Эссенциальный тромбоцитоз (ЭТ) – это миелопролиферативное новообразование, которое характеризуется повышением уровня тромбоцитов, гиперплазией мегакариоцитов и склонностью к кровотечениям или вазомпазму мелких сосудов. Симптомы и признаки могут включать головную боль (глазная мигрень), парестезии, кровотечение, эритромелалгию или ишемию пальцев. Диагноз основывается на изолированном повышении количества тромбоцитов > 450 000 тромбоцитов/мкл (> 450 × 109/л), нормальной эритроцитарной массе или нормальном гематокрите при наличии адекватных запасов железа, а также при отсутствии миелофиброза, филадельфийской хромосомы (или BCR-ABL перестройки) или реактивных расстройств, которые вызывают тромбоцитоз. Большинству пациентов без симптомов лечение не требуется. Наличие экстремального тромбоцитоза (количество тромбоцитов > 1 000 000 тромбоцитов/мкл [> 1000 × 109/л]) может увеличить риск кровотечения, которое обычно не является спонтанным. Не существует корреляции между количеством тромбоцитов и риском развития макрососудистых тромбозов.
(См. также Обзор миелопролиферативных новообразований [Overview of Myeloproliferative Neoplasms]).
Этиология эссенциальной тромбоцитемии
Эссенциальная тромбоцитемия является патологией клональных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов. Эссенциальная тромбоцитемия обычно возникает после 50 лет, чаще у женщин.
Мутация фермента янус-киназы 2 (JAK2) JAK2V617F присутствует примерно у 50% пациентов; JAK2 относится к группе ферментов тирозинкиназ и участвует в передаче сигнала для эритропоэтина, тромбопоэтина и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).
Другие пациенты имеют мутации экзона 9 в гене калретикулина (CALR). CALR мутации обычно бывают 2 типов, называемых типом 1 и типом 2. Пациенты с мутациями CALR, как правило, имеют более высокое количество тромбоцитов, чем пациенты с мутациями JAK2 (1).
Некоторые пациенты имеют приобретенную соматическую мутацию в гене рецептора тромбопоэтина (MPL).
Справочные материалы по этиологии
1. Bellani V, Mora B, Iurlo A, Passamonti F. CALR-mutated myeloproliferative neoplasms. Leuk Lymphoma. 2025;66(7):1198-1210. doi:10.1080/10428194.2025.2465551
Патофизиология эссенциального тромбоцитоза
Тромбоцитемия может привести к:
Микрососудистые окклюзии
Тромбозу крупных сосудов
Кровотечение
Микрососудистые окклюзии часто поражают маленькие сосуды в дистальных областях конечностей (вызывая эритромиалгию), глаза (вызывая глазную мигрень), или центральную нервную систему (вызывая переходящие ишемические атаки). Не у всех пациентов наблюдаются микрососудистые симптомы даже при высоком количестве тромбоцитов.
Неясно, увеличивается ли риск тромбоза крупных сосудов, приводящего к тромбозу глубоких вен или легочной эмболии, при эссенциальной тромбоцитемии, особенно потому, что тромбоциты первично вовлечены в патогенез артериального тромбоза и нет никакой корреляции между количество тромбоцитов и тромбозом крупных сосудов. Тромбоз крупных сосудов чаще встречается у пациентов с истинной скрытой полицитемией, и у этих пациентов, особенно женщин, может быть ошибочно диагностирована эссенциальная тромбоцитемия.
Кровотечение более вероятно при выраженном тромбоцитозе (т. е. приблизительно 1 000 000 тромбоцитов/мкл [1000 × 109/л]); это связано с приобретенным дефицитом фактора фон Виллебранда, вызванным тем, что тромбоциты адсорбируют и протеолизируют высокомолекулярные мультимеры фон Виллебранда, вызывая приобретенный синдром фон Виллебранда 2 типа.
