При биполярных расстройствах обычно применяют стабилизаторы настроения, атипичные антипсихотики или их комбинации. На этапе первичного обращения препараты обычно назначают для купирования острых симптомов, после чего при необходимости терапию изменяют или корректируют для поддерживающего лечения. Биполярные расстройства часто трудно поддаются лечению, поскольку все препараты обладают высоким риском развития побочных эффектов, часто встречаются межлекарственные взаимодействия, и ни один препарат не является универсально эффективным. Выбор должен основываться на авторитетных клинических руководствах (1), а также на препаратах, которые ранее были эффективны и хорошо переносились конкретным пациентом. Если пациент ранее не получал медикаментозного лечения по поводу биполярного расстройства (или его фармакологический анамнез неизвестен), выбор основывается на соматическом анамнезе пациента (т. е. на том, профиль нежелательных эффектов какого нормотимика наиболее совместим с его состоянием здоровья) и тяжести симптомов.
(См. также Биполярные расстройства: лечение).
Общие справочные материалы
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Нормотимики
В качестве стабилизаторов настроения при биполярных расстройствах применяются литий и некоторые противоэпилептические препараты.
На фоне приема лития или других нормотимиков рецидивы симптомов более вероятны у пациентов со смешанными эпизодами, быстрой сменой фаз при биполярном расстройстве (обычно определяемой как ≥ ≥4 эпизодов в год), сопутствующим тревожным расстройством, расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ, или неврологическим расстройством (1, 2).
Литий
Литий смягчает биполярные колебания настроения, но не влияет на нормальное настроение. Пациенты с семейным анамнезом типичных биполярных расстройств с большей вероятностью отвечают на терапию литием, чем пациенты без такого анамнеза (2).
Поскольку терапевтический эффект при приеме лития развивается через 4–10 дней, для купирования острых симптомов (ускоренного мышления и повышенной активности) обычно дополнительно применяют препараты с более быстрым началом действия, такие как противоэпилептические средства или атипичные антипсихотики.
Доза карбоната лития обычно титруется в зависимости от его уровня в крови, переносимости и ответа на терапию. Более высокие концентрации на этапе поддерживающего лечения более эффективны при маниакальных расстройствах (а не при депрессии), но и частота побочных действий шире. Подростки, у которых гломерулярная функция отличная, нуждаются в более высоких дозах; пожилым людям дозу необходимо снижать.
Литий может вызвать седативный эффект и когнитивные нарушения как прямо, так и опосредованно (вызывая гипотиреоз), часто – обострение акне и псориаза. Наиболее частыми острыми нетяжелыми побочными эффектами являются мелкоразмашистый тремор, фасцикуляции, тошнота, диарея, полиурия, полидипсия и прибавка в весе (частично обусловленная повышенной тягой к употреблению калорийных напитков). Эти эффекты, как правило, носят транзиторный характер и часто купируются при снижении дозы, разделении суточной дозы на несколько приемов (например, 3 раза в день) или при переходе на препарат с замедленным высвобождением действующего вещества. Препараты из группы бета-блокаторов могут быть эффективны при сильном треморе, однако некоторые β-блокаторы (пропранолол) могут усугублять течение депрессии.
Для эффективной профилактики следует использовать минимальную эффективную дозу, поскольку кумулятивная доза является фактором риска нефротоксичности.
После установления необходимой дозировки всю суточную дозу следует принимать один раз в день после ужина. Назначение препарата в этой дозе 1 раз в день может обеспечить соблюдение режима лечения и, возможно, уменьшить почечную токсичность. Препараты из группы бета-блокаторов (атенолол 25–50 мг перорально 1 раз в день) могут быть эффективны при сильном треморе, однако некоторые β-блокаторы (пропранолол) могут усугублять течение депрессии.
Острая интоксикация литием проявляется следующими симптомами: тремор, усиление сухожильных рефлексов, персистирующая головная боль, рвота, спутанность сознания вплоть до ступора, судороги и аритмии. Токсическое воздействие чаще возникает в следующих случаях:
Пожилые пациенты
У пациентов со сниженным клиренсом креатинина
Те, у кого имеется потери натрия (например, из-за лихорадки, рвоты, диареи или применения мочегонных средств)
Тиазидные диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), кроме аспирина, могут способствовать развитию гиперлитиемии.
