As osteocondrodisplasias são um grupo heterogêneo de mais de 350 distúrbios associados ao desenvolvimento esquelético anormal e graus variados de nanismo ou baixa estatura. O diagnóstico é feito por radiografia e, em alguns casos, testes genéticos. Às vezes, o tratamento consiste em vosoritida ou cirurgia.
Na maioria dos tipos de osteocondrodisplasias, o defeito genético básico é identificado. As mutações geralmente causam disfunção nas proteínas envolvidas no crescimento e desenvolvimento do tecido conjuntivo, dos ossos ou das cartilagens (ver tabela ).
As osteocondrodisplasias são classificadas com base no defeito genético causador, na via bioquímica ou nas características clínicas e radiográficas (1). Ver tabela .
Nanismo é a estatura notadamente baixa (altura do adulto < 147 cm), frequentemente associada a crescimento desproporcional do tronco e das extremidades.
Acondroplasia é o tipo mais comum e mais bem conhecido de nanismo caracterizado por membros curtos, porém existem muitos outros tipos que diferem amplamente entre si em termos genéticos, de curso e prognóstico (2). Nanismo letal de membros curtos (displasia tanatofórica, causada por mutações nos mesmos genes da acondroplasia) provoca, no neonato, deformidades graves da parede torácica e insuficiência respiratória, levando à morte tipicamente durante o período neonatal.
Tipos selecionados de osteocondrodisplasias
Distúrbio | Sinais e sintomas | Modo usual de herança | Produto genético defeituoso |
|---|---|---|---|
Acondroplasia | Bossa frontal, nariz em sela, lordose lombar, pernas arqueadas | Receptor do fator de crescimento fibroblástico-3 (FGFR) | |
Condrodisplasia pontilhada | Manifestações extraesqueleto variáveis As radiografias do lactente mostram calcificações epifisárias puntiformes | Ver abaixo | Ver abaixo |
Condrodisplasia pontilhada (forma rizomélica) | Encurtamento acentuado proximal dos membros Óbito enquanto lactente | Receptor do sinal de orientação do peroxissoma tipo 2 (PTS2) | |
Condrodisplasia pontilhada (forma Conradi-Hünermann) | Leve encurtamento assimétrico benigno dos membros Benignos | AD ou XL dominante | Proteína ligadora de emopamil esterol isomerase delta (8)-delta (7) |
Displasia condroectodermal (síndrome de Ellis-van Creveld [EVC]) | Encurtamento distal dos membros, polidactilia pós-axial, defeitos cardíacos estruturais | EVC, EVC2 | |
Displasia diastrófica | Nanismo grave com rigidez do “polegar do carona” e pés equinovaros | Família de transportador de solutos 26 (transportador de sulfatos), membro 2 (SLC26A2) | |
Hipocondroplasia | Sintomas mais leves da acondroplasia | Receptor do fator de crescimento de fibroblastos 3 (FGFR3) (nem todos os pacientes) | |
Displasia mesomélica* (tipo Langer) | Predominantemente, encurtamento do antebraço e da tíbia Face e coluna normais | Homeobox para baixa estatura (SHOX), homeobox para baixa estatura vinculada ao Y (SHOXY) | |
Condrodisplasia metafisária† | Em algumas formas, má absorção, neutropenia, timolinfopenia | Receptor do hormônio paratireoideo (PTHR), colágeno tipo X (COL10A1) | |
Displasia epifisária múltipla | Nanismo leve, coluna e face normais, às vezes dedos curtos e grossos, quadris displásicos (frequentemente como 1º sintoma) Muito heterogêneos | Família de transportador de solutos 26 (transportador de sulfatos), membro 2 (SLC26A2; forma AR) | |
Pseudoacondroplasia | Face normal, graus variados de nanismo e cifoescoliose Heterogêneos | Matriz proteica da cartilagem oligomérica (COMP) | |
Displasia espondiloepifisária | Predominantemente, cifoescoliose Às vezes, miopia e face achatada Heterogêneos | AD, AR ou XL recessivo | Colágeno tipo II (COL2A1), partícula proteica complexa, subunidade 2 (TRAPPC2, também conhecido como SEDL) |
Nanismo tanatóforo | Encurtamento grave dos membros Deformidade da parede torácica Insuficiência respiratória | AD (mas a maioria dos casos resulta de mutações de novo) | FGFR3 |
*Há vários epônimos (p. ex., Nievergelt, Langer). | |||
†Há muitos epônimos diferentes (p. ex., Jansen, Schmid, McKusick). | |||
AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; XL = ligado ao X. | |||
Referências gerais
1. Mortier GR, Cohn DH, Cormier-Daire V, et al. Nosology and classification of genetic skeletal disorders: 2019 revision. Am J Med Genet A. 2019;179(12):2393-2419. doi:10.1002/ajmg.a.61366
2. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
Diagnóstico das osteocondrodisplasias
Radiografias
Algumas vezes exames genéticos
As alterações características nas radiografias podem ser diagnósticas. Uma radiografia de corpo inteiro de cada neonato afetado, mesmo se natimorto, deve ser realizada porque a precisão diagnóstica é essencial para prever o prognóstico e para aconselhamento genético em relação a futuras gestações.
