A síndrome de Rett é um distúrbio do neurodesenvolvimento que é mais frequentemente reconhecido em mulheres. Afeta o desenvolvimento após um período inicial de 6 meses de desenvolvimento normal. O diagnóstico baseia-se na observação clínica dos sinais e sintomas durante o crescimento e desenvolvimento iniciais da criança, avaliações contínuas regulares do estado físico e neurológico da criança e exames genéticos para mutação no gene MECP2 no cromossomo X (Xq28) da criança. O tratamento envolve uma abordagem multidisciplinar que focaliza o tratamento dos sintomas.
Estiam-se que a síndrome de Rett afete 1 em cada 10.000 a 15.000 mulheres nascidas vivas em todos os grupos raciais e étnicos em todo o mundo. A maioria dos casos consiste em mutações aleatórias e espontâneas; < 1% dos casos registrados é herdado ou transmitido de uma geração para a próxima. Como a anormalidade genética está mais frequentemente presente no cromossomo X de origem paterna, mas quase nunca se manifesta no pai, a hipótese é de que a anormalidade genética ocorra durante a espermatogênese.
Meninas com o quadro clínico típico da síndrome de Rett geralmente nascem a termo após gestação ou parto sem ocorrências. Os meninos afetados são identificados com menos frequência do que as meninas porque os fetos do sexo masculino com a anomalia do gene em seu único cromossomo X muitas vezes morrem antes do nascimento.
Etiologia da síndrome de Rett
Normalmente, a síndrome de Rett é causada por uma proteína 2 de ligação ao metil-CpG (MECP2) que resulta na sua função anormal. O gene MECP2 está envolvido na produção da proteína de ligação metil-citosina 2 (MeCP2), que é necessária para o desenvolvimento do cérebro e pode aumentar ou inibir a expressão de certos genes.
A síndrome de Rett nem sempre é causada por uma mutação em MECP2. Pode ser causada por deleções gênicas parciais, mutações em outros genes (p. ex., CDKL5, FOXG1) que afetam o desenvolvimento do encéfalo na síndrome de Rett atípica, mutações em outras partes do gene MECP2 e, possivelmente, em outros genes que ainda não foram identificados.
Sinais e sintomas da síndrome de Rett
A duração, idade de início e gravidade dos sintomas da síndrome de Rett variam de uma criança para outra.
A síndrome de Rett é caracterizada por crescimento e desenvolvimento iniciais normais, seguido por desaceleração das características do desenvolvimento, e então regressão das habilidades com perda do uso voluntário das mãos com comportamento compulsivo de torcer ou lavar as mãos, crescimento desacelerado da cabeça e do encéfalo, convulsões, dificuldade para deambular e deficiência intelectual.
Há 4 estágios:
O estágio 1 (início precoce) geralmente começa entre 6 e 18 meses de idade com desaceleração sutil do desenvolvimento. Os sintomas podem incluir menos contato visual, diminuição do interesse por brinquedos, atrasos para sentar ou engatinhar, diminuição do crescimento da cabeça e torcer as mãos.
Fase 2 (regressão do desenvolvimento ou fase destrutiva rápida) geralmente começa entre os 1 e 4 anos de idade. O início pode ser rápido ou gradual com perda das habilidades manuais voluntárias e da linguagem falada. Durante essa fase, começam os movimentos característicos das mãos, como torcer, bater palmas, lavar, entrelaçar e colocar as mãos várias vezes na boca. Os movimentos desaparecem durante o sono. Podem ocorrer irregularidades respiratórias, como episódios de apneia e hiperventilação. A marcha pode ser instável, e pode ser difícil iniciar os movimentos motores. Algumas meninas também podem apresentar sintomas semelhantes àqueles do distúrbio do espectro do autismo, como interação social e comunicação prejudicadas.
Fase 3 (fase pseudo-estacionária) geralmente começa entre os 2 e 10 anos de idade e pode durar anos. Convulsões, deficits motores e apraxia são comuns durante essa fase. Às vezes, sintomas como choro, irritabilidade e sintomas semelhantes aos do transtorno do espectro autista diminuem durante essa fase. Prontidão, habilidades de comunicação, capacidade de atenção e interesse no ambiente podem aumentar durante essa fase.
Fase 4 (fase final da deterioração motora) pode durar anos ou décadas. As características comuns incluem escoliose, diminuição da mobilidade, fraqueza muscular, espasticidade ou rigidez. Às vezes, as pessoas perdem a capacidade de andar. O contato visual para fins de comunicação torna-se proeminente uma vez que a língua falada está ausente, e os movimentos repetitivos da mão podem diminuir.
Anomalias cardíacas (como prolongamento do intervalo QT) estão muitas vezes presentes. As crianças podem ter crescimento desacelerado e tendem a ter dificuldade em manter o peso.
