Гиперэозинофильный синдром является состоянием, которое характеризуется эозинофилией периферической крови с проявлениями поражения или дисфункции систем органов, обусловленных непосредственно эозинофилией у пациентов без паразитарных, аллергических или других вторичных причин эозинофилии. Симптомы разнообразны и зависят от того, дисфункция каких органов имеет место. Диагноз включает исключение других причин эозинофилии и дополнительно – исследование костного мозга и цитогенетические анализы. Лечение может включать в себя преднизолон и иногда иматиниб, однако его схема зависит от конкретного подтипа гиперэозинофильного синдрома.
Гиперэозинофильный синдром традиционно определяют как эозинофилию периферической крови > 1 500/мкл (> 1,5 × 109/л), персистирующую ≥ 6 месяцев. (См. также Выработка эозинофилов и их функции (Eosinophil Production and Function)).
Гиперэозинофильный синдром ранее считался идиопатическим, молекулярное исследование показало, что во многих случаях наблюдаются специфические клональные нарушения. Одним ограничением традиционного определения является то, что оно не включает пациентов с наличием некоторых аналогичных патологий (например, хромосомных дефектов), которые являются широко известными причинами гиперэозинофильного синдрома, но не соответствуют его традиционным диагностическим критериям относительно степени или продолжительности эозинофилии. Еще одним ограничением является то, что некоторым больным с эозинофилией и повреждениями органов, которые характеризуют гиперэозинофильный синдром, необходимо начинать лечение ранее 6 месяцев, необходимых для подтверждения традиционных диагностических критериев. Эозинофилия любой этиологии может вызывать такие же виды повреждения тканей.
Клональные гиперэозинофильные синдромы
Выделяют два основных подтипа клонального гиперэозинофильного синдрома (см. таблицу Клональные гиперэозинофильные синдромы):
Миелопролиферативный
Лимфопролиферативный
Миелопролиферативный вариант часто связан с небольшой интерстициальной делецией хромосомы 4 на участке CHIC2 которое вызывает связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген (имеющий тирозинкиназную активность, которая способна трансформировать гематопоэтические клетки). У больных часто наблюдается:
Анемия
Повышенный уровень витамина B12
Гипогранулярные или вакуолизированные эозинофилы
Миелофиброз
Спленомегалия
Тромбоцитопения
У пациентов с миелопролиферативным подтипом часто развивается эндомиокардиальный фиброз и редко возникает острая миелоидная лейкемия или острая лимфобластная лейкемия. Пациенты, имеющие связанный с FIP1L1/PDGFRA гибридный ген, чаще являются мужчинами и могут быть восприимчивы к приему низких доз иматиниба (ингибитор тирозинокназы).
Небольшая часть пациентов с миелопролиферативным вариантом гиперэозинофильного синдрома имеет цитогенетические изменения, которые затрагивают бета-рецептор тромбоцитарного фактор роста (PDGFRB) и может также отвечать на применение ингибиторов тирозин-киназы, таких как иматиниб (1). К другим цитогенетическим аномалиям относится реаранжировка гена рецепторов 1 фактора роста фибробластов (FGFR1) или гена янус-киназы-2 (PCM1-JAK2).
У некоторых пациентов наблюдается хронический эозинофильный лейкоз, когда количество бластных клеток при исследовании костного мозга увеличено, но не более чем на 20%.
Лимфопролиферативный вариант связан c клональной популяцией Т-клеток с аберрантным фенотипом. Метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) показывает клональную перестановку генов рецепторов Т-клеток. У больных часто наблюдаются:
Ангионевротический отек, кожные нарушения, или оба признака
Циркулирующие иммунные комплексы (иногда с сывороточной болезни)
Гипергаммаглобулинемия (особенно высокие IgE)
Пациенты с лимфопролиферативным подтипом также восприимчивы к кортикостероидам, а иногда у них развивается Т-клеточная лимфома.
Другие формы гиперэозинофильного синдрома включают синдром Глейча (циклическая эозинофилия и отек Квинке), семейный гиперэозинофильный синдром, локализированный в 5q 31-33, и другие специфические синдромы органов. При органоспецифических эозинофильных синдромах эозинофильная инфильтрация ограничивается одним органом (например, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта, хроническая эозинофильная пневмония—2).
Гиперлейкоцитоз может возникать у пациентов с эозинофилическим лейкозом и большим количеством эозинофилов (например, > 100 000 клеток/мкл [> 100 × 109/л]). Эозинофилы могут образовывать агрегаты, которые закупоривают мелкие кровеносные сосуды, что приводит к ишемии тканей и микроинфарктам. Общие проявления включают гипоксию мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка или дыхательная недостаточность).
