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Doenças do armazenamento de glicogênio

Por

Matt Demczko

, MD, Sidney Kimmel Medical College of Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Doenças de armazenamento de glicogênio são doenças do metabolismo de carboidratos e são causadas por deficiências das enzimas envolvidas na síntese ou quebra do glicogênio; as deficiências podem ocorrer no fígado ou nos músculos e causar hipoglicemia ou deposição de quantidades ou tipos anormais de glicogênio (ou seus metabólitos intermediários) nos tecidos.

A transmissão hereditária das doenças do armazenamento do glicogênio (DAGs) é autossômica recessiva, exceto para o tipo VIII/IX, que é ligado ao cromossomo X. A incidência estimada é de 1/25.000 nascimentos, o que pode estar subestimado, uma vez que as formas subclínicas leves podem não ser diagnosticadas. Para uma relação completa das doenças do armazenamento do glicogênio, ver a tabela de doenças do armazenamento do glicogênio e distúrbios da gliconeogênese.

A idade do acometimento, as manifestações clínicas e a gravidade variam com o tipo, mas os sinais e sintomas são, na maioria, comuns aos da hipoglicemia e miopatia.

A suspeita diagnóstica das doenças do armazenamento do glicogênio aparece diante da história, exame físico e avaliação dos metabólitos intermediários do glicogênio nos tecidos, pela RM ou biópsia. Confirma-se o diagnóstico por análise de DNA ou, menos comumente, pela detecção de uma diminuição significativa da atividade enzimática no fígado (tipos I, III, VI e VIII/IX) e no músculo (tipos IIb, III, VII e VIII/IX), em fibroblastos da pele (tipos IIa e IV), eritrócitos (tipo VII) ou pela ausência de aumento do lactato venoso com a atividade/isquemia do antebraço (tipos V e VII). (Ver também Teste para distúrbios metabólicos hereditários suspeitos.)

O prognóstico e o tratamento das doenças do armazenamento do glicogênio variam com o tipo, mas o tratamento sempre inclui suplementação dietética com farinha de milho como fonte de glicose, para as formas hepáticas de DAG, e evitar exercícios, para as formas musculares.

Defeitos na glicólise (rara) podem causar síndromes semelhantes às das DAG. Deficiências de fosfoglicerato-quinase, fosfoglicerato mutase e lactato desidrogenase mimetizam as miopatias da DAG tipos V e VII; deficiências da proteína de transporte da glicose 2 (síndrome de Fanconi-Bickel) mimetizam a hepatopatia de outros tipos da DAG (p. ex., I, III, IV VI).

Tabela
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Doenças do armazenamento do glicogênio e distúrbios da gliconeogênese

Doença (número OMIM)

Proteínas ou enzimas deficitárias

Gene defeituoso (localização cromossômica)

Comentários

DAG I (doença de Von Gierke)

Tipo mais comum de DAG I: Ia (> 80%)

Início: antes de 1 ano

Características clínicas: antes de 1 ano, hipoglicemia grave, acidose láctica e hepatomegalia; mais tarde, adenomas hepáticos, renomegalia com insuficiência renal progressiva e hipertensão, baixa estatura, hipertrigliceridemia, hiperuricemia, disfunção plaquetária com epistaxe, anemia

O tipo Ib, menos severo, inclui neutropenia, disfunção neutrofílica com infecções recorrentes e doença intestinal inflamatória

Tratamento: amido de milho cru, 1,5–2.5 g/kg, VO, cada 4–6 h, ou fórmula sem lactose com maltodextrina para manter a normoglicemia; alimentações noturnas (importante); restrição de frutose ou galactose; para acidose láctica, bicarbonato, 0,25–0,5 mmol/kg qid; alopurinol para manter o ácido úrico a < 6.4 mg/dL; transplante hepático e renal (pode ser bem-sucedido)

Para pacientes tipo Ib com neutropenia, G-CSF

Tipo Ia (232200)

Glicose-6-fosfatase

G6PC (17q21)*

Tipo Ib (232220)

Glicose-6-fosfato translocase

G6PT1 (11q23)*

Tipo Ic (232240)

Transportador de fosfato ou pirofosfato microssômico

G6PT1 (11q23)*

Type Id

Transportador de glicose microssômico

Provavelmente, o mesmo que Ic

DAG II (doença de Pompe, 232300)

Início: infância ou idade adulta; atividade enzimática residual nas formas infantil e adulta

Características clínicas: na forma infantil, miocardiopatia com insuficiência cardíaca, hipotonia grave, macroglossia

Nas formas juvenil e adulta, miopatia esquelética com retardo do desenvolvimento motor, fraqueza muscular respiratória e periférica progressiva

No tipo IIb, incapacidade intelectual

Tratamento: para pacientes sintomáticos, reposição enzimática (alglucosidase alfa)

Para miocardiopatia, transplante de coração

Tipo IIa

Ácido lisossômico α-glucosidase

GAA (17q25)*

Tipo IIb (Danon)