Em alguns casos, é possível o diagnóstico pré-natal por ultrassonografia (p. ex., quando o feto apresenta encurtamento grave dos membros).
Testes laboratoriais padronizados não auxiliam, mas o diagnóstico molecular pode confirmar osteocondrodisplasias com defeitos moleculares conhecidos. Recomendam-se exames genéticos se não for possível fazer o diagnóstico com base em premissas clínicas ou se o aconselhamento genético é desejado.
Tratamento das osteocondrodisplasias
Algumas vezes, alongamento cirúrgico do membro, correção da perna arqueada (genu varum) ou cirurgia de artroplastia
Às vezes, vosoritida
Na acondroplasia, o tratamento com hormônio de crescimento não costuma ser eficaz.
Aumento de altura na vida adulta pode ser alcançado com a cirurgia de alongamento. O joelho varo (pernas arqueadas) pode ser corrigido cirurgicamente. Na acondroplasia e em outras osteocondrodisplasias não letais, a cirurgia (p. ex., artroplastia de quadril) pode melhorar a função articular (1).
A hipoplasia do processo odontoide pode predispor a subluxação da primeira e segunda vértebras cervicais e compressão da medula espinal. Portanto, o processo odontoide deve ser avaliado no pré-operatório e, se for anormal, a cabeça do paciente deve ser cuidadosamente mantida por ocasião da hiperextensão para a intubação endotraqueal, manobra utilizada na anestesia.
Como o padrão de herança e as mutações genéticas na maioria dos tipos são conhecidos, o aconselhamento genético para fins reprodutivos pode ser importante.
A vosoritida (um análogo do peptídeo natriurético tipo C) melhora o crescimento ósseo linear em pacientes pediátricos com acondroplasia que têm epífises abertas (2, 3, 4). Não se sabe se a altura adulta final também aumentará nem quais são os efeitos adversos da terapia de longo prazo.
Organizações como Little People of America oferecem recursos para pessoas afetadas e atuam como advogados em seus nomes. Sociedades semelhantes são ativas em outros países.
Referências sobre tratamento
1. Krakow D, Rimoin DL. The skeletal dysplasias. Genet Med. 2010;12(6):327-341. doi:10.1097/GIM.0b013e3181daae9b
2. Savarirayan R, Irving M, Bacino CA, et al. C-type natriuretic peptide analogue therapy in children with achondroplasia. N Engl J Med. 2019;381(1):25–35. doi:10.1056/NEJMoa1813446
3. Savarirayan R, Tofts L, Irving M, et al. Once-daily, subcutaneous vosoritide therapy in children with achondroplasia: a randomised, double-blind, phase 3, placebo-controlled, multicentre trial [published correction appears in Lancet. 2020 Oct 10;396(10257):1070. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32074-2.]. Lancet. 2020;396(10252):684-692. doi:10.1016/S0140-6736(20)31541-5
4. Cormier-Daire V, Edouard T, Isidor B, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Vosoritide in Children with Achondroplasia: French Early Access Program. Horm Res Paediatr. Published online January 25, 2025. doi:10.1159/000543743
Pontos-chave
Osteocondrodisplasias são anormalidades herdadas do crescimento e desenvolvimento do tecido conjuntivo, ossos e/ou cartilagem.
Os muitos tipos diferem amplamente quanto à causa genética, progressão e prognóstico, mas todos causam baixa estatura acentuada e crescimento desproporcional do tronco e membros.
O diagnóstico é feito por testes genéticos, manifestações clínicas e identificação de alterações características em radiografias.
Tratamentos com hormônios do crescimento geralmente são ineficazes.
A vosoritida pode ser utilizada para aumentar o crescimento ósseo linear em pacientes com acondroplasia cujas epífises ainda estão abertas.
Informações adicionais
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