(Ver também Visão geral das imunodeficiências Visão geral das imunodeficiências Imunodeficiências estão associadas com ou predispõem os pacientes a várias complicações, como infecções, doenças autoimunes, linfomas e outros tipos de câncer. Imunodeficiências primárias são... leia mais e Abordagem ao paciente com distúrbios de imunodeficiência Abordagem ao paciente com suspeita de imunodeficiência Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Entretanto, as infecções recorrentes têm maior probabilidade de ter outras causas além da imunodeficiência... leia mais .)
Imunodeficiência combinada grave (IDCG) é uma imunodeficiência primária Imunodeficiências primárias Imunodeficiências estão associadas com ou predispõem os pacientes a várias complicações, como infecções, doenças autoimunes, linfomas e outros tipos de câncer. Imunodeficiências primárias são... leia mais que envolve imunodeficiências humoral e celular combinadas Imunodeficiências humoral e celular combinadas Imunodeficiências estão associadas com ou predispõem os pacientes a várias complicações, como infecções, doenças autoimunes, linfomas e outros tipos de câncer. Imunodeficiências primárias são... leia mais . É causada por mutações em algum de muitos genes diferentes [p. ex., para formas autossômicas recessivas, Janus kinase 3 (JAK3), protein tyrosine phosphatase, receptor type, C (PTPRC, ou CD45), recombination activating genes 1 (RAG1) e 2 (RAG2)]. Há várias formas de imunodeficiência combinada grave que são defeitos autossômicos recessivos, portanto, para que a criança tenha manifestações de imunodeficiência combinada grave, o mesmo gene precisa sofrer mutações nos dois cromossomos.
Há 4 fenótipos de linfócitos anormais diferentes:
Linfócitos B positivos, células NK negativas
Linfócitos B negativos, células NK positivas
Linfócitos B negativos, células NK negativas
Linfócitos B positivos, células NK positivas
Na maioria das formas da imunodeficiência combinada grave, as células T estão ausentes (T-); o número de células B e/ou NK pode ser baixo ou ausente (B-; NK-), alto ou normal (B+; NK+), dependendo da forma da imunodeficiência combinada grave. Todavia, as células B, mesmo em quantidades normais, não funcionam adequadamente, pois as células T estão ausentes. A função das células NK geralmente é prejudicada.
A forma mais comum de imunodeficiência combinada grave é a ligada ao cromossomo X. Afeta a cadeia gama (gamma) comum do receptor de interleucina (IL-2) (um componente de pelo menos 6 receptores de citocinas) e, desse modo, causa doença grave; o fenótipo é T-B+NK. Isso resulta de uma mutação no gene receptor gama de IL-2 (IL-2RG).
A 2ª forma mais comum resulta da deficiência de adenosina deaminase (ADA), que provoca apoptose de precursores das células B, T e NK; o fenótipo é T-, B-, NK-.
Depois desta, a forma mais comum é proveniente da deficiência da cadeia alfa do receptor de IL-7; o fenótipo é T- B+ NK+.
Mutações no gene ativador da recombinação 1-2 (RAG1 ou RAG2) representam um fenótipo T-B- NK + IDCD.
A síndrome de Omenn é outro fenótipo T-B-NK+ da imunodeficiência combinada grave. É tipicamente resultado de um alelo RAG defeituoso e, assim, é comumente chamado imunodeficiência combinada grave atípica, ou imunodeficiência combinada grave com extrasamento. É uma forma autossômica recessiva da imunodeficiência combinada grave. Frequentemente, os níveis de IgA, IgG e IgM estão baixos em caso de IgE elevada e eosinofilia. Em geral, esses pacientes têm grau variável de linfopenia com baixa quantidade de linfócitos T e B e apresentam inflamação e linfadenopatia.
Sinais e sintomas da imunodeficiência combinada grave
Por volta de 6 meses de idade, a maioria dos lactentes com imunodeficiência combinada grave desenvolve candidíase Candidíase (mucocutânea) Candidíase é infecção da pele e da mucosa por Candida spp, mais comumente Candida albicans. A infecção pode ocorrer em qualquer lugar, sendo mais comum em dobras da pele, espaços... leia mais 
, infecção viral persistente, pneumonia por Pneumocystis jirovecii Pneumonia por Pneumocystis jirovecii Pneumocystis jirovecii é uma causa comum de pneumonia em pacientes imunossuprimidos, especialmente naqueles infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e naqueles recebendo... leia mais 
, e diarreia, causando má evolução ponderal. Algumas têm doença do enxerto versus hospedeiro, em decorrência de linfócitos maternos ou transfusões sanguíneas. Outras crianças apresentam esse quadro entre 6 e 12 meses de vida. Pacientes com síndrome de Omenn podem desenvolver dermatite esfoliativa, eritrodermia, descamação, alopecia, diarreia crônica, má evolução ponderal, linfadenopatia, eosinofilia, hepatoesplenomegalia e níveis séricos de IgE elevados. A deficiência de ADA pode causar anormalidades ósseas. Em todas as formas, o timo é extremamente pequeno e o tecido linfoide pode estar diminuído ou ausente.
Todas as formas de imunodeficiência combinada grave são fatais durante a infância, a menos que o diagnóstico seja precoce e o tratamento precoce.