Симптомы и признаки эссенциальной тромбоцитемии
К частым симптомам относятся:
Кровоподтеки и кровоизлияния
Головная боль (особенно глазная мигрень)
Парестезии кистей и стоп (проявляющиеся эритромелалгией)
Неврологические нарушения
Кровотечения, как правило, небольшие, редко спонтанные и проявляются эпистаксисом, желудочно-кишечными кровотечениями или склонностью к образованию гематом. Однако серьезное кровотечение может возникнуть у небольшого процента пациентов с выраженным тромбоцитозом.
Эритромелалгия (жгучая боль в кистях и стопах, которая сопровождается ощущением тепла, эритемой, иногда может наблюдаться ишемия пальцев с язвами).
Тромботические явления могут быть артериальными или венозными. Транзиторные ишемические атаки могут вызывать неврологический дефицит в зависимости от того, какая часть мозга поражена.
Селезенку можно пропальпировать, но значительная спленомегалия не характерна для данной патологии. Значительная спленомегалия должна предполагать другое миелопролиферативное новообразование или причину увеличения селезенки, которая не имеет прямого отношения к повышению числа тромбоцитов.
Диагностика эссенциального тромбоцитоза
Общий анализ крови (ОАК) и мазок периферической крови
Исключение причин вторичного тромбоцитоза и других миелопролиферативных новообразований
Цитогенетические исследования
Мутация JAK2 и анализы BCR-APL и, если результат отрицательный, анализ мутации CALR или MPL.
Редко аспирация костного мозга и биопсия
Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения и ее следует предполагать у пациентов, у которых исключены распространенные реактивные причины тромбоцитоза и другие миелопролиферативные новообразования, такие как хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ).
При подозрении на эссенциальную тромбоцитемию следует провести общий анализ крови (ОАК) с микроскопическим исследованием мазка крови, и (поскольку тромбоцитоз может быть вызван дефицитом железа) исследования, связанные с содержанием железа.
При эссенциальной тромбоцитемии количество тромбоцитов > 450 000 тромбоцитов/мкл (>450×109/л), но может достигать 1 000 000 тромбоцитов/мкл (>1000×109/л). Количество тромбоцитов обычно снижается во время беременности.
Диагноз подтверждается нормальным уровнем гематокрита, количеством лейкоцитов, средним объемом эритроцитов (MCV) и исследованием содержания железа, а также отсутствием транслокации BCR-ABL.
В мазке периферической крови могут обнаруживаться гигантские тромбоциты и фрагменты мегакариоцитов.
Некоторые миелодиспластические синдромы (например, рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами и тромбоцитоз [RARS-T, в настоящее время называемый миелодиспластическим / миелопролиферативным новообразованием с мутацией SF3B1 и тромбоцитозом] и синдром 5q делеции) (1) могут иметь повышенное количество тромбоцитов. При определении цитопении, следует выяснить, нет ли миелодиспластического синдрома.
Необходимо провести генетические исследования, включая количественный анализ на JAK2 V617F (путем секвенирования следующего поколения [NGS] или количественной полимеразной цепной реакции), а также анализ на BCR-ABL для исключения хронического миелолейкоза (ХМЛ, который может проявляться только тромбоцитозом). Если анализы на JAK2 V617F и BCR-ABL отрицательные, должны быть проведены анализы на мутации CALR и MPL. У некоторых пациентов тесты на все три мутации отрицательные; многие имеют редкие варианты драйверных мутаций миелопролиферативных новообразований, а у других мутации зародышевой линии в генах MPL или JAK2. Пациенты, которые не имеют мутаций в генах JAK2 V617F, CALR или MPL (называемые "тройными негативными"), встречаются редко.
