A hipofosfatasia é caracterizada pela ausência ou por níveis séricos baixos de fosfatase alcalina, decorrentes de mutações de perda de função no gene ALPL, que codifica a fosfatase alcalina tecidual não específica (FATNE). O diagnóstico é clínico. O tratamento é feito com asfotase alfa e, ocasionalmente, vitamina B6.
Hipofosfatasia é uma doença metabólica hereditária caracterizada pela ausência ou baixos níveis de fosfatase alcalina sérica causando diversidade fenotípica (ou seja, um espectro clínico de doença) que varia de leve a grave. É causada por mutações de perda de função no gene ALPL que codifica a fosfatase alcalina tecidual não específica (FATNE).
Os dados são limitados sobre a incidência ou prevalência de hipofosfatasia. Em uma série de casos de 10 anos frequentemente citada no Canadá durante a década de 1950, a incidência de hipofosfatasia geral foi estimada em 1/100.000 (1). No entanto, outro estudo de 2000 a 2009 na França que considerou variação fenotípica estimou a prevalência de formas graves (autossômicas recessivas) em 1/300.000 e de formas moderadas em 1/6.370 (2).
Na hipofosfatasia, a hidrólise anormal de pirofosfato inorgânico pela FATNE leva ao seu acúmulo. O pirofosfato inorgânico é um potente inibidor da formação de hidroxiapatita, o que, por sua vez, prejudica a mineralização dos ossos e dentes (3). A deficiência de FATNE também afeta o metabolismo do piridoxal-5'-fosfato, a forma ativa da vitamina B6, levando à deficiência intracelular de vitamina B6, níveis séricos elevados de B6 e o potencial para convulsões generalizadas.
Referências gerais
1. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746. doi:10.1016/0002-9343(57)90124-9
2. Mornet E, Taillandier A, Domingues C, et al. Hypophosphatasia: a genetic-based nosology and new insights in genotype-phenotype correlation. Eur J Hum Genet. 2021;29(2):289-299. doi:10.1038/s41431-020-00732-6
3. Khan AA, Brandi ML, Rush ET, et al. Hypophosphatasia diagnosis: current state of the art and proposed diagnostic criteria for children and adults [correção publicada em Osteoporos Int. 2024 May;35(5):933-934. doi: 10.1007/s00198-024-07048-x.]. Osteoporos Int. 2024;35(3):431-438. doi:10.1007/s00198-023-06844-1
Sinais e sintomas da hipofosfatasia
As manifestações clínicas da hipofosfatasia são variáveis. Estes incluem perda dentária precoce (especialmente se os dentes perdidos têm raízes intactas) e raquitismo.
Pacientes com doença grave podem ter vômito, ganho de peso insuficiente e/ou convulsões.
Diagnóstico da hipofosfatasia
Fosfatase alcalina sérica diminuída e piridoxal-5'-fosfato ou vitamina B6 elevados
Exames de imagem (ultrassonografia pré-natal, radiografias)
Exame genético
O diagnóstico é sugerido pelas manifestações clínicas e por achados laboratoriais que indicam níveis diminuídos de fosfatase alcalina sérica e níveis elevados de piridoxal-5'-fosfato ou de vitamina B6 (1).
Achados laboratoriais adicionais, como hipercalcemia, hiperfosfatemia e hipercalciúria, são mais comuns entre pacientes com forma infantil grave, em que a mineralização óssea deficiente é pronunciada; no entanto, esses achados não estão presentes em todos os pacientes.
Estudos de imagem, incluindo ultrassonografia pré-natal e radiografias simples em crianças e adultos, podem revelar achados característicos como hipomineralização esquelética, raquitismo ou osteomalácia, que sustentam o diagnóstico (2).
O teste genético para detecção de variantes patogênicas no gene ALPL pode ser realizado para confirmação diagnóstica de hipofosfatasia (3), particularmente para auxiliar no diagnóstico pré-natal, e em pacientes com apresentação atípica ou para avaliação do risco de recorrência.
Referências sobre diagnóstico
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
2. Mannes I, Rothenbuhler A, Merzoug V, Di Rocco F, Linglart A, Adamsbaum C. Imaging patterns in pediatric hypophosphatasia. Pediatr Radiol. 2022;52(5):998-1006. doi:10.1007/s00247-021-05232-3
3. Fenn JS, Lorde N, Ward JM, Borovickova I. Hypophosphatasia. J Clin Pathol. 2021;74(10):635-640. doi:10.1136/jclinpath-2021-207426
Tratamento da hipofosfatasia
Possivelmente asfotase alfa
Para convulsões, possivelmente vitamina B6
Para pacientes com suspeita de hipofosfatasia, é apropriado o encaminhamento a um endocrinologista pediátrico para avaliação adicional e consideração do tratamento com asfotase alfa. A asfotase alfa é uma proteína recombinante que carrega o domínio catalítico da FATNE. É administrado por injeção subcutânea 1 a 3 vezes por semana.
Para pacientes com hipofosfatasia que apresentam convulsões, o encaminhamento a um neurologista pediátrico é apropriado. A vitamina B6 em altas doses pode reduzir as convulsões porque, embora os pacientes frequentemente tenham piridoxal-5′-fosfato (PLP) circulante elevado, a deficiência de fosfatase alcalina tecidual não específica (codificada pelo gene ALPL) impede que o piridoxal adequado entre no cérebro. Isso cria uma deficiência funcional de vitamina B6 ativa no sistema nervoso central, prejudicando a síntese de neurotransmissores e levando a convulsões (1). A suplementação com vitamina B6 (piridoxina ou fosfato de piridoxal) contorna esse bloqueio, restaura o PLP cerebral e ajuda a controlar as convulsões.
Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) reduzem a dor óssea. Cuidados dentários adequados e medidas de prevenção de fraturas devem ser implementados a fim de prevenir complicações da doença. Infusões de fosfatase alcalina e transplante de células-tronco hematopoiéticas desempenham papéis limitados.
Treatment reference
1. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4):233-246. doi:10.1038/nrendo.2016.14
Prognóstico para hipofosfatasia
O neurodesenvolvimento é geralmente típico para a idade.
Pacientes que sobrevivem à infância ou que apresentam fenótipos menos graves frequentemente têm deformidades ósseas persistentes e baixa estatura.