Diagnóstico da imunodeficiência combinada grave
Rastreamento neonatal de rotina utilizando teste do círculo de excisão do receptor de linfócitos T (TREC) Exames adicionais Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Entretanto, as infecções recorrentes têm maior probabilidade de ter outras causas além da imunodeficiência... leia mais
História de infecções persistentes
Contagem de leucócitos
Teste de estimulação dos antígenos de vacinas e mitógenos
O rastreamento de todos os neonatos utilizando o teste de TREC frequentemente é recomendado e é feita rotineiramente em muitos estados norte-americanos.
Há suspeita de imunodeficiência combinada grave em crianças com história de infecções persistentes ou outras manifestações características. É feito o hemograma completo, incluindo a contagem absoluta de leucócitos e diferenciais; os níveis de imunoglobulinas são medidos. Para avaliar a função dos mitógenos e leucócitos é preciso determinar as respostas aos mitógenos e aos antígenos das vacinas padronizadas.
A doença é diagnosticada em pacientes com as seguintes características:
Linfopenia
Baixo número ou ausência de células T
Ausência de resposta da proliferação linfocítica aos mitógenos
Outros testes são feitos para determinar o tipo de imunodeficiência combinada grave; estes incluem a citometria de fluxo para determinar as contagens de linfócitos T, B e células NK. Dosar a ADA e os níveis de nucleosídeo fosforilase da purina na contagem de leucócitos, hemácias e fibroblastos. Testes de inativação X devem ser realizados para determinar se o imunodeficiência combinada grave é ligado ao X. Para ajudar a determinar a gravidade e o prognóstico, os médicos muitas vezes testam os pacientes à procura de mutações comuns que são características da imunodeficiência combinada grave (p. ex., IL-2RG, RAG1 e RAG2, JAK3, Artemis [DCLRE1C]).
O exame genético de parentes não é recomendado, exceto para irmãos nascidos após o diagnóstico ser feito.
Tratamento da imunodeficiência combinada grave
Suspender o isolamento
Tratamento de suporte usando terapia de reposição de imunoglobulinas, antibióticos e antifúngicos
Transplante de células-tronco hematopoiéticas
Reposição enzimática para deficiência de ADA
Terapia genética para imunodeficiência combinada grave deficiente de ADA
Pacientes com de imunodeficiência combinada grave devem ser mantidos em repouso e isolamento reverso.
O tratamento com reposição de imunoglobulinas Reposição dos componentes imunitáros ausentes Em geral, as imunodeficiências se manifestam pelo aparecimento de infecções recorrentes. Entretanto, as infecções recorrentes têm maior probabilidade de ter outras causas além da imunodeficiência... leia mais , antibióticos (incluindo profilaxia para P. jirovecii) e antifúngicos pode ajudar a prevenir as infecções, mas não é curativo.
Em 90 a 100% dos neonatos com imunodeficiência combinada grave ou suas variantes, transplante de células-tronco hematopoiéticas Transplante de células-tronco hematopoiéticas O TCTH é uma técnica de evolução rápida, que oferece potencial de cura para cânceres hematológicos ( leucemias, linfomas, mielomas) e outras doenças hematológicas (p. ex., imunodeficiência primária... leia mais de irmão compatível com cultura de leucócitos misturada e HLA idêntico restaura a imunidade. Quando não há um irmão com HLA idêntico, pode-se usar células-tronco hematopoiéticas haploidênticas de um parente que seja rigorosamente depletado de células T. Se a imunodeficiência combinada grave for diagnosticada aos 3 meses de idade, a taxa de sobrevida após o transplante com um desses dois tipos de células-tronco hematopoiéticas é de 96%. A quimioterapia pré-transplante é desnecessária, pois os pacientes não possuem células T, logo, não apresentarão rejeição ao enxerto.
Os pacientes com deficiência de ADA, que não receberam enxerto de medula óssea, podem ser tratados com injeções de ADA bovina modificada com polietilenoglicol, 1 ou duas vezes por semana.
A terapia gênica tem sido bem-sucedida no imunodeficiência combinada grave deficiente em ADA, não se tendo relatado leucemias ou linfomas pós-tratamento. A terapia gênica também foi bem-sucedida na imunodeficiência combinada grave ligada ao X, mas causou leucemias de células T, impossibilitando seu uso. A terapia gênica para outras formas da imunodeficiência combinada grave está em estudo.
Pontos-chave
Suspeitar de imunodeficiência combinada grave (IDCG) se o recém-nascido tem infecções recorrentes, doença do enxerto versus hospedeiro ou dermatite esfoliativa.
O diagnóstico é confirmado se os pacientes têm linfopenia, números deficientes de células T e nenhuma resposta linfoproliferativa a mitógenos.
Determinar as contagens de linfócitos T, B e células NK para identificar o tipo de imunodeficiência combinada grave.
Administrar imunoglobulina profilática e antimicrobianos.
Fazer transplante precoce de células-tronco hematopoiéticas sempre que possível.
Se os pacientes com imunodeficiência combinada grave deficientes de ADA não recebem um enxerto da medula óssea, usar reposição de ADA e, às vezes, terapia genética.
