Анти-БМК болезнь, тип легочно-почечного синдрома, представляет собой аутоиммунный васкулит мелких сосудов, вызванный циркулирующими анти-БМК антителами, приводящий к быстропрогрессирующему гломерулонефриту и альвеолярному кровотечению. Анти-ГБМ-заболевание чаще всего развивается у генетически предрасположенных людей, которые курят сигареты, однако воздействие ингаляционных углеводородов и респираторные вирусные инфекции являются дополнительными возможными триггерами. Симптомы включают одышку, кашель, усталость, кровохарканье и гематурию. Болезнь анти-ГБМ следует заподозрить у пациентов с кровохарканьем или гематурией; диагноз подтверждается при наличии антител к ГБМ в крови или образце, полученном при биопсии почек. Прогноз благоприятен, если лечение начато до развития дыхательной или почечной недостаточности. Лечение включает плазмаферез и иммунодепрессанты (например, глюкокортикоиды, циклофосфамид).
Анти-БМК болезнь (болезнь Гудпасчера) – это аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием циркулирующих анти-БМК антител, которые нацелены на коллаген IV типа в базальных мембранах почек и легких. Её ежегодная распространенность в общей популяции оценивается примерно в 0,5–1 миллиона случаев (1). В другом обсервационном исследовании стационарной выборки в США в период с 2003 по 2014 годы распространенность анти-БМК болезни среди госпитализированных оценивалась примерно в 10 случаев на 1 миллион поступлений (2). Наблюдается небольшое преобладание мужчин.
Общие справочные материалы
1. Hellmark T, Segelmark M. Diagnosis and classification of Goodpasture's disease (anti-GBM). J Autoimmun. 48-49:108-112, 2014. doi:10.1016/j.jaut.2014.01.024
2. Kaewput W, Thongprayoon C, Boonpheng B, et al. Inpatient Burden and Mortality of Goodpasture's Syndrome in the United States: Nationwide Inpatient Sample 2003-2014. J Clin Med. 9(2):455, 2020. doi:10.3390/jcm9020455
Патофизиология заболевания, связанного с антителами к гломерулярной базальной мембране
Анти-ГБМ болезнь (Гудпасчера) характеризуется сочетанием быстро прогрессирующего гломерулонефрита с альвеолярным кровотечением из-за циркулирующих анти-ГБМ антител. Анти-ГБМ заболевание чаще всего проявляется сочетанием диффузного альвеолярного кровотечения и быстро прогрессирующего гломерулонефрита (как вариант пульмо-ренального синдрома), но в отдельных случаях может вызывать изолированный гломерулонефрит (10–20%) или изолированное поражение лёгких (10%) (1).
Антитела к гломерулярной базальной мембране направлены против неколлагенового (NC-1) домена α3 IV типа, который в наиболее высокой концентрации находится в базальных мембранах почечных и легочных капилляров.
Взаимодействие факторов окружающей среды (чаще всего курения сигарет, реже вирусной респираторной инфекции и вдыхания углеводородных растворителей) с врожденной генетической предрасположенностью, особенно у лиц с аллелями HLA-DRw15, -DR4 и -DRB1, может привести к тому, что циркулирующие антитела будут подвергаться воздействию антигенов альвеолярных капилляров. Циркулирующие антитела связываются с базальными мембранами, фиксируют комплемент и вызывают клеточный воспалительный ответ, приводящий к развитию гломерулонефрита и/или легочного капиллярита.
Справочные материалы по патофизиологии
1. Boyle N, O'Callaghan M, Ataya A, et al: Pulmonary renal syndrome: a clinical review. Breathe (Sheff). 2022;18(4):220208. doi:10.1183/20734735.0208-2022
Симптомы и признаки заболевания, связанного с антителами к гломерулярной базальной мембране
Кровохарканье является наиболее характерным симптомом, однако у пациентов с альвеолярным кровотечением оно может отсутствовать. Пациенты также могут поступать с респираторным дистрессом или недостаточностью или без них.
Другие общие симптомы включают:
Кашель
Одышку
Усталость
Лихорадку
Гематурию
Снижение веса
У некоторых пациентов при обращении может отмечаться макрогематурия, хотя лёгочное кровотечение может предшествовать почечным проявлениям на протяжении недель или даже лет (1).
