Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Эритроциты (ККТ) плода в норме проникают через плаценту в кровоток матери на протяжении всей беременности. Поток достигает максимума к сроку родов. Перенос больших объемов (10–150 мл) считается значительным фето-материнским кровотечением; оно может возникнуть в результате травмы и иногда после родов или прерывания беременности. У женщин с резус-отрицательной кровью, вынашивающих плоды с резус-положительной кровью, фетальные эритроциты стимулируют продукцию материнских антител к Rh-антигенам. Чем объемнее перенос эритроцитов, тем больше антител продуцируется. Механизм такой же при вовлечении других антигенных систем; однако несовместимость по Kell также вызывает подавление продукции эритроцитов в костном мозге.

Другие возможные причины продукции материнских антирезусных антител – инъекции иглами, загрязненными резус-положительной кровью, и непреднамеренная трансфузия резус-положительной крови.

Во время первой сенситизирующей беременности осложнений не возникает; однако при последующих беременностях материнские антитела проникают сквозь плаценту и лизируют фетальные эритроциты, вызывая анемию, гипоальбуминемию и иногда сердечную недостаточность, связанную с высоким выбросом, или гибель плода. Анемия стимулирует костный мозг плода производить и высвобождать незрелые эритроциты (эритробласты) в периферическое кровообращение плода (гемолитическая болезнь плода и новорожденного). Гемолиз вызывает подъем уровня непрямого билирубина у новорожденных, что проявляется ядерной желтухой. Как правило, изоиммунизация никак не проявляется у беременных женщин.

• Rh-типирование и скрининг антител материнской крови

• Серийное измерение уровней антител и измерение кровотока в средней мозговой артерии при беременностях с подозрением на риск

• Бесклеточный скрининг ДНК плода

При первом пренатальном визите у всех женщин проверяют группу крови, тип резуса, анти-Rho(D) и другие антитела, образующиеся в ответ на антигены и могущие стать причиной развития гемолитической болезни плода и новорожденного (контрольный серологический скрининг).

Если у женщины резус-отрицательная кровь и положительный результат теста на анти-Rho(D) или положительный результат теста на другое антитело, которое может вызвать гемолитическую болезнь плода и новорожденного, определяют группу крови и зиготность отца (если отцовство точно установлено). Если у него резус-отрицательная кровь и нет антигенов, соответствующих антителам, выявленным у матери, дальнейшее обследование не требуется. Если у него резус-положительная кровь или обнаружены антигены, следует измерить титры материнских анти-Rh антител.

Если титры антирезусных антител матери положительные, но ниже лабораторных критических значений (как правило, 1:8–1:32), их измеряют каждые 2–4 недели после 20 недель. Если критическое значение превышено, следует измерить кровоток в средней мозговой артерии (СМА) плода с интервалом в 1–2 недели в зависимости от исходных данных измерения кровотока и анамнеза заболевания; целью является выявление сердечной недостаточности, обусловленной высоким сердечным выбросом, свидетельствующим о высоком риске наличия анемии. При повышении кровотока для данного гестационного возраста нужно рассмотреть чрезкожную пункцию с получением пуповинной крови и внутриматочное переливание крови.

Если отцовство несомненно и отец, возможно, гетерозиготен по Rho(D), определяют тип резуса плода. Если кровь плода резус-положительна или неизвестной резус-принадлежности и если кровоток в СМА повышен, вероятна анемия.

Когда Rhо(D) статус неопределен, можно провести неинвазивный бесклеточный скрининг ДНК плода в материнской крови для определения гена RHD. Неинвазивное тестирование на наличие других генов (например, RHCE, KEL) доступно в Европе.

• Внутриутробная гемотрансфузия

• Иногда родоразрешение на сроке 32-35 недель

Если кровь плода резус-отрицательна и кровоток в СМА нормален, можно продолжить вести беременность без лечения.