Анализ мутаций всегда должен быть количественным, потому что аллельная нагрузка драйверного гена при JAK2 V617F-положительной эссенциальной тромбоцитемии не превышает 50%. Количественная аллельная нагрузка мутаций > 50% указывает на истинную полицитемию или первичный миелофиброз. Тем не менее уровень < 50% при количественном определении аллельной нагрузки не исключает истинную полицитемию или первичный миелофиброз, потому что эти два расстройства могут проявляться только тромбоцитозом, и при истинной полицитемии (особенно у женщин) увеличение объема плазмы может маскировать увеличение объема эритроцитарной массы. Кроме того, примерно у 25% пациентов (в основном женщин), у которых первоначально была диагностирована эссенциальная тромбоцитемия, со временем (около 12 лет) происходит трансформация в явную истинную полицитемию, что приводит к увеличению гематокрита и увеличению уровня аллельной нагрузки JAK2V617F.
Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, для диагностики эссенциальной тромбоцитемии необходимо, чтобы биопсия костного мозга показывала повышенное количество увеличенных, зрелых мегакариоцитов, но этот критерий никогда не подлежал перспективной валидации, и исследование костного мозга не может дифференцировать эссенциальную тромбоцитемию от истинной полицитемии (2, 3).
Справочные материалы по диагностике
1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719. doi:10.1038/s41375-022-01613-1
2. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15. doi:10.1038/s41408-018-0054
3. Pasquer H, Kiladjian JJ, Benajiba L. Current myeloproliferative neoplasm scoring systems for clinical practice. Blood. 2025;145(3):257-276. doi.org/10.1182/blood.2024025459
Лечение эссенциального тромбоцитоза
Аспирин для большинства пациентов
Препараты, снижающие уровень тромбоцитов (например, пегинтерферон, анагрелид) для пациентов с высоким риском
Иногда – тромбоцитоферез
Редко цитотоксические средства, такие как гидроксимочевина, когда показано
Редко, пересадка гемопоэтических стволовых клеток
Основными целями лечения пациентов с эссенциальной тромбоцитемией являются облегчение вазомоторных симптомов и предотвращение тромботических и геморрагических осложнений. Не существует методов лечения, которые надежно предотвращают прогрессирование в миелофиброз или острый лейкоз, но эти осложнения часто возникают через много лет после первоначального диагноза, поэтому пациенты с эссенциальной тромбоцитопенией нуждаются в наблюдении. Подход к лечению определяется наличием симптомов и факторов риска тромботических осложнений.
Стратификация риска тромбоза основана на возрасте, истории тромбоза и статусе мутации JAK2 и включает 4 категории риска (1):
Очень низкий риск (возраст ≤ 60 лет, отсутствие тромбозов в анамнезе, дикий тип JAK2)
Низкий риск (возраст ≤ 60 лет, отсутствие тромбозов в анамнезе, вариант гена JAK2)
Промежуточный риск (возраст > 60 лет, отсутствие тромбозов в анамнезе, дикий тип JAK2)
Высокий риск (наличие тромбозов в анамнезе или возраст > 60 лет с вариантом гена JAK2)
Для пациентов без симптомов и с очень низким риском тромбоза обычно подходит наблюдение, но некоторые клиницисты рекомендуют аспирин, если риск кровотечения низкий.
Низкие дозы аспирина
Для пациентов с вазомоторными симптомами в любой категории риска низкодозовый аспирин обычно считается краеугольным камнем терапии. Аспирина в дозе 81 мг перорально один раз в день обычно достаточно при легких вазомоторных симптомах (например, головной боли, легкой пальцевой ишемии, эритромелалгии) у пациентов с низким риском (без сердечно-сосудистых заболеваний или курения), у которых нет мутации JAK2, но при необходимости может быть использована более высокая доза. Для контроля тяжелой мигрени может потребоваться снижение количества тромбоцитов.
Польза аспирина в период беременности не доказана, его прием может спровоцировать кровотечение у пациенток с эссенциальной тромбоцитемией и мутацией CALR. Считается, что у женщины с эссенциальной тромбоцитемией, чаще регистрируется потеря плода в первом триместре беременности.