Симптомы меняются со временем и варьирую от везикулярного дыхания при аускультации до крепитации и жужжащих хрипов. У некоторых пациентов наблюдаются периферические отеки и бледность вследствие анемии.
Справочные материалы по симптоматике
1. Ang C, Savige J, Dawborn J, et al. Anti-glomerular basement membrane (GBM)-antibody-mediated disease with normal renal function. Nephrol Dial Transplant. 1998;13(4):935-939. doi:10.1093/ndt/13.4.935
Диагностика заболевания, связанного с антителами к гломерулярной базальной мембране
Визуализирующие исследования (рентгенография органов грудной клетки и КТ)
Серологическое исследование на анти-GBM антитела
Иногда биопсия почки с иммуногистохимией
Типичные признаки при визуализирующих исследованиях у пациентов с анти-БМК болезнью – двусторонние очаговые или диффузные затемнения воздушного пространства на рентгенографии или КТ грудной клетки (включая КТ высокого разрешения), что чаще всего отражает легочное альвеолярное кровотечение (1). Инфильтраты обычно возникают в отсутствие кавитации, узлов или плеврального выпота.
Пациентов обследуют для выявления сывороточных анти-БМК антител с помощью непрямого иммунофлюоресцентного исследования или прямого иммуноферментного анализа (ELISA) с рекомбинантным или человеческим NC-1 альфа-3. Наличие этих антител подтверждает диагноз.
Тест на антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) является положительным (чаще в перинуклеарном варианте, Р-АНЦА) наряду с анти-ГБМ антителами только у 10–40% пациентов с анти-ГБМ заболеванием (2). Двойная позитивность по анти-БМК и АНЦА обычно указывает на более плохой почечный прогноз.
Если анти-ГБМ антитела отсутствуют, и имеются симптомы гломерулонефрита (гематурия, протеинурия, слепки эритроцитов в моче, почечная недостаточность, или сочетание этих симптомов), показана биопсия почки для подтверждения диагноза. У пациентов с анти-ГБМ заболеванием, как и при других причинах пульмо-ренального синдрома, в биоптатах выявляют быстро прогрессирующий очаговый сегментарный некротизирующий гломерулонефрит с образованием «полулуний».
Иммуногистохимия (то есть иммунофлуоресцентное окрашивание) ткани почки или лёгкого обычно выявляет линейные отложения IgG вдоль гломерулярных или альвеолярных капилляров. Отложения IgG также встречаются в почках пациентов с диабетом или с фибриллярным гломерулонефритом (редким заболеванием, вызывающим пульмо-ренальный синдром), однако связывание антител с базальной мембраной клубочков при этих состояниях является неспецифичным и не имеет линейного характера.
By permission of the publisher. From Cohen A, Glassock R. In Atlas of Diseases of the Kidney: Glomerulonephritis and Vasculitis. Edited by R Schrier (series editor), RJ Glassock, and AH Cohen. Philadelphia, Current Medicine, 1999.
Справочные материалы по диагностике
1. Feragalli B, Mantini C, Sperandeo M, et al: The lung in systemic vasculitis: radiological patterns and differential diagnosis. Br J Radiol. 2016;89(1061):20150992. doi:10.1259/bjr.20150992
2. Dammacco F, Battaglia S, Gesualdo L, Racanelli V: Goodpasture's disease: a report of ten cases and a review of the literature. Autoimmun Rev. 2013;12(11):1101-1108. doi:10.1016/j.autrev.2013.06.014
Лечение заболевания, связанного с антителами к гломерулярной базальной мембране
Плазмаферез
Глюкокортикоиды и циклофосфамид
Иногда - ритуксимаб (в рефрактерных случаях)
Поддерживающая терапия
Основой терапии является немедленное начало плазмафереза для быстрого удаления циркулирующих анти-БМК антител в сочетании с высокими дозами глюкокортикоидов и циклофосфамидом (1). Из-за быстроты прогрессирования заболевания после его начала иногда до диагностического подтверждения начинают эмпирическую иммунодепрессантную терапию. Для удаления анти-БМК антител плазмаферез обычно выполняется в течение 2–3 недель, с использованием объемов обмена по 4 л. Для предотвращения образования новых антител глюкокортикоиды (например, метилпреднизолон 1 г в/в один раз в день в течение 3 доз после чего назначается пероральный преднизон с постепенным снижением дозы) обычно назначаются в течение 6–12 месяцев, в дополнение к циклофосфамиду (например, 2 мг/кг перорально один раз в день в течение 3 месяцев, иногда до 6 месяцев). Терапию можно постепенно уменьшать, когда улучшение функции легких и почек достигает плато.