К возможным долгосрочным нежелательным эффектамлития относятся:
Гипотиреоз, особенно при наличии гипотериоза в семейном анамнезе
Нарушения работы почек, которые включают повреждение дистальных канальцев, появляются после ≥ 15 лет лечения литием
Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) следует измерять при появлении симптомов, указывающих на дисфункцию щитовидной железы (включая случаи рецидива мании), поскольку гипотиреоз может требовать лечения и способен снижать эффективность нормотимиков.
Регулярный мониторинг пациентов, получающих литий, включает определение следующих показателей в сыворотке крови (3–5):
Литий : каждые 6 месяцев, а также при любом изменении дозы
ТТГ: до начала лечения литием, далее — каждые 2 года или ежегодно (при наличии семейного анамнеза дисфункции щитовидной железы)
Азот мочевины крови (АМК) и креатинин: перед началом терапии литием, а затем 2 или 3 раза в течение первых 6 месяцев лечения. Затем эти анализы следует повторять один или два раза в год.
Кальций и паратиреоидный гормон: ежегодно
Противоэпилептические препараты
Противоэпилептические препараты, эффективные в качестве нормотимиков, особенно вальпроат и карбамазепин, часто применяются для купирования острой мании и при смешанных состояниях (сочетание мании и депрессии) у пациентов с биполярными расстройствами. Точный механизм действия противосудорожных препаратов при биполярном расстройстве до конца не изучен, но может включать механизмы гамма-аминомасляной кислоты и в конечном счете систему сигнализации G-белка. К их основным преимуществам по сравнению с литием относятся более широкое терапевтическое окно и отсутствие нефротоксичности.
Для вальпроата начальная доза и способ введения могут варьироваться, но требуют корректировки в зависимости от целевого уровня в сыворотке крови. Протокол нагрузочных доз, основанный на весе (20–30 мг/кг), может привести к более раннему улучшению симптомов. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, седация, головокружение, увеличение веса тела; к редким серьезным осложнениям относятся гепатотоксичность и панкреатит.
Для карбамазепина нагрузочная доза не применяется; дозу следует увеличивать постепенно до достижения целевой терапевтической концентрации в сыворотке крови. Побочные эффекты: тошнота, головокружение, седация и неустойчивое настроение. К очень серьезным последствиям относятся апластическая анемия и агранулоцитоз.
Для ламотриджина начальная доза и титрование зависят от возможных взаимодействий с сопутствующими препаратами. Дозу снижают больным, принимающим вальпроат, и повышают больным, принимающим карбамазепин. Ламотриджин может вызвать сыпь и, редко, опасный для жизни синдром Стивенса-Джонсона, в частности, если дозировка повышается быстрее, чем рекомендуется. Больным следует объяснить, что во время приема ламотриджина необходимо сообщать врачу о каком-либо новом появлении сыпи, крапивницы, повышении температуры, отеке гланд, появлении язв во рту и на глазах, отечности губ или языка. Ламотриджин эффективен для стабилизации настроения и лечения депрессии.
Справочные материалы по нормотимикам
1. Woo YS, Yoon BH, Song JH, et al. Clinical correlates associated with the long-term response of bipolar disorder patients to lithium, valproate or lamotrigine: A retrospective study. PLoS One. 2020;15(1):e0227217. Published 2020 Jan 10. doi:10.1371/journal.pone.0227217
2. Hui TP, Kandola A, Shen L, et al. A systematic review and meta-analysis of clinical predictors of lithium response in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand. 2019;140(2):94-115. doi:10.1111/acps.13062
3. Pawar AS, Kattah AG. Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med. 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438
4. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al. Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet. 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X
5. Meyer JM, Stahl SM. The Lithium Handbook. In: The Lithium Handbook: Stahl’s Handbooks. Stahl’s Essential Psychopharmacology Handbooks. Cambridge University Press; 2023:i-i.
