Криптококкоз – это легочная или диссеминированная инфекция, приобретенная при вдыхании почвенной пыли, зараженной инкапсулированными дрожжевыми грибками Cryptococcus neoformans or C. gattii. Симптомы – такие же, как и при пневмонии, менингите или поражении кожи, костей или внутренних органов. Диагноз является клиническим, подтверждается при микроскопическом исследовании с окрашиванием неподвижной ткани или культуры. Лечение, если нужно, проводитсяазолами или амфотерицином B, в сочетании с флуцитозином или без него.
(См. также Обзор грибковых инфекций (Overview of Fungal Infections)).
Распространение C. neoformans и C. gattii происходит по всему миру. C. neoformans присутствует в почве, загрязненной пометом птиц, особенно голубей. C. gattii был выделен из разложившихся дупел некоторых пород деревьев.
Факторы риска криптококкоза включают
Другие лимфомы
Долгосрочная терапия кортикостероидами
Трансплантация паренхиматозных органов
Криптококкоз является СПИД-индикаторной оппортунистической инфекцией (обычно это связано со снижением количества CD4-клеток < 100/мкл).
C. gattii ассоциируется с более чем 50 видами деревьев, особенно с эвкалиптами в Австралии. В отличие от C. neoformans, C. gattii не связан с птицами и чаще вызывает заболевание у хозяев, обладающих хорошим иммунитетом. Однако в одном небольшом исследовании инфекций, вызванных C. gattii, проведенном в Канаде, было показано, что заболевание чаще возникает у лиц с ослабленным иммунитетом (например, у ВИЧ/СПИД-инфицированных, страдающих инвазивным раком или получавших кортикостероиды) или у тех, кто страдает другими заболеваниями легких, имеет возраст ≥ 50 лет или курит табак (1).
Вспышки инфекции C. gattii возникали в канадской провинции Британская Колумбия, на тихоокеанском северо-западе США, в Папуа-Новой Гвинее, на севере Австралии и в средиземноморском регионе Европы.
Общие справочные материалы
1. MacDougall L, Fyfe M, Romney M, et al: Risk factors for Cryptococcus gattii infection, British Columbia, Canada. Emerg Infect Dis 17(2):193–199, 2011. doi: 10.3201/eid1702.101020
Патофизиология криптококкоза
Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие. У многих пациентов наблюдаются малосимптомные, самолимитирующиеся первичные поражения легких. У иммунокомпетентных пациентов изолированные поражения легких обычно исчезают спонтанно, без распространения и даже без противогрибковой терапии.
После попадания в дыхательные пути Cryptococcus может гематогенно диссеминировать в головной мозг и мягкие мозговые оболочки, как правило, проявляясь микроскопическими полифокальными внутрицеребральными поражениями. Могут формироваться менингеальные гранулемы и большие очаговые поражения головного мозга. Если поражение легких редко бывает опасным, то криптококковый менингит крайне опасен для жизни и требует активной терапии.
Очаговые поражения могут также появиться на коже, концах длинных костей, в суставах, печени, селезенке, почках, простате и других тканях. За исключением тех, которые проявляются на коже, эти поражения обычно вызывают немногочисленные или вообще никаких признаков. Изредка формируется пиелонефрит с почечным папиллярным некрозом.
Пораженные ткани, как правило, содержат кистозные массы дрожжей, которые кажутся студенистыми из-за скопления криптококкового полисахарида в капсуле, но острые воспалительные изменения минимальны или отсутствуют.
Симптомы и признаки криптококкоза
Проявления криптококкоза зависят от зоны поражения.
Центральная нервная система.
Поскольку воспаление не обширно, лихорадка обычно не высокая или отсутствует, менингизм нехарактерен.
У пациентов со СПИДом криптококковый менингит может протекать при минимальных симптомах или при их полном отсутствии, однако часто возникает головная боль и иногда медленно прогрессирующие изменения психического состояния.
