Многие препараты (например, статины) обычно вызывают асимптоматическое повышение ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы). Однако клинически значимое повреждение печени (например, наличие желтухи, болей в брюшной полости или зуда) или нарушение функции печени, – т.е. вызванное применением лекарства нарушение синтеза белков (например, при удлиненном протромбиновом времени [ПВ] или с наличием гипоальбуминемии), редки.
Отказ от терапии статинами у пациентов с хроническим заболеванием печени не рекомендуется. Статины пациентам с хроническим заболеванием печени применяют так же, как и пациентам без сопутствующего заболевания печени. В отличие от этого, статины могут обладать антифиброзными свойствами и быть полезными пациентам с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) (1, 2). Руководство (American Association for the Study of Liver Disease [AASLD]) утверждает, что пациенты с НАЖБП имеют высокий риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности и что пациенты с НАЖБП или НАСГ не подвержены более высокому риску серьезных повреждений печени при лечении статинами. Эти руководства подтверждают, что статины могут использоваться для лечения дислипидемии у пациентов с НАЖБП, НАСГ и циррозом, вызванным НАСГ. У пациентов с декомпенсированным циррозом статины могут использоваться с осторожностью в низких дозах, после общего анализа соотношения "польза-риск" (3).
Термин "лекарственное поражение печени" может использоваться как при клинически выраженном, так и асимптомном повреждении печени. Лекарственное поражение печени включает повреждения, вызванные как применением лекарственных трав, растений и пищевых добавок, так и медикаментов (3, 4, 5).
Общие справочные материалы
1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376(9756):1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X
2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardiol 168(4):3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024
3. Fontana RJ, Liou I, Reuben A, et al: AASLD practice guidance on drug, herbal, and dietary supplement–induced liver injury. Hepatology 00:1-29, 2022. doi: 10.1002/hep.32689
4. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006
5. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317
Патофизиология лекарственной травмы печени
Патофизиология лекарственных поражений печени варьирует в зависимости от принимаемого пациентом препарата (или другого гепатотоксина) и во многих случаях не полностью ясна. Механизм лекарственных повреждений печени включает ковалентное связывание лекарства с клеточными белками, что приводит к иммунному повреждению, ингибированию метаболических путей клетки, блокаде помп клеточного транспорта, появлению апоптоза и вмешательству в митохондриальную функцию.
В целом следующие факторы повышают риск развития лекарственных поражений печени:
Возраст ≥ 18 лет
Ожирение
Беременность
Сопутствующее употребление алкоголя
Генетический полиморфизм (все более распознаваемый)
Формы повреждения печени
Лекарственные поражения печени могут быть предсказуемыми (когда они развиваются вскоре после введения препарата и дозозависимы) или непредсказуемыми (когда повреждение возникает после латентного периода и не имеет связи с дозой). Предсказуемые лекарственные поражения печени (обычно отравление ацетаминофеном) является распространенной причиной острой желтухи и острой печеночной недостаточности в Соединенных Штатах. Непредсказуемое лекарственное поражение печени является редкой причиной тяжелого заболевания печени. О субклинических лекарственных поражениях печени может не сообщаться.
Согласно биохимическим изменениям в основном выделяют 3 типа повреждения печени (см. таблицу Потенциально гепатотоксичные препараты):
Гепатоцеллюлярный: гепатоцеллюлярная гепатотоксичность в основном проявляется недомоганием и болями в правом верхнем квадранте живота, что сочетается со значительным повышением уровня аминотрансфераз (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], или обеих), за которыми может последовать в тяжелых случаях гипербилирубинемия. Гипербилирубинемия в данной ситуации расценивается как проявление гепатоцеллюлярной желтухи и, в соответствии с законом Хай (Hy's law), ассоциируется с 50%-ным риском летального исхода. Если гепатоцеллюлярная печеночная патология сопровождается желтухой, нарушением синтетической функции печени, энцефалопатией, шансы на спонтанное выздоровление низки, и необходимо рассматривать возможность пересадки печени. Такой тип повреждения может возникнуть при применении ацетамифена и изониазида.
Холестатический: холестатическая гепатотоксичность характеризуется развитием зуда и желтухи, что сочетается со значительным повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Обычно такой тип повреждения менее серьезен, чем тяжелые гепатоцеллюлярные синдромы, однако выздоровление может быть длительным. Вещества, которые могут приводить к такому типу повреждения печени, включают амоксициллин/клавуланат и хлорпромазин. В редких случаях холестатическая гепатотоксичность может привести к хроническому заболеванию печени и развитию синдрома исчезающих желчных протоков (прогрессирующей деструкции внутрипеченочных желчных протоков).
Смешанный: в такой ситуации в лабораторных показателях нет доминирующего повышения ни аминотрансфераз, ни щелочной фосфатазы. Клинические симптомы также могут быть смешанными. Такие препараты, как фенитоин, могут вызывать такой тип поражения.