Нейролептики
Манию, включая острый маниакальный психоз, можно купировать при помощи антипсихотиков второго поколения:
Арипипразолом
Азенапином
Карипразином
Люматепероном
Луразидон
Оланзапин
Палиперидон
Кветиапин
Рисперидон
Зипрасидон
Часть этих препаратов используется в режиме монотерапии, другие — как адъювантная или комбинированная терапия как в острой фазе лечения, так и после неё (1). Кроме того, отдельные атипичные антипсихотики (например, кветиапин) используются для лечения биполярной депрессии.
Хотя все эти препараты обладают экстрапирамидальным побочным действием и вызывают акатизию, риск развития этого осложнения снижается при назначении препаратов с более выраженными седативными свойствами, таких как кветиапин и оланзапин. К долгосрочным побочным эффектам относятся значительная прибавка в весе и развитие метаболического синдрома (включая увеличение веса, избыточное отложение абдоминального жира, резистентность к инсулину и дислипидемию); риск может быть ниже при применении наименее седативных антипсихотиков второго поколения — луразидона, зипрасидона и арипипразола.
Для пациентов с выраженным психомоторным возбуждением и психотической симптоматикой, которые потребляют недостаточно пищи и жидкости, может быть целесообразным внутримышечное введение антипсихотика (включая галоперидол) и поддерживающая терапия в дополнение к приему лития или противоэпилептических препаратов.
Справочные материалы по нейролептикам
1. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
Антидепрессанты
Определенные антидепрессанты (например, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина [СИОЗС]) иногда назначают пациентам с биполярными расстройствами при тяжелой депрессии, но их эффективность остается спорной; как правило, они не рекомендуются в качестве монотерапии депрессивных эпизодов, хотя существуют доказательства, что СИОЗС (в частности, сертралин) могут быть безопасны и эффективны в качестве монотерапии при депрессии в рамках биполярного расстройства II типа (1, 2). Ряд небольших исследований показал, что при лечении биполярной депрессии транилципромин может быть более эффективным, чем другие антидепрессанты (3).
Справочные материалы по антидепрессантам
1. Gitlin MJ. Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord. 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9
2. Keramatian K, Chithra NK, Yatham LN. The CANMAT and ISBD Guidelines for the Treatment of Bipolar Disorder: Summary and a 2023 Update of Evidence. Focus (Am Psychiatr Publ). 2023;21(4):344-353. doi:10.1176/appi.focus.20230009
3. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al. Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol. 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409
Меры предосторожности во время беременности
Пациенткам с биполярными расстройствами, планирующим беременность или беременным, необходимо разъяснять риск врождённых аномалий, связанных с приёмом противоэпилептических препаратов. Принятие решений о лечении осложняется тем, что при незапланированной беременности тератогенное воздействие может уже иметь место к тому времени, когда пациентка и врач начинают учитывать безопасность лекарственных средств. Во всех случаях важно обсуждать с пациентами риски и преимущества лечения, при этом лекарственную терапию следует изменять или корректировать по мере необходимости, чтобы обеспечить максимально возможную безопасность для плода при одновременном эффективном контроле биполярного расстройства у беременной пациентки.
Оценка и коррекция терапии биполярного расстройства у беременных, как правило, требуют консультации специалиста по медицине матери и плода и/или перинатального психиатра.
Среди стабилизаторов настроения вальпроат наиболее вероятно оказывает тератогенное действие, поэтому его следует избегать у всех беременных пациенток (1, 2). Применения карбамазепина, как правило, избегают или сочетают его с высокими дозами фолиевой кислоты.
Приём вальпроата связан с риском дефектов нервной трубки, который составляет 1–4% (3, 4). Он также связан с развитием краниофациальных аномалий, аномалий конечностей и сердечно-сосудистых пороков, а также с неблагоприятными когнитивными исходами (например, низкими показателями IQ) и расстройствами аутистического спектра. Его применение во время беременности для лечения биполярного расстройства запрещено в некоторых странах.