Поскольку большинство симптомов криптококкового менингита являются следствием отека мозга, они обычно неспецифичны (например, головная боль, затуманенное зрение, помрачение сознания, депрессия, возбуждение, другие изменения в поведении). За исключением глазных или лицевых параличей, очаговые проявления редки и появляются относительно поздно в ходе прогрессирования заболевания. Слепота может развиться из-за отека мозга или непосредственного поражения зрительных трактов.
У человека с ослабленным иммунитетом криптококковая инфекция может проявляться в виде очаговых поражений головного мозга, называемых криптококкомами.
Легкие
Криптококковая легочная инфекция у многих пациентов протекает бессимптомно. Однако у тех, у кого развивается пневмония, обычно наблюдается кашель и другие неспецифические респираторные симптомы. Напротив, связанная со СПИДом криптококковая легочная инфекция может манифестировать как тяжелая, прогрессирующая пневмония с острой одышкой и рентгенологической картиной, указывающей на инфицирование Pneumocystis.
Кожа
Дерматологические поражения могут проявиться в виде пустул, папул, узелков или неизъязвленных изменений кожи, которые иногда напоминают акне, контагиозного моллюска или карциному базальной клетки.
Диссеминированная форма криптококкоза может проявляться в виде пустулезных, папулезных, узелковых или изъязвленных образований на поверхности кожи. Поражения могут напоминать поражения при акне, контагиозном моллюске или при базальноклеточной карциноме.
Диагностика криптококкоза
Культуральное исследование спинномозговой жидкости (СМЖ), мокроты, мочи и крови
Окрашивание образцов биопсии ткани
Выявление криптококкового антигена в сыворотке и ЦСЖ
Клинический диагноз криптококкоза предполагает наличие симптомов легкой инфекции у иммунокомпетентных пациентов и более тяжелой, прогрессирующей инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Диагноз подтверждается идентификацией микроорганизма в посеве мокроты или ЦСЖ. Посев крови может быть положительным, особенно у пациентов со СПИДом. При диссеминированном криптококкозе с менингитом криптококки часто высевают из мочи (иногда очаги инфекции в предстательной железе сохраняются, несмотря на успешную элиминацию микроорганизмов из ЦНС). Диагноз требует экспертной оценки опытных специалистов, которые подтверждают выявление заключенных в капсулу цветущих дрожжей в мазках жидкостей тела, выделениях, выпоте или в других образцах.
В фиксированных образцах тканей инкапсулированные дрожжи также могут быть выявлены и подтверждены как криптококки положительным результатом на окрашивание муцикармином или методом Массон-Фонтана.
Для криптококкового менингита характерными являются повышенный белок в ЦСЖ и мононуклеарный клеточный плеоцитоз. Уровень глюкозы часто низкий, а заключенные в капсулу дрожжи, формирующие почкующиеся клетки с суженным основанием, могут быть определены при окрашивании мазка индийскими чернилами, особенно у пациентов со СПИДом (у которых, как правило, заболеваемость грибковыми болезнями выше, чем у пациентов без ВИЧ-инфекции). У некоторых пациентов со СПИДом параметры ЦСЖ нормальные, за исключением присутствия многочисленных дрожжей при окрашивании индийской тушью.
Латексный тест на криптококковый капсульный антиген дает положительный результат в образцах спинномозговой жидкости или сыворотки, или и там, и там у > 90% пациентов с менингитом и, как правило, является специфичным; однако могут возникать ложноположительные результаты, обычно с титрами ≤ 1:8, особенно если также определяется ревматоидный фактор.
Лечение криптококкоза
При криптококковом менингите применяется амфотерицин В с флуцитозином или без него, затем флуконазол
При неменингеальном криптококкозе — флуконазол (который, как правило, эффективен)
(См. также Противогрибковые препараты).
Пациенты без СПИДа
Асимптоматичным пациентам, у которых после резекции легочного узелка случайно диагностирована криптококковая инфекция и у которых обнаружен отрицательный криптококковый антиген в сыворотке крови, противогрибковая терапия может не требоваться.