Бессимптомные пациенты, которые злоупотребляют табаком или имеют сердечно-сосудистые заболевания или сердечно-сосудистые факторы риска, также лечатся аспирином. Однако использование аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска у пациентов старше 65 лет связано с неприемлемой частотой побочных эффектов, особенно желудочно-кишечных кровотечений. Нет никаких доказательств того, что терапия аспирином полезна пациентам старше 65 лет без симптомов.
Препараты, снижающие уровень тромбоцитов
Поскольку прогноз обычно благоприятен и нет корреляции между степенью тромбоцитоза и тромбозом, потенциально токсичные препараты, снижающие уровень тромбоцитов, не следует использовать только для нормализации количества тромбоцитов у пациентов без клинических симптомов. К общепризнанным показаниям для снижения уровня тромбоцитов относятся:
Возраст > 60 лет с мутацией JAK2
Тромботический анамнез
Микрососудистые симптомы (не контролируемые аспирином), такие как головная боль
Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, гипертония, диабет, гиперлипидемия, употребление табака)
Значительное кровотечение
Необходимость хирургического вмешательства у пациентов с тяжелым тромбоцитозом и низкой активностью кофактора ристоцетина
Тем не менее нет никаких данных, которые подтверждают, что использование цитотоксической терапии для уменьшения количества тромбоцитов снижает риск образования тромбов или улучшает выживаемость.
Лекарственные препараты, используемые для снижения количества тромбоцитов включают анагрелид, пегинтерферон альфа-2а, пегинтерферон альфа-2b и гидроксимочевину при наличии показаний. При эссенциальной тромбоцитемии с мутацией CALR антитела против данной мутации исследуются в качестве мишени для иммунотерапии (2, 3).
Гидроксимочевина, которая когда-то считалась препаратом выбора для лечения эссенциальной тромбоцитемии, может быть миелотоксичной при длительном применении.
Гидроксимочевину следует назначать только тем специалистам, которые знакомы с ее применением и сопутствующим мониторингом, и ни в коем случае ее нельзя применчять длительно. Пациентов обследуют с еженедельным полным анализом крови (ОАК). Если количество лейкоцитов снижается < 4000/мкл (< 4 × 109/л), прием гидроксимочевины останавливают и повторно вводят в половинной дозе до нормализации количества лейкоцитов. При достижении стабильного состояния, интервал между проведением ОАК удлиняется до 2 недель, а затем до 4 недель. Целью является облегчение симптомов, а не нормализация количества тромбоцитов. Слишком быстрая отмена гидроксимочевины может привести к быстрому восстановлению очень высоких уровней тромбоцитов и циклированию тромбоцитов.
Поскольку анагрелид и гидроксимочевина проникают через плаценту, их не применяют во время беременности; при необходимости беременным женщинам можно применять пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2б.
Анагрелид необходимо с осторожностью использовать у пожилых пациентов из-за его влияния на сердечно-сосудистую систему (например, сердцебиение, аритмии) и почки (например, задержка жидкости, почечная недостаточность).
Пегинтерферон альфа-2а и пегинтерферон альфа-2b эффективны при эссенциальной тромбоцитемии для снижения аллельной нагрузки драйверных мутаций и облегчения симптомов. Интерферон является наиболее безопасным методом лечения мигрени, когда специфические препараты для мигрени неэффективны.
Ингибиторы JAK2, такие как руксолитиниб, могут быть эффективными, но необходимы дополнительные данные (4). Одно рандомизированное исследование показало, что руксолитиниб не превосходил стандартную терапию в достижении гематологического ответа, снижении тромботических или геморрагических событий или предотвращении прогрессирования заболевания (5). Однако некоторые ограничения исследования включали использование чрезмерно высоких доз руксолитиниба у пациентов с частично пролеченной эссенциальной тромбоцитемией.
Удаление тромбоцитов (тромбоцитоферез) применяли в редких случаях у больных с серьезными внутренними кровоизлияниями, при рецидивирующих тромбозах или перед неотложной хирургической операцией, для того чтобы быстро уменьшить количество тромбоцитов. Однако тромбоцитоферез редко необходим. Эти эффекты транзиторные с быстрым восстановлением количества тромбоцитов. Гидроксимочевина или анагрелид не дают немедленный эффект, но начать использовать их необходимо одновременно с тромбоцитоферезом.