Proteína da membrana lisossômica 2

LAMP2 (Xq24)*

DAG III (doença de Forbes, doença de Cori, dextrinose limitada, 232400)

Frequência: IIIa, 85%; IIIb, 15%; IIIc e IIId, raras

Início: infância

Características clínicas: no tipo IIIa, envolvimento muscular e hepático com características dos tipos Ia e II

No tipo IIIb, apenas envolvimento hepático com características do tipo Ia

Nos tipos IIIc e IIId, características variadas, dependendo do tecido afetado

Tratamento: amido de milho cru e alimentação contínua para manter a normoglicemia, dieta rica em proteínas para estimular a gliconeogênese

Tipos IIIa e IIIb

Enzima desramificadora (amiloglicosidase e oligoglicanotransferase)

AGL (1p21)*

Tipo IIIc

Apenas amiloglicosidase

Tipo IIId

Apenas oligoglicanotransferase

DAG IV (doença de Andersen; 232500)

Enzima ramificadora

GBE1 (3p12)*

Início: infância precoce; raramente, período neonatal, final da infância ou idade adulta (manifestando-se como uma variante não progressiva ou uma forma neuromuscular)

Características clínicas: hepatomegalia com cirrose e hipoglicemia progressivas, varizes esofágicas e ascite; esplenomegalia; retardo do desenvolvimento

Nas formas neuromusculares, hipotonia e atrofia muscular

Tratamento: nenhum conhecido

Para cirrose, transplante de fígado, que também trata a doença primária

DAG V (doença de McArdle; 232600)

Fosforilase muscular

PYGM (11q13)*

Início: adolescência ou início da idade adulta

Características clínicas: intolerância a exercícios físicos em decorrência de cãibras musculares, rabdomiólise

Tratamento: administração de carboidratos antes dos exercícios, dieta rica em proteínas

DAG VI (doença de Hers; 232700)

Fosforilase hepática

PYGL (14q21-q22)*

Frequência: rara

Início: início da infância

Características clínicas: ciclo benigno com sintomas diminuindo com o envelhecimento; retardo do crescimento, hepatomegalia, hipoglicemia, hiperlipidemia, cetose

Tratamento: amido de milho não cozido para manter a normoglicemia

DAG VII (doença de Tarui; 232800)

Fosfofructocinase

PFKM (12q13.3)*

Início: meados da infância

Características clínicas: intolerância a exercícios físicos em decorrência de cãibras musculares, rabdomiólise, hemólise

Tratamento: inespecífico, evitar exercícios excessivos

DAG VIII/IX (306000, 172490, 604549, 311870)

Início: heterogêneo

Características clínicas: heterogêneas; hepatomegalia, retardo do crescimento, hipotonia muscular, hipercolesterolemia

Tratamento: não específico

Tipos VIII/IXa:

Fosforilase cinase ligada ao X

PHKA2 (Xp22)*

Tipo IXb

Fosforilase cinase hepática e muscular

PHKB (16q12-q13)*

Tipo IXc

Fosforilase cinase hepática

PHKG2 (16p12.1-p11.2)*

Tipo IXd

Fosforilase cinase muscular

PHKA1 (Xq13)*

GSD O (240600)

Glicógeno sintase

GYS2 (12p12)*

Início: variável, mas muitas vezes após cessação de alimentações noturnas ou doença intercorrente

Características clínicas: hipoglicemia de jejum e cetose, acidose láctica pós-prandial

Tratamento: alimentações ricas em proteínas, amido de milho cru ao deitar-se

Síndrome de Fanconi-Bickel (227810)

Transportador de glicose 2

GLUT2 (3q26)*

Início: infância

Características clínicas: retardo do desenvolvimento, distensão abdominal, hepatomegalia, renomegalia, leve hipo e hiperlipidemia de jejum, intolerância à glicose, síndrome de Fanconi renal

Tratamento: dieta similar àquela para diabetes, ingestão alta de frutose para manter a normoglicemia, reposição dos eletrólitos perdidos pelos rins, vitamina D

Fructose 1,6-bifosfatase

FBP1 (9q22)*

Início: infância

Características clínicas: hiperventilação episódica, apneia, hipoglicemia, cetose ou acidose láctica; episódios provocados por jejum, infecção febril ou ingestão de frutose, sorbitol ou glicerol

Tratamento: evitar jejum e frutose, sorbitol e glicerol; amido de milho cru

Deficiência de fosfoenolpiruvato carboxicinase (261680)

Fosfoenolpiruvato carboxicinase

PCK1 (20q13.31)*

Início: infância

Características clínicas: retardo do desenvolvimento, hipotonia, hepatomegalia, acidose láctica, hipoglicemia

Tratamento: evitar jejum, amido de milho cru

*O gene foi identificado e a base molecular foi elucidada.

G-CSF = fator estimulador do crescimento de granulócitos; DAG = doença do armazenamento do glicogênio; OMIM = herança mendeliana para homens — online (ver o banco de dados OMIM ).

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