Пациентов с симптомами поражения легких следует лечить флуконазолом в дозе 200-400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев
У пациентов без менингита локализованные поражения кожи, костей или других локализаций требуют системной противогрибковой терапии, как правило, в виде флуконазола в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6–12 месяцев. При более тяжелом течении заболевания назначают липосомальный амфотерицин B в дозе 3–4 мг/кг внутривенно 1 раз в день с флуцитозином 25 мг/кг перорально каждые 6 часов с последующей консолидацией с помощью флуконазола.
Стандартный режим при менингите заключается в следующем:
Индукция липосомальным амфотерицином В 4 мг/кг в/в 1 раз в день плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение 2–4 недель (если липидные формы препаратов амфотерицина B недоступны, то следует использовать дезоксихолат амфотерицина B [0,7 мг/кг/день]).
После индукционной терапии следует провести консолидирующую терапию флуконазолом по 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель.
Затем поддерживающая терапия флуконазолом 200 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев
Для снижения внутричерепного давления могут потребоваться последовательные люмбальные пункции.
Пациенты со СПИДом
Все пациенты со СПИДом требуют лечения.
При менингите или тяжелом заболевании легких стандартная схема лечения состоит из:
Индукционная терапия липосомальным амфотерицином В в дозе 3–4 мг/кг внутривенно 1 раз в день плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов в течение первых 2 недель лечения (может потребоваться более длительная индукционная терапия, если клинический ответ медленный или результаты посева остаются положительными) (eсли липидные формы амфотерицина B недоступны, следует использовать дезоксихолат амфотерицина B [0,7 мг/кг/день])
Альтернативная индукция с использованием однократной высокой дозы липосомального амфотерицина B 10 мг/кг в/в (в 1-й день) плюс флуцитозин 25 мг/кг перорально каждые 6 часов и флуконазол 1200 мг перорально 1 раз в день (оба препарата перорально в течение первых 2 недель лечения) (1)
После индукционной терапии следует провести консолидирующую терапию флуконазолом по 400 мг перорально 1 раз в день в течение 8 недель
После завершения индукционной и консолидационной терапии проводится длительная супрессивная (поддерживающая) терапия флуконазолом по 200 мг перорально 1 раз в день
Для снижения внутричерепного давления может потребоваться серийная люмбальная пункция.
Пациентов с легкими и умеренными симптомами ограниченного легочного поражения (подтвержденного нормальными параметрами ЦСЖ, отрицательными культурами ЦСЖ и мочи и отсутствием признаков кожных, костных или других внелегочных поражений) можно лечить флуконазолом в дозе 400 мг перорально 1 раз в день в течение 6-12 месяцев.
Почти все больные со СПИДом нуждаются в поддерживающей терапии, пока количество клеток CD4 не превысит 150 мкл. Предпочтителен флуконазол по 200 мг перорально 1 раз в день, но в такой же дозировке приемлем и итраконазол; однако необходимо измерять уровни итраконазола в сыворотке, чтобы удостовериться, что препарат абсорбируется.
Справочные материалы по пациентам со СПИДом
1. Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al: Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med 386(12):1109-1120, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2111904
Основные положения
C. neoformans и C. gattii распространены по всему миру.
Криптококкоз попадает в организм при вдыхании и, соответственно, поражает, как правило, легкие.
У иммунокомпетентных пациентов инфекция, как правило, протекает бессимптомно и самостоятельно проходит без лечения.
У пациентов с иммунодефицитом Cryptococcus может распространяться во многие участки, чаще всего в мозг, мозговые оболочки и на кожу.
Диагностику проводят с помощью культурального исследования, окрашивания и/или выявления криптококкового антигена в сыворотке и спинномозговой жидкости.
При локализованной болезни легких применяют флуконазол.
При менингите или другой тяжелой инфекции используют липосомальный амфотерицин В с флуцитозином, затем флуконазол.
Дополнительная информация
Следующий англоязычный ресурс может оказаться информативным. Обратите внимание, что The manual не несет ответственности за содержание этого ресурса.
Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines for the Management of Cryptococcal Disease (2010)
