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Transplante de células-tronco hematopoiéticas

Por

Martin Hertl

, MD, PhD, Rush University Medical Center

Última modificação do conteúdo ago 2018
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O TCTH é uma técnica de evolução rápida, que oferece potencial de cura para cânceres hematológicos (leucemias, linfomas, mielomas) e outras doenças hematológicas (p. ex., imunodeficiência primária, anemia aplásica, mielodisplasia). O transplante células-tronco hematopoiéticas algumas vezes também é feito em caso de tumores sólidos (p. ex., câncer de células germinativas) que respondem à quimioterapia. (Ver também Visão geral do transplante.)

O transplante de células-tronco hematopoiéticas contribui para a cura

  • Restaurando a medula óssea após tratamentos mieloablativos de erradicação de câncer

  • Substituindo a medula óssea anômala por medula óssea normal nas doenças hematológicas sem malignidade

O transplante de CTH pode ser autólogo (usando as próprias células do paciente) ou alogênico (usando as células de um doador). As células-tronco podem ser obtidas de

  • Medula óssea

  • Sangue periférico

  • Sangue do cordão umbilical

As células do sangue periférico substituíram em grande parte a medula óssea como fonte de células-tronco, em especial no TCTH autólogo, por serem as células-tronco colhidas com mais facilidade e a recuperação da contagem de neutrófilos e plaquetas ocorrer mais rapidamente. O TCTH do cordão umbilical está restrito principalmente a crianças porque há bem poucas células-tronco no cordão umbilical para um adulto. Uma futura fonte potencial de células-tronco é a induzida por células-tronco pluripotentes (certas células retiradas de adultos e reprogramadas para agirem como células-tronco).

Não há contraindicações para TCTH autólogo.

As contraindicações para TCTH alogênico são relativas e incluem ter > 50 anos, TCTH anterior e significativas morbidades associadas.

O TCTH alogênico é limitado principalmente pela falta de doadores compatíveis. O ideal é um doador irmão com HLA idêntico, seguido de um doador irmão com HLA compatível. Como apenas um quarto dos pacientes apresenta esse tipo de irmão doador, os doadores relacionados incompatíveis ou compatíveis não relacionados (identificados por meio de um registro internacional) frequentemente são utilizados. Entretanto, as taxas livres de doença a longo prazo podem ser inferiores às daqueles com doadores irmãos idênticos.

A técnica para o transplante de CTH do cordão umbilical ainda está nos seus primórdios, mas é cada vez mais interessante. Cerca de 20.000 transplantes de sangue do cordão umbilical foram feitos desde que o procedimento foi introduzido em 1989. Como o sangue do cordão umbilical contém células-tronco imaturas, a compatibilidade HLA parece menos fundamental do que para os outros tipos de transplante de células-tronco hematopoiéticas. Uma preocupação sobre o procedimento é a natureza das células imunitárias no sangue do cordão, por não terem sido expostas a antígenos, levando a maior percentual de células T naïves, o que aumenta o risco de reativação de infecção por citomegalovírus ou Epstein-Barr.

Procedimento

Na coleta de células-tronco da medula óssea, são aspirados 700 a 1.500 mL (máximo de 15 mL/kg) de medula da crista ilíaca posterior do doador, com administração de anestesia geral ou local.

Para a coleta do sangue periférico, o doador é tratado com fatores de crescimento recombinantes (G-líquor ou GM-CSF) para estimular a proliferação e a mobilização das células-tronco; aférese padrão é feita 4 a 6 dias depois. Utiliza-se a separação de células ativada por fluorescência para identificar e separar as células-tronco das demais.

As células-tronco são infundidas em 1 a 2 h, por meio de um acesso venoso central calibroso.

Esquemas de condicionamento

Antes do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para câncer, o receptor recebe inicialmente um esquema de condicionamento (p. ex., mieloablativo como ciclofosfamida 60 mg/kg/dia IV durante 2 dias como com irradiação de corpo inteiro na dose máxima; ou bussulfano, 1 mg/kg VO qid durante 4 dias, associado à ciclofosfamida, sem irradiação de corpo inteiro) para induzir a remissão e suprimir o sistema imunitário, de forma que o enxerto possa ser aceito.

Esquemas de condicionamento semelhantes são utilizados antes do TCTH alogênico, mesmo quando a indicação não for câncer, para reduzir a incidência de rejeição e reincidência.

Esses esquemas de condicionamento não são usados antes do CTH autólogo para câncer; em vez disso, usam-se fármacos específicos para o câncer.

Esquemas de condicionamento não mieloablativos (p. eg., com ciclofosfamida, irradiação tímica, globulina antitimócita [ATG] e/ou ciclosporina) podem reduzir os riscos de morbidade e mortalidade e podem ser úteis para pacientes idosos, pacientes com comorbidades e naqueles suscetíveis a efeito de enxerto versus tumor (p. ex., pacientes com mieloma múltiplo).

Os esquemas de menor intensidade (p. ex., fludarabina com melfalana, bussulfano oral ou ciclofosfamida) têm intensidade e toxicidade entre as dos esquemas mieloablativos e não mieloablativos. As citopenias resultantes podem ser prolongadas e causam morbidade e mortalidade significativas, e requerem suporte com células-tronco.