Идиопатическийдиопатический гиперэозинофильный синдром
Идиопатический гиперэозинофильный синдром встречается редко, имеет неизвестную частоту распространения и чаще всего поражает людей в возрасте от 20 до 50 лет. Только у некоторых больных с длительной эозинофилией развивается дисфункция органов, которая характеризует гиперэозинофильный синдром. Хотя затронут может быть любой орган, но чаще всего это сердце, легкие, селезенка, кожа или нервная система. Вовлечение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.
Общие справочные материалы
1. Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al: Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 347:481–487, 2002.
2. Shomali W, Gotlib J : World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 97:129–148, 2022.
Симптомы и признаки гиперэозинофильного синдрома
Симптомы различаются и зависят от того, в каком органе возникло нарушение (см. таблицу Патологии у пациентов с гиперэозинофильным синдромом [Abnormalities in Patients With Hypereosinophilic Syndrome]).
Иногда у больных с тяжелой формой эозинофилии (например, количеством эозинофилов > 100 000/мкл [> 100 × 109/л]) развиваются такие осложнения гиперлейкоцитоза, как проявления гипоксии мозга или легких (например, энцефалопатия, одышка, дыхательная недостаточность). Также могут возникать и другие тромботические проявления (например, пристеночные тромбы сердца).
Диагностика гиперэозинофильного синдрома
Исключение вторичной эозинофилии
Тесты на определение поврежденного органа
Исследование костного мозга с цитогенетическим тестированием, если вторичные причины эозинофилии не выявлены
Обследование для выявления гиперэозинофильного синдрома должно быть проведено в случае, если уровень эозинофилов в периферической крови пациента > 1500/мкл (> 1,5 × 109/л) больше чем в одном необъяснимом случае, особенно когда есть симптомы поражения органов. Должно быть проведено исследование для исключения заболеваний, вызывающих эозинофилию.
Оценка поражения органов должна включать биохимические анализы крови (включая уровень ферментов печени, креатинкиназы, определение почечной функции и уровня тропонина); ЭКГ; эхокардиографию; исследование функции легких и КТ органов грудной клетки, брюшной полости, и таза. Для выявления FIP1L1/PDGFRA-ассоциированного гибридного гена или других распространенных гибридных транскриптов и для оценки клональности Т-клеточного рецептора для исключения лимфоцитарного варианта гиперэозинофильного синдрома и других возможных причин эозинофилии выполняют аспирацию костного мозга и биопсию с проточной цитометрией, цитогенетическим тестированием и полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (отПЦР) или флуоресцентной гибридизацией in situ (FISH).
Прогноз при гиперэозинофильном синдроме
К смерти обычно приводят нарушения в органах, особенно в сердце. Поражение сердца не предсказывается степенью или длительностью эозинофилии. Прогноз варьируется в зависимости от реакции на терапию. Реакция на иматиниб дает лучший прогноз течения болезни среди пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном и другими восприимчивыми гибридными генами.
Лечение гиперэозинофильного синдрома
Кортикостероиды для гиперэозинофилии и для продолжения лечения повреждений органов
Иматиниб для пациентов со связанным с FIP1L1/PDGFRA гибридным геном или другими сходными гибридными генами
Иногда применение препаратов для контроля содержание эозинофилов (например, гидроксимочевина, интерферон альфа, этопозид, кладрибин)
Поддерживающая терапия
Лечение включает немедленную терапию, радикальную терапию (лечение, направленное на устранение самого заболевания) и поддерживающую терапию (1). Не существует установленного уровня повышения количества эозинофилов, при котором происходит повреждение органа или когда должно быть начато лечение, однако большинство экспертов рекомендуют начинать лечение при абсолютном количестве эозинофилов от 1500 до 2000 эозинофилов/мкл (1,5–2 × 109/л).
Немедленная терапия
Больным с очень тяжелой эозинофилией, осложнениями гиперлейкоцитоза или при обоих случаях одновременно (как правило, у пациентов с эозинофильным лейкозом) как можно скорее должны быть назначены высокие дозы кортикостероидов (например, преднизолон 1 мг/кг или его аналог). Если содержание эозинофилов намного ниже (например, на ≥ 50%) по истечении 24 часов, дозу кортикостероида можно повторять ежедневно. В противном случае начинают альтернативное лечение (например, гидроксимочвиной). Как только число эозинофилов начинает уменьшаться и лучше поддаваться контролю, можно начинать прием дополнительных препаратов.
