Linfoistiocitose hemofagocítica (LHF) é um distúrbio incomum que causa disfunção imunitária em lactentes e crianças pequenas. Muitos pacientes têm um distúrbio imunitário subjacente, embora, em alguns pacientes, o distúrbio subjacente não seja conhecido. Manifestações podem incluir linfadenopatia, hepatosplenomegalia, febre e anormalidades neurológicas. O diagnóstico é feito por meio de critérios de exames (genéticos) e clínicos específicos. O tratamento geralmente é feito com quimioterapia e, em casos refratários ou em casos com causa genética, transplante de célula-tronco hematopoiética.
(Ver também Visão geral das síndromes histiocíticas.)
A linfoistiocitose hemofagocítica (LHF) é pouco comum. Ela afeta principalmente recém-nascidos com < 18 meses mas pode ocorrer em qualquer idade. Ela envolve um defeito na morte direcionada e nos controles inibitórios das células natural killer e T citotóxicas, resultando na produção excessiva de citocinas e acúmulo de células T ativadas e macrófagos em vários órgãos. As células na medula óssea e/ou baço podem atacar os eritrócitos, leucócitos e/ou plaquetas.
A linfoistiocitose hemofagocítica pode ser
Familiar (primária)
Adquirida (secundária)
A linfoistiocitose hemofagocítica é diagnosticada quando os pacientes preenchem pelo menos 5 dos critérios descritos abaixo ou têm uma mutação em um gene conhecidamente associado à linfoistiocitose hemofagocítica.
Linfoistiocitose hemofagocítica adquirida pode estar associada a infecção (p. ex., vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus ou outros), câncer (p. eg., leucemias ou linfomas), doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, poliarterite nodosa, sarcoidose, esclerodermia progressiva, síndrome de Sjögren, doença de Kawasaki) e pode ocorrer nos pacientes que fazem transplante renal ou hepático.
Nas formas familiar e adquirida, as manifestações clínicas são semelhantes.
Sinais e sintomas da linfoistiocitose hemofagocítica
As manifestações comuns da linfoistiocitose hemofagocítica são febre, hepatomegalia, esplenomegalia, exantema, linfadenopatia e alterações neurológicas (p. ex., convulsão, hemorragia de retina, ataxia, alteração da consciência ou coma).
Diagnóstico da linfoistiocitose hemofagocítica
Critérios clínicos e de teste
Pode-se diagnosticar a linfoistiocitose hemofagocítica se houver mutação em algum gene causador conhecido ou se pelo menos 5 de 8 critérios diagnósticos com base no protocolo HLH-2004 (1) forem reconhecidos:
Febre (pico de temperatura de > 38,5 °C por > 7 dias)
Esplenomegalia (baço palpável > 3 cm abaixo da margem costal)
Citopenia envolvendo > 2 linhagens celulares (hemoglobina < 9 g/dL [90 g/L], contagem absoluta de neutrófilos < 100/mcL [0,10 × 109/L], plaquetas < 100.000/mcL [100 × 109/L])
Hipertrigliceridemia (triglicerídios em jejum > 177 mg/dL [2,0 mmol/L] ou > 3 desvios-padrão [DP], valor maior do que o normal para a idade) ou hipofibrinogenemia (fibrinogênio < 150 mg/dL [1,5 g/L] ou > 3 desvios-padrão, valor menor do que o normal para a idade)
Hemofagocitose (nas amostras de medula óssea para biópsia, baço ou linfonodos)
Atividade baixa ou ausente das células natural killer
Ferritina sérica > 500 ng/mL (> 1123,5 pmol/Lng/mL)
Níveis elevados de interleucina-2 (CD25) solúvel (> 2.400 U/mL ou muito alto para a idade)
As mutações genéticas associadas à linfoistiocitose hemofagocítica são
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Como alguns desses testes podem não estar amplamente disponíveis e a linfoistiocitose hemofagocítica é incomum, os pacientes são encaminhados a centros especializados para avaliação. Recomenda-se teste genético para procurar por mutações HLH primárias, bem como mutações que caracterizam a desregulação imune. As formas familiar e adquirida são diferenciadas somente pela história familiar.
Referência sobre diagnóstico
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
Tratamento da linfoistiocitose hemofagocítica
Quimioterapia, inibidores de citocinas, supressão imunitária e, algumas vezes, transplante de células-tronco hematopoiéticas
Deve-se iniciar o tratamento da linfoistiocitose hemofagocítica se houver suspeita da doença, mesmo que nem todos os critérios diagnósticos sejam contemplados. Os pacientes geralmente são tratados por um hematologista pediátrico em um centro especializado no tratamento de pacientes com linfoistiocitose hemofagocítica. O tratamento depende da presença de fatores, como história familiar de linfoistiocitose hemofagocítica, infecções coexistentes e defeitos no sistema imunitário demonstrados. O tratamento da linfoistiocitose hemofagocítica pode ser feito com inibidores de citocinas, imunoterapia, quimioterapia, alguma combinação destes e, possivelmente, transplante de células-tronco.
Pacientes com HLH secundária relataram resposta ao início precoce da anacinra (antagonista da IL1), o que pode evitar a quimioterapia intensiva, mas isso requer pesquisas adicionais (1). Um ensaio clínico patrocinado pelo North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) está analisando o uso do ruxolitinibe (um inibidor da via JAK-STAT) para tratamento inicial da linfoistiocitose hemofagocítica.
Emapalumabe, um anticorpo monoclonal bloqueador do interferon gama, está disponível para pacientes com linfoistiocitose hemofagocítica refratária, recorrente ou progressiva ou com intolerância à terapia convencional.
Referência sobre o tratamento
1. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
Pontos-chave
Linfoistiocitose hemofagocítica (LHF) é uma doença rara que costuma afetar lactentes < 18 meses de idade.
A linfoistiocitose hemofagocítica pode ser familiar (herdada) ou adquirida.
Diagnosticar a linfoistiocitose hemofagocítica se o paciente tem pelo menos 5 dos 8 critérios diagnósticos publicados ou se o paciente apresentar uma mutação conhecida por estar associada à linfoistiocitose hemofagocítica.
Tratar com quimioterapia, inibidores de citocinas, supressão imunitária e, algumas vezes, transplante de células-tronco hematopoiéticas.
Informações adicionais
Os recursos em inglês a seguir podem ser úteis. Observe que este Manual não é responsável pelo conteúdo desses recursos.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