Após o transplante

Após o transplante de células-tronco hematopoiéticas, os receptores recebem fatores estimuladores de colônias para encurtar o período de leucopenia após o transplante, profilaxias contra infecção e, depois do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas, até 6 meses de imunossupressão profilática (geralmente com metotrexato e ciclosporina) para prevenir que as células T do doador reajam contra as moléculas do HLA do paciente (doença do enxerto versus hospedeiro). Em geral, os antibióticos de amplo espectro não são utilizados, a menos que ocorra febre.

A incorporação do enxerto ocorre tipicamente 10 a 20 dias após o transplante das células-tronco hematopoiéticas (é mais precoce com as células-tronco periféricas), e é definida por uma contagem absoluta de neutrófilos > 500 × 106/L.

Complicações

As complicações do transplante de células-tronco podem ser precoces (< 100 dias após o transplante) ou tardias. Após o TCTH alogênico, o risco de infecções é maior.

Complicações precoces

As principais complicações precoces incluem

  • Falha na incorporação

  • Doença aguda do enxerto-versus-hospedeiro (DEVH)

A falha de incorporação e a rejeição afetam < 5% dos pacientes e se manifestam como pancitopenia persistente ou declínio irreversível da contagem de hemácias. O tratamento é com corticoides por várias semanas.

A DEVH aguda ocorre em receptores de transplantes alogênicos de células-tronco hematopoiéticas (40% dos receptores de irmãos com compatibilidade de HLA e 80% dos receptores de enxertos sem parentesco). Causa febre, exantema, hepatite com hiperbilirrubinemia, vômitos, diarreia, dor abdominal (que pode evoluir para íleo) e perda ponderal.

Os fatores de risco de DEVHa aguda são

  • Incompatibilidade HLA e diferença de sexo

  • Doador sem parentesco

  • Idade mais avançada do receptor, doador ou ambos

  • Pré-sensibilização do doador

  • Profilaxia inadequada da DEVH

O diagnóstico da DEVH aguda é evidente com base na anamnese, no exame físico e nos resultados das provas de função hepática. O tratamento é feito com metilprednisolona, 2 mg/kg IV uma vez/dia, aumentando para 10 mg/kg se não houver resposta em 5 dias.

Complicações tardias

As principais complicações tardias incluem

  • DEVH crônica

  • Reincidência da doença

A DEVH crônica pode ocorrer por si só, desenvolver-se a partir de DEVH aguda ou após a resolução da DEVH aguda. Tipicamente, ocorre 4 a 7 meses após o TCTH (com variação de 2 meses a 2 anos). A DEVH crônica ocorre em receptores de TCTH alogênicos (em cerca de 35 a 50% dos receptores de irmãos compatíveis, e 60 a 70% dos receptores de enxertos de doadores não relacionados).

A DEVH crônica atinge principalmente a pele (p. ex., exantema liquenoide e esclerodermia) e as mucosas (p. ex., ceratoconjuntivite seca, periodontite e reações liquenoides orogenitais), mas também compromete o trato gastrointestinal e o fígado. A característica primária é a imunodeficiência; pode também ocorrer bronquiolite obliterante semelhante à que se dá depois de transplante de pulmão. Em última análise, 20 a 40% dos pacientes com DEVH morrem.

O tratamento da DEVH comprometendo pele e mucosas pode não ser necessário; o tratamento de doença mais extensa é semelhante ao da DEVH aguda. A depleção das células T do enxerto de um receptor alogênico por meio de anticorpos monoclonais ou separação mecânica reduz a incidência e a gravidade da DEVH, mas também elimina o efeito enxerto versus tumor, que pode aumentar a proliferação e a incorporação das células-tronco e reduzir a recidiva da doença. As taxas de reincidência com TCTH autólogo são mais elevadas porque não há nenhum efeito enxerto versus tumor e também porque as células tumorais circulantes podem ter sido transplantadas. A depuração de células tumorais ex vivo antes de transplante autólogo está sob investigação.

Nos pacientes com DEVH crônica, toda a imunossupressão pode ser suspensa 6 meses depois do transplante de células-tronco hematopoiéticas; assim, as complicações tardias são raras nesses pacientes.

Prognóstico

O prognóstico após o transplante de células-tronco hematopoiéticas varia de acordo com a indicação e o procedimento.

No geral, a reincidência da doença ocorre em

  • 40 a 75% dos receptores de TCTH autólogo

  • 10 a 40% dos receptores de TCTH alogênico

As taxas de sucesso (medula óssea livre de câncer) são

  • 30 a 40% para pacientes com linfoma recidivado sensível à quimioterapia

  • 20 a 50% para pacientes com leucemia aguda em remissão

Em comparação com a quimioterapia isolada, o TCTH melhora a sobrevida de pacientes com mieloma múltiplo. Os índices de sucesso são baixos com doença mais avançada ou tumores sólidos responsivos (p. ex., tumores de células germinativas). Os índices de recidiva são menores nos pacientes com doença enxerto versus hospedeiro (DEVH), mas a mortalidade total aumenta na DEVH grave.

Esquemas de condicionamento intensivos, profilaxia eficaz de DEVH, esquemas à base de ciclosporina e melhores tratamentos de suporte (p. ex., antibióticos conforme necessário, profilaxia para herpes-vírus e CMV) aumentaram a sobrevida livre de doença a longo prazo após TCTH.

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