Данные из описаний случаев или серий случаев предполагают, что ритуксимаб может быть полезен некоторым пациентам, у которых наблюдаются тяжелые побочные эффекты, отсутствует ответ на циклофосфамид или они отказываются от него как от метода лечения (1).
Пациентам с легочным кровотечением или перегрузкой жидкостью вследствие почечной недостаточности могут потребоваться дополнительные меры поддерживающей терапии. Эндотрахеальная интубация и искусственная вентиляция лёгких рекомендуются пациентам с нарастающей дыхательной недостаточностью. Пациентам с тяжелым поражением почек требуется гемодиализ или транплантация почек.
Treatment reference
1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerular Diseases Work Group: KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021;100(4S):S1-S276. doi:10.1016/j.kint.2021.05.021
Прогноз при заболевании, связанном с антителами к гломерулярной базальной мембране
Анти-ГБМ заболевание часто быстро прогрессирует и может быть летальным, если своевременное распознавание и лечение задерживаются. Прогноз благоприятен, если лечение инициировано до развития дыхательной или почечной недостаточности.
Непосредственная выживаемость пациентов с легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью связана с контролем проходимости дыхательных путей.
Долгосрочный прогноз связан со степенью почечной недостаточности на момент постановки диагноза. В одном ретроспективном когортном исследовании предикторов клинических исходов у 43 пациентов с анти-БМК болезнью олигоанурия была наиболее сильным предиктором выживаемости пациента и сохранения функции почек; процент клубочковых полулуний при биопсии почки был единственным патологическим параметром, связанным с неблагоприятными почечными исходами (1). Другое многоцентровое когортное исследование 71 пациента с анти-БМК болезнью, оценивавшее долгосрочные исходы в течение 25 лет, показало, что наличие 100% полулуний при почечной биопсии предсказывало необходимость долгосрочного гемодиализа (2). Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью, требующей гемодиализа, реже восстанавливают функцию почек и в конечном итоге могут нуждаться в трансплантации почки.
Рецидивы редки и чаще связаны с пациентами, у которых также положительный тест на АНЦА (3).
У пациентов с терминальной стадией заболевания, которым выполняется трансплантация почек, заболевание может рецидивировать в трансплантате.
Справочные материалы по прогнозам
1. Alchi B, Griffiths M, Sivalingam M, Jayne D, Farrington K: Predictors of renal and patient outcomes in anti-GBM disease: clinicopathologic analysis of a two-centre cohort. Nephrol Dial Transplant. 2015;30(5):814-821. doi:10.1093/ndt/gfu399
2. Levy JB, Turner AN, Rees AJ, Pusey CD: Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med. 2001;134(11):1033-1042. doi:10.7326/0003-4819-134-11-200106050-00009
3. McAdoo SP, Tanna A, Hrušková Z, et al: Patients double-seropositive for ANCA and anti-GBM antibodies have varied renal survival, frequency of relapse, and outcomes compared to single-seropositive patients. Kidney Int. 2017;92(3):693-702. doi:10.1016/j.kint.2017.03.014
Основные положения
У пациентов с анти-ГБМ заболеванием могут отмечаться как лёгочное кровотечение вместе с гломерулонефритом, так и любое из этих состояний по отдельности.
Изменения в лёгких могут быть легкими или неспецифичными.
Сыворотку исследуют на наличие антител к гломерулярной базальной мембране.
У пациентов с гломерулонефритом следует выполнить биопсию почки.
По возможности необходимо диагностировать и лечить анти-ГБМ заболевание до развития органной недостаточности.
Лечение включает плазмаферез, глюкокортикоиды и циклофосфамид.