Diagnóstico da síndrome de Rett
História e exame físico
Exame genético
O diagnóstico da síndrome de Rett é clínico, observando os sinais e sintomas durante o crescimento e desenvolvimento inicial da criança. É necessária a avaliação contínua do estado físico e neurológico da criança.
Realiza-se um exame genético para a mutação genética MECP2 no cromossomo X (Xq28) e para outras mutações genéticas potencialmente confusionais a fim de complementar o diagnóstico clínico.
Diretrizes explícitas são utilizadas para confirmar o diagnóstico clínico da síndrome de Rett. Essas diretrizes dividem os critérios do diagnóstico clínico em obrigatórios, principais, de suporte e de exclusão (1).
Os critérios diagnósticos necessários são todos os seguintes:
Um período de regressão seguido de recuperação ou estabilização (critério crítico)
Todos os critérios principais
Todos os critérios de exclusão
Os critérios diagnósticos principais são a perda total ou parcial das habilidades motoras intencionais das mãos, movimentos repetitivos das mãos (como torcer ou comprimir, bater palmas ou esfregar), perda total ou parcial da linguagem falada e anormalidades da marcha, incluindo andar na ponta dos pés ou caminhar instavelmente, com as pernas abertas e rígidas.
Os critérios diagnósticos de exclusão são a presença de outros distúrbios que causam sintomas semelhantes, incluindo traumatismo cranioencefálico, desenvolvimento psicomotor excessivamente anormal durante os primeiros 6 meses de vida, doença neurometabólica e infecção grave que causa problemas neurológicos.
Os critérios diagnósticos de apoio incluem distúrbios respiratórios ao despertar; escoliose ou cifose; bruxismo acordado; padrões anormais de sono; mãos e pés frios e pequenos em relação à altura; distúrbios vasomotores periféricos; retardo de crescimento; tônus muscular anormal; comunicação ocular intensa ("apontar com os olhos"); risos ou gritos inapropriados; e menor resposta à dor.
Embora os critérios de apoio não sejam necessários para o diagnóstico da síndrome de Rett típica, eles podem ocorrer em algumas crianças com o diagnóstico da síndrome de Rett típica e também podem ajudar a levar ao diagnóstico da síndrome de Rett atípica. Uma criança que teve um período de regressão seguido de recuperação ou estabilização, que atende a todos os critérios de exclusão e que tem pelo menos 2 critérios principais mais pelo menos 5 critérios de apoio tem síndrome de Rett atípica.
Referência sobre diagnóstico
1. Neul JL, Kaufmann WE, Glaze DG, et al: Rett syndrome: Revised diagnostic criteria and nomenclature. Ann Neurol 68(6):944–950, 2010. doi: 10.1002/ana.22124
Tratamento da síndrome de Rett
Tratamento dos sintomas
Apoio de uma equipe multiprofissional
Tratamento das convulsões e distúrbios de comportamento com anticonvulsivantes e medicações comportamentais
Possível uso de trofinetida
Não há cura para a síndrome de Rett.
O tratamento ideal da síndrome de Rett inclui uma abordagem multidisciplinar direcionada para os sinais e sintomas.
Um programa de terapia ocupacional, fisioterapia e terapia de comunicação (com um fonoaudiólogo) deve ser fornecido para abordar as habilidades de autoajuda, como os deficits de alimentação e vestimenta, mobilidade limitada, dificuldade na deambulação e deficits de comunicação.
Podem ser necessários medicamentos para controlar convulsões, bem como para distúrbios de comportamento, disfunção respiratória ou dificuldades motoras.
A trofinetida, um análogo sintético do tripipeptídeo N-terminal do fator de crescimento semelhante à insulina I, está disponível para o tratamento da síndrome de Rett em pacientes com 2 anos de idade ou mais. A trofinetida produziu melhora modesta no uso das mãos, marcha e comunicação verbal em ensaios clínicos (1).
É necessária reavaliação regular para monitorar a progressão da escoliose e anormalidades cardíacas.
Pode ser necessário suporte nutricional para ajudar as crianças afetadas a manter o peso. São necessários programas de educação especial e serviços sociais e de suporte.
Referência sobre tratamento
1. Neul JJL, Percy AK, Benke TA, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: A randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468-1475. doi:10.1038/s41591-023-02398-1
Prognóstico da síndrome de Rett
A síndrome de Rett é rara, assim há pouca informação sobre o prognóstico a longo prazo e expectativa de vida além de aproximadamente 40 anos de idade.
Às vezes, anomalias cardíacas ou autonômicas podem predispor as crianças com a síndrome de Rett à morte súbita, mas elas geralmente sobrevivem bem até a idade adulta com apoio de uma equipe multidisciplinar abrangente.
