной по сравнению с традиционными интермиттирующими схемами назначения препарата, используемыми для большинства показаний. Разовая доза 1 раз/день не является предпочтительной при использовании грамположительной синергии (синергическое дозирование - это низкая доза аминогликозида в сочетании с противомикробным средством, активным в отношении клеточной стенки грамположительных бактерий) (например, при энтерококковом эндокардите) или у беременных женщин, имеющих значительные ожоги (> 20% площади поверхности тела) или у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 40 мл/мин). Аминогликозиды обычно вводятся внутривенно в течение 30-60 минут.

Если у пациента вес тела ниже своего идеального (ИВТ), то для расчета доз должна использоваться его общая масса тела (ОМТ). Если ОМТ больше, чем ИВТ, но менее 120% от ИВТ, дозировка должна быть основана на ИВТ. Если ОМТ составляет более 120% от ИВТ, то для расчета доз следует использовать скорректированную массу тела (СМТ):

• ИВТ в кг (мужчины): 50+ (2,3 × количество дюймов, превышающих 60 дюймов)

• ИВТ в кг (женщины): 45,5 + (2,3 × количество дюймов, превышающих 60 дюймов)

• СМТ в кг: ИВТ + [0,4 × (ОМТ - ИВТ)]

Пациентам с нормальной функцией почек прием препарата назначается один раз в день.

• Гентамицин или тобрамицин: 5 мг/кг (7 мг/кг в случае, если пациенты находятся в критическом состоянии) каждые 24 часа

• Амикацин: 15 мг/кг каждые 24 часа

Если у пациентов наблюдается клинический ответ на дозу гентамицина или тобрамицина 7 мг/кг, а почечная функция продолжает оставаться в норме, доза 1 раз/день может быть уменьшена до 5 мг/кг после первых нескольких дней лечения.

У пациентов в критическом состоянии пиковые уровни сыворотки должны быть определены после первой дозы. У всех пациентов измеряют пиковые и пороговые уровни после 2-й или 3-й дозы (когда ежедневная доза дробная) или когда терапия длится > 3 дней, а также после изменения дозы. Каждые 2–3 дня измеряют уровень креатинина в сыворотке и, если этот показатель устойчивый, уровни аминогликозидов в сыворотке не следует измерять снова. Пиковая концентрация – уровень спустя 60 минут после внутримышечной инъекции или спустя 30 минут после 30-минутной внутривенной инфузии. Пороговые уровни измеряются за 30 минут перед следующей дозой.

При дозировке 1 раз/день желательны пиковые уровни в сыворотке, по крайней мере, в 10 раз превышающие минимальную ингибирующую концентрацию (МИК). Желаемый пиковый уровень обычно составляет 15–20 мкг/мл для гентамицина (31,35–41,80 микромоль/л) и тобрамицина (32,08–42,78 микромоль/л). Подбор дозы осуществляют с целью гарантированного достижения терапевтического пикового сывороточного уровня (для обеспечения зависимой от концентрации активности) и нетоксичных остаточных уровней. У тяжелобольных пациентов, которые, вероятно, имеют расширенные объемы распределения и которым назначают более высокие начальные дозы, целевые пиковые уровни в сыворотке составляют 16–24 мкг/мл для гентамицина (33,44–50,16 мкмоль/л) и тобрамицина (34,22–51,34 мкмоль)/л) и 56–64 мкг/мл (95,65–109,31 мкмоль/л) для амикацина. Для гентамицина и тобрамицина минимальные уровни должны составлять < 1 мкг/мл (< 2,09 мкмоль/л для гентамицина и < 2,14 мкмоль/л для тобрамицина) через 18–24 часа после введения первой дозы при дозировании один раз в день и между 1 и 2 мкг/мл (между 2,09 и 4,18 мкмоль/л для гентамицина и между 2,14 и 4,28 микромоль/л для тобрамицина) с традиционным периодическим дозированием.

Для пациентов с почечной недостаточностью при традиционной интермиттирующей схеме приема препарата ударная доза та же самая, как и для пациентов с нормальной почечной функцией; обычно увеличивают интервал дозирования, а не снижают дозу. Имеются руководства по подбору поддерживающих доз на основании показаний сывороточного креатинина или клиренса креатинина (см. таблицу Традиционная интермиттирующая схема дозирования аминогликозидов для взрослых [Traditional Intermittent Dosing for Aminoglycosides in Adults]), но они не точны, поэтому предпочтительным является измерение уровней препарата в крови.

Если пациенты получают большую дозу β-лактама и аминогликозида, высокие уровни бета-лактама в сыворотке могут инактивировать аминогликозид, что доказано in vitro в образцах сыворотки, полученных для определения уровней препарата, если экземпляр не был сразу же оценен или заморожен. Если пациенты с почечной недостаточностью принимают одновременно аминогликозид и бета-лактам большой дозы, уровень аминогликозида в сыворотке может быть ниже, потому что взаимодействие в естественных условиях продлевается.