Другие вмешательства
Аллогенная трансплантация стволовых клеток редко используется при эссенциальной тромбоцитемии, но может быть эффективной при трансформации в острый лейкоз или развитии вторичного миелофиброза.
Использование аминокапроновой или транексамовой кислот является эффективным в борьбе с кровотечением, вызванным приобретенным синдромом фон Виллебранда во время проведения незначительных вмешательств, таких как стоматологические процедуры. Проведение более серьезных процедур требует снижения количества тромбоцитов. Функцию тромбоцитов можно оценить путем измерения активности кофактора ристоцетина.
Справочные материалы по лечению
1. Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2020;95(12):1599-1613. doi:10.1002/ajh.26008
2. Cimen Bozkus C, Roudko V, Finnigan JP, et al. Immune Checkpoint Blockade Enhances Shared Neoantigen-Induced T-cell Immunity Directed against Mutated Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms. Cancer Discov. 2019;9(9):1192-1207. doi:10.1158/2159-8290.CD-18-1356
3. Faiz M, Riedemann M, Jutzi JS, et al. Mutant Calreticulin in MPN: Mechanistic Insights and Therapeutic Implications. Curr Hematol Malig Rep. 2025;20(1):4. Published 2025 Jan 8. doi:10.1007/s11899-024-00749-4
4. Ferrer-Marín F, Hernández-Boluda JC, Alvarez-Larrán A. Essential thrombocythaemia: A contemporary approach with new drugs on the horizon. Br J Haematol. 2024;204(5):1605-1616. doi:10.1111/bjh.19403
5. Harrison CN, Mead AJ, Panchal A, et al. Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide. Blood. 2017;130(17):1889-1897. doi:10.1182/blood-2017-05-785790
Прогноз при эссенциальном тромбоцитозе
Продолжительность жизни может быть нормальной. Хотя заболевание часто сопровождается симптомами, его течение обычно доброкачественное, особенно у женщин (1).
Серьезные осложнения, обусловленные тромбозом артерий, встречаются редко, но могут представлять угрозу для жизни. Трансформация в лейкоз отмечается у < 2% пациентов, но её вероятность может возрастать после применения цитотоксических препаратов, в том числе гидроксимочевины.
У некоторых пациентов развивается вторичный миелофиброз, который чаще наблюдается у мужчин с мутацией JAK2V617F или CALR 1 типа.
Пациенты с эссенциальной тромбоцитемией с отрицательным результатом на все 3 мутации (JAK2 V617F, CALR, MPL) встречаются редко и обычно имеют хороший прогноз.
Справочные материалы по прогнозу
1. Tefferi A, Gangat N, Loscocco GG, et al. Essential Thrombocythemia: A Review. JAMA. 2025;333(8):701-714. doi:10.1001/jama.2024.25349
Основные положения
Эссенциальная тромбоцитемия представляет собой клональную аномалию мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток, которая приводит к повышенному образованию тромбоцитов.
Пациенты подвержены риску микрососудистого тромбоза и кровоизлияния.
Эссенциальная тромбоцитемия диагностируется методом исключения, в частности, должны быть исключены другие миелопролиферативные неоплазии и реактивный (вторичный) тромбоцитоз.
Для пациентов с асимптоматическим течением болезни терапия не требуется. Аспирин, как правило, эффективен при микрососудистых нарушениях (глазной мигрени, эритромегалии и транзиторных ишемических атаках).
Пациентам с выраженным тромбоцитозом может потребоваться более агрессивное лечение для контроля количества тромбоцитов; такие меры включают пегинтерферон альфа-2а; пегинтерферон альфа-2б; гидроксимочевину; анагрелид; руксолитиниб; или в редких случаях тромбоцитаферез.