Радикальная терапия
Больных с FIP1L1/PDGFRA-ассоциированным гибридным геном (или похожими гибридными генами, включающими PDGFA/B) обычно лечат с помощью иматиниба (2), а также кортикостероидов, особенно при подозрении на поражение сердца. Иматиниб, прием которого начат во время постановки диагноза, может предотвратить повреждение органов. Если иматиниб неэффективен или плохо переносится можно использовать другой ингибитор тирозинкиназы (например, дазатиниб, нилотиниб, сорафениб), или же можно провести трансплантацию аллогеннных гемопоэтических стволовых клеток.
Пациентам без связанного с FIP1L1/PDGFRA гибридного гена, даже при бессимптомном течении, часто назначают одну дозу преднизона 60 мг (или 1 мг/кг) перорально, для определения восприимчивости к кортикостероидам (т.е., уменьшение уровня эозинофилов). У больных с симптомами или повреждениями органа, такую же дозу преднизолона продолжают давать один раз в день в течение 2 недель, после чего постепенно уменьшают дозу. Пациенты без симптомов и повреждения органов находятся под наблюдением в течение по крайней мере 6 месяцев для контроля за возможными осложнениями. Если употребление кортикостероидов не может быть легко снижено, то могут быть использованы кортикостероидо-щадящие препараты (например, гидроксимочевина, интерферон альфа).
Меполизумаб, полностью гуманизированное моноклональное антитело IgG, которое ингибирует связывание ИЛ-5 с его рецептором, может быть использован для лечения идиопатической гиперэозинофилии (3, 4).
Поддерживающая терапия
Поддерживающая лекарственная терапия и операция могут потребоваться при симптомах нарушений сердца (например, инфильтративная кардиомиопатия, поражения клапанов сердца, сердечная недостаточность). Антитромбоцитарные препараты (например, аспирин, клопидогрел, тиклопидин) необходимы при тромботических осложнениях; антикоагулянты показаны если сохраняется пристеночный тромб левого желудочка или если, несмотря на использование аспирина, сохраняются транзиторные ишемические атаки.
Экспериментальные терапиии
Реслизумаб, моноклональное антитело к ИЛ5, которое применяется в лечении тяжелой бронхиальной астмы, проходит исследования при гиперэозинофилии, как и берализумаб, другое антитело к рецептору ИЛ5. В этой редкой популяции пациентов с гиперэозинофилией изучаются и новые ингибиторы FGFR1 (рецептора 1 фактора роста фибробластов). Ингибиторы JAK2 исследуются у пациентов с JAK2 перестройками.
Справочные материалы по лечению
1. Ogbogu PU, Bochener BS, Butterfield HJ, et al: Hypereosinophilic syndromes: A multicenter, retrospective analysis of clinical characteristics and response to therapy. J Allergy Clin Immunol 124:1319–1325, 2009.
2. Cortes J, Ault P, Koller C, et al: Efficacy of imatinib mesylate in the treatment of idiopathic hypereosinophilic syndrome. Blood 101:4714–4716, 2003.
3. Roufosse F, Kahn JE, Rothenberg FE, et al: Efficacy and safety of mepolizumab in hypereosinophilic syndrome: a phase III, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 146: 1397–1405, 2020. doi: 10.1016/j.jaci.2020.08.037
4. Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al: Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med 358:1215–28, 2008.
Основные положения
Гиперэозинофильный синдром является эозинофилией периферической крови (> 1500/мкл [> 1,5 × 109/л]) не вызванный паразитными, аллергическими, или другими вторичными причинами эозинофилии, которая длится ≥ 6 месяцев и вызывает или дисфункцию поражение органов.
По-видимому, гиперэозинофильный синдром является проявлением большого числа гематопоэтических нарушений, некоторые из которых имеют генетические причины.
Может быть поражен любой орган, но как правило, поражаются сердце, легкие, селезенка, кожа, и нервная система; поражение сердца может вызвать значительную заболеваемость и летальность.
Проводят анализы на вовлечение органов, включая ферменты печени; креатинкиназу и уровни креатинина и тропонина; ЭКГ и эхокардиографию; исследования функции легких; и КТ груди, брюшной полости, и таза.
Для выявления причины выполняют исследование костного мозга с цитогенетическим анализом.
При тяжелой эозинофилии и/или повреждения органаов назначают кортикостероиды. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как низкие дозы иматиниба, могут оказывать благоприятное действие при подтипах, связанных с явными хромосомными расстройствами.