Карбамазепин повышает риск развития дефектов нервной трубки. Пациенток с биполярным расстройством, получающих данный препарат, как правило, переводят на альтернативную терапию до беременности или сразу после её подтверждения. Тем не менее в ряде случаев терапию карбамазепином продолжают, сочетая её с приёмом фолиевой кислоты в дозе 4 мг в сутки (3).
Ламотриджин связан с более низким риском тератогенного действия по сравнению с карбамазепином и вальпроатом (например, по данным одного метаанализа, риск значимо не отличался от популяционного) (2).
Применение лития во время беременности связано с повышением риска развития сердечно-сосудистой патологии плода (в частности аномалия Эбштейна – врожденный порок трехстворчатого клапана сердца). Тем не менее абсолютный риск этого конкретного порока развития довольно низкий (5, 6), и во время беременности прием лития иногда продолжают в минимально возможной дозе. Пациенткам, получавшим литий в первом триместре беременности, рекомендуется проведение детального ультразвукового исследования во втором триместре.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что атипичные (второго поколения) антипсихотики безопасны при беременности, хотя кветиапин, арипипразол, оланзапин и рисперидон могут быть связаны с умеренным увеличением риска (7, 8).
Такой же низкий риск тератогенности, по-видимому, присутствует и у селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) (9, 10). Некоторые исследования указывают на возможность небольшого абсолютного повышения риска врожденных пороков сердца при приеме пароксетина (11), но данные об этом противоречивы. (См. также Антидепрессанты во время беременности).
Справочные материалы по мерам предосторожности во время беременности
1. Carvalho AF, Firth J, Vieta E. Bipolar Disorder. N Engl J Med. 2020;383(1):58-66. doi:10.1056/NEJMra1906193
2. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, et al. Risk of Major Congenital Malformations and Exposure to Antiseizure Medication Monotherapy. JAMA Neurol. 2024;81(5):481-489. doi:10.1001/jamaneurol.2024.0258
3. Treatment and Management of Mental Health Conditions During Pregnancy and Postpartum: ACOG Clinical Practice Guideline No. 5. Obstet Gynecol. 2023;141(6):1262-1288. doi:10.1097/AOG.00000000000052023.
4. Anmella G, Pacchiarotti I, Cubała WJ, et al. Expert advice on the management of valproate in women with bipolar disorder at childbearing age. Eur Neuropsychopharmacol. 2019;29(11):1199-1212. doi:10.1016/j.euroneuro.2019.09.007
5. Fornaro M, Maritan E, Ferranti R, et al. Lithium exposure during pregnancy and the postpartum period: A systematic review and meta-analysis of safety and efficacy outcomes. Am J Psychiatry. 177(1):76-92,2020. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.19030228
6. Wang E, Liu Y, Wang Y, et al. Comparative Safety of Antipsychotic Medications and Mood Stabilizers During Pregnancy: A Systematic Review and Network Meta-analysis of Congenital Malformations and Prenatal Outcomes. CNS Drugs. 2025;39(1):1-22. doi:10.1007/s40263-024-01131-x
7. Cohen LS, Viguera AC, McInerney KA, et al. Reproductive Safety of Second-Generation Antipsychotics: Current Data From the Massachusetts General Hospital National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry. 2016;173(3):263-270. doi:10.1176/appi.ajp.2015.15040506
8. Huybrechts KF, Straub L, Karlsson P, et al. Association of In Utero Antipsychotic Medication Exposure With Risk of Congenital Malformations in Nordic Countries and the US. JAMA Psychiatry. 2023;80(2):156-166. doi:10.1001/jamapsychiatry.2022.4109
9. Lebin LG, Novick AM. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) in Pregnancy: An Updated Review on Risks to Mother, Fetus, and Child. Curr Psychiatry Rep. 2022;24(11):687-695. doi:10.1007/s11920-022-01372-x
10. Gao SY, Wu QJ, Sun C, et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenital malformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of more than 9 million births. BMC Med. 2018;16(1):205. Published 2018 Nov 12. doi:10.1186/s12916-018-1193-5
11. Bérard A, Iessa N, Chaabane S, et al. The risk of major cardiac malformations associated with paroxetine use during the first trimester of pregnancy: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 81(4):589-604, 2016. doi: 10.1111/bcp.12849