Диагностика повреждения печени лекарственными препаратами
Идентификация характерных сочетаний лабораторных изменений
Дифференциальный диагноз, исключающий прочие причины
Клиническая картина широко варьирует, начиная с отсутствия или наличия неспецифических симптомов (например, недомогания, тошноты, анорексии) до желтухи, нарушения синтетической функции печени и энцефалопатии. Раннее выявление лекарственного поражения печени улучшает прогноз.
Ключом к диагностике DILI являются идентификация потенциального гепатотоксина, паттерн аномалий печеночных тестов, являющийся характеристикой вещества (его сигнатура), и начало повреждающего воздействия, которое временно соответствует типичному профилю причинного гепатотоксина. Возможные токсины можно оценить с помощью базы данных LiverTox. Эта легкодоступная интернет-база данных финансируется Национальным институтом здравоохранения. Она включает в себя информацию о вероятности того, что вещество может стать причиной ЛПП, о характере травмы, динамике развития повреждения и предполагаемом периоде восстановления. Она также содержит ссылки на сообщения о потенциальных повреждающих веществах. (Доступ к базе данных можно получить по следующей ссылке: LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury)(LiverTox: "Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном повреждении печени").
Поскольку не существует подтверждающих диагностических тестов, необходимо исключить другие причины заболевания печени, особенно вирусную, билиарную, алкогольную, аутоиммунную и метаболические нарушения (1). Следует избегать повторного назначения препаратов. О предполагаемых случаях МПП следует сообщать в программу мониторинга неблагоприятных лекарственных реакций Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (MedWatch), а также в СМПП (сообщество медикаментозных поражений печени), исследовательскую организацию, спонсируемую Национальными институтами здравоохранения (НИЗО) для улучшения понимания причин и результатов медикаментозного поражения печени в Соединенных Штатах. Информацию о критериях отбора исследования можно найти на веб-сайте DILIN (https://dilin.org/for-practitioners/).
Здравый смысл и предостережения
|
Справочные материалы по диагностике
1. European Association for the Study of the Liver: EASL clinical practice guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 70(6):1222-1261, 2019. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014
Лечение лекарственного поражение печени
Ранняя отмена препарата
Ведение пациентов предполагает как можно раннюю отмену вызвавшего токсичность препарата, что очень важно, поскольку обычно приводит к выздоровлению. В тяжелых случаях показана консультация со специалистом, особенно если у пациента имеется гепатоцеллюлярная желтуха и признаки нарушения функции печени, поскольку может потребоваться трансплантация органа. Антидоты при лекарственных поражениях печени доступны только для некоторых гепатотоксинов; такие антидоты включают N-ацетилцистеин при ацетаминофеновой токсичности или силимарин или пенициллин при отравлении бледной поганкой. Иногда, кортикостероиды могут помочь при ЛПП с DRESS синдромом (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) или при аутоиммунном поражении печени, как и в случае токсического влияния миноциклина или ингибиторов контрольных точек PD-1/PD-L1.
Профилактика лекарственного поражения печени
Попытки избежать лекарственной гепатотоксичности (DILI) начались с момента развития фармацевтики, хотя очевидная безопасность лекарств, показанная в маленьких доклинических исследованиях, не давала уверенности в надежности препарата при широком использовании. Постмаркетинговый надзор, в настоящее время проводимый все чаще по требованию FDA (Food and Drug Administration), может привлечь внимание к потенциально гепатотоксичным препаратам. База данных LiverTox database может быть очень полезна.
Рутинное мониторирование печеночных ферментов не показывает увеличения частоты гепатотоксичности. Использование фармакогеномики может позволить минимизировать применение препарата и избежать потенциальной токсичности у чувствительных к данному веществу пациентов.
Основные положения
Лекарственные препараты чаще являются причиной бессимптомного нарушения функции печени, чем клинически значимого повреждения печени или ее дисфункции.
Факторы риска развития лекарственно-индуцированного поражения печени (ЛИПП) включают возраст ≥ 18 лет, ожирение, беременность, сопутствующее употребление алкоголя и некоторые генетические полиморфизмы.
Лекарственно-индуцированное поражение печени может быть как ожидаемым и дозозависимым, так и непредсказуемым и не имеющим связи с дозой препарата.
ЛИПП могут быть гепатоцеллюлярными, холестатическими (как правило, менее серьезные, чем гепатоцеллюлярные поражения) или смешанными.
Для подтверждения диагноза необходимо исключить другие причины заболевания печени, особенно вирусной этиологии, алкогольной и аутоиммунной природы, а также биллиарные и метаболические расстройства.
Не следует проводить повторное назначение препарата, потенциально вызвавшего лекарственно-индуцированное повреждение печени.