При анемии плода можно провести внутриутробную гемотрансфузию в учреждении, специализированном по ведению беременностей высокого риска. Переливания проводят каждые 1-2 недели, обычно до срока 32-35 недель. В течение этого периода времени может быть рекомендовано родоразрешение при наличии признаков тяжелой анемии плода (на основе кровотока в СМА). Женщина может продолжать вынашивать до назначенного срока родов, если нет признаков тяжелой анемии плода на основании кровротока в СМА. Кортикостероиды следует назначать перед первым переливанием крови, если срок беременности > 23 недели.

Новорожденных с эритробластозом немедленно обследуют педиатры для выяснения необходимости заменного переливания крови.

Профилактика заключается в назначении резус-отрицательным беременным женщинам иммуноглобулина Rho(D) на следующих сроках:

• На 28 неделе беременности (или на 28 и 34 неделях)

• В течение 72 часов после выкидыша или прерывания беременности на сроке < 20 недель беременности.

• После любого эпизода вагинального кровотечения

• После получения образцов при бопсии ворсин хориона или амниоцентеза

Сенсибилизацию матери и выработку антител, которые являются причиной гемолитической болезни плода и новорожденного, можно предотвратить, если ввести женщине иммуноглобулин Rho(D). Этот препарат содержит высокие титры противорезусных антител, которые нейтрализуют резус-положительные эритроциты плода.

Иммуноглобулин Rho(D) обычно вводится внутримышечно, но его можно вводить и внутривенно. Анти-Rh антитела сохраняются в течение > 3 месяцев после однократного введения препарата.

Иммуноглобулин Rho(D) обычно вводят всем резус-отрицательным беременным женщинам без известной предшествующей сенсибилизации, и плоду, который может быть резус-положительным. Он назначается рутинно, а не исключительно в качестве лечения эпизодов с риском фето-материнского кровотечения (например, после родов или прерывания беременности), потому что сенсибилизация может произойти раньше во время беременности без явно выраженного эпизода высокого риска.

В некоторых странах (включая США) на 28 неделе дается одна доза 300 мкг, а в других странах назначается 2 дозы (в диапазоне от 100 до 300 мкг, в зависимости от местной практики и рекомендаций) на 28 и 34 неделях (1). Дополнительная доза вводится в течение 72 часов после родов (если подтверждено, что у новорожденного резус-положительная кровь, или если не проведено определение группы крови новорожденного).

Иммуноглобулин Rho(D) также следует назначить этим пациенткам в течение 72 часов после любого эпизода, который может вызвать значительное кровотечение у матери, включая

• Самопроизвольный или индуцированный аборт (в том числе выскабливание полости матки при пузырном заносе) в возрасте ≥ 12 и < 20 недель

• Эктопическая беременность

• Биопсия ворсин хориона или амниоцентез

• Гибель плода во втором или третьем триместре

• Вагинальное кровотечение во втором или третьем триместре (перед родами)

• Тупая травма живота

• Наружный акушерский поворот плода на головку

Рекомендации различаются в зависимости от того, требуется ли иммуноглобулин Rho(D) для самопроизвольного или индуцированного аборта на сроке < 12 недель (2, 3, 4). При беременности на таких ранних сроках некоторые медицинские сообщества не рекомендуют проводить профилактику, а другие советуют проводить ее только в случае хирургического вмешательства.

Если нет определенных данных за фетоматеринскую трансфузию, то в качестве первоначального качественного скринингового теста используется реакция розеткообразования (добавление анти-D реагента к материнской крови). Если результаты положительны, то анализ крови Клейхауэра-Бетке (кислотное выщелачивание) или проточная цитометрия могут определить объем крови плода в материнском кровотоке. Если результаты свидетельствуют о массивном (> 30 мл) забросе цельной крови, необходимо дополнительное введение (300 мкг на каждые 30 мл цельной крови плода, до 5 доз в течение 24 часов).