A interação hormonal entre hipotálamo, glândula hipófise anterior e ovários regula o sistema reprodutivo feminino.
O hipotálamo secreta um pequeno peptídeo chamado hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH), também conhecido como hormônio liberador do hormônio luteinizante.
O GnRH regula a liberação de gonadotrofinas hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) a partir das células especializadas (gonadótropos) na glândula hipófise anterior (ver figura ). Esses hormônios são liberados em picos curtos (pulsos) a cada 1 a 4 horas. O LH e o FSH promovem a ovulação e estimulam as secreções dos hormônios sexuais estradiol (um estrogênio) e progesterona pelos ovários.
O estrogênio e a progesterona circulam na corrente sanguínea quase totalmente conjugados com proteínas plasmáticas. Somente os estrogênios e a progesterona não conjugados parecem ser biologicamente ativos. Estimulam os órgãos-alvo do sistema reprodutor (p. ex., útero e vagina) e as mamas. Em geral, inibem (chamado feedback negativo), mas, em certas situações (p. ex., próximo ao período de ovulação), podem estimular a secreção de gonadotrofinas.
Eixo sistema nervoso central–hipotálamo–hipófise–gônadas–órgãos-alvo
Os hormônios ovarianos têm efeitos diretos e indiretos sobre outros tecidos (p. ex., osso, pele, músculo). FSH = hormônio folículo-estimulante; GnRH = hormônio liberador de gonadotrofina; LH = hormônio luteinizante. |
Puberdade
É a sequência de eventos pela qual uma criança adquire características físicas adultas e capacidade para reprodução. Os níveis circulantes de LH e FSH elevam-se ao nascimento, mas caem a níveis baixos e permanecem assim até a puberdade. Poucas alterações ocorrem nos órgãos-alvo reprodutivos até a puberdade.
Idade de início da puberdade
A idade de início da puberdade e a taxa de desenvolvimento ao longo dos diferentes estágios são influenciadas por diferentes fatores. Nos últimos 150 anos, a idade na qual a puberdade se inicia tem decrescido, principalmente em decorrência da melhora na saúde e nutrição, mas essa alteração tem se estabilizado. Nos Estados Unidos, a média de idade para início da puberdade é de 12,5 anos, mas o início varia de acordo com a raça e etnia (1).
A puberdade com frequência inicia mais cedo que o normal em meninas com obesidade moderada e mais tarde que o normal em meninas com baixo peso extremo e mal nutridas (2). Essas observações sugerem que é necessário um peso corporal crítico ou quantidade de gordura para a puberdade.
Muitos outros fatores podem influenciar o início da puberdade e a rapidez da sua progressão. A puberdade ocorre mais cedo em meninas cujas mães tiveram a menarca em uma idade mais precoce (3); a puberdade também é influenciada pela localização geográfica e por agentes tóxicos ambientais (4). Além disso, fatores fetais ou neonatais podem afetar a função reprodutiva. Por exemplo, há evidências de que restrição do crescimento intrauterino, especialmente quando seguida de superalimentação pós-natal, pode contribuir para o desenvolvimento mais precoce e rápido da puberdade (5). Outros estudos sugerem que crianças nascidas pequenas para a idade gestacional apresentam progressão mais rápida para a puberdade (6).
Alterações físicas da puberdade
As alterações físicas da puberdade ocorrem em sequência durante a adolescência (ver figura ).
Puberdade: quando as características sexuais femininas se desenvolvem
As barras indicam as variações normais. |
O aparecimento do broto mamário (ver figura ; 7) e o início do surto de crescimento geralmente são as primeiras alterações reconhecidas.
Estágios de Tanner I a V da maturação mamária em meninas
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 44:291–303, 1969; used with permission. |
Então, aparecem os pelos púbicos e axilares (ver figura ) e o pico do surto de crescimento.
Estágios de Tanner I a V para o desenvolvimento de pelos pubianos em meninas
From Marshall WA, Tanner JM: Variations in patterns of pubertal changes in girls. Archives of Disease in Childhood 44:291–303, 1969; used with permission. |
A menarca (o primeiro período menstrual) ocorre cerca de 2 a 3 anos após o aparecimento dos brotos mamários. Os ciclos menstruais geralmente são irregulares na menarca e podem levar até 5 anos para que se tornem regulares. O estirão de crescimento é limitado após a menarca. A conformação do corpo muda e a pelve e os quadris se alargam. A gordura corporal aumenta e se acumula nos quadris e coxas.
Mecanismos que iniciam a puberdade
Os mecanismos que iniciam a puberdade são obscuros.
Influências centrais que regulam a liberação de neurotransmissores e GnRH incluem péptidos (p. ex., ácido gama-aminobutírico [GABA], kisspeptina). Esses fatores podem inibir a liberação de GnRH durante a infância e depois iniciar sua liberação para induzir a puberdade no começo da adolescência. No início da puberdade, a liberação de GnRH hipotalâmico se torna menos sensível à inibição por estrogênio e progesterona. O aumento resultante na liberação de GnRH promove a secreção de LH e FSH, que estimulam a produção de hormônios sexuais, principalmente o estrogênio. O estrogênio estimula o desenvolvimento das características sexuais secundárias.
O crescimento dos pelos pubianos e axilares pode ser estimulado pelos andrógenos suprarrenais dehidroepiandrosterona (DHEA) e sulfato de DHEA; a produção desses andrógenos aumenta muitos anos antes da puberdade em um processo chamado de adrenarca.
Referências sobre puberdade
1. Anderson SE, Must A. Interpreting the continued decline in the average age at menarche: results from two nationally representative surveys of U.S. girls studied 10 years apart. J Pediatr 2005;147 (6):753–60. doi:10.1016/j.jpeds.2005.07.016
2. Rosenfield RL, Lipton RB, Drum ML. Thelarche, pubarche, and menarche attainment in children with normal and elevated body mass index [published correction appears in Pediatrics. 2009 Apr;123(4):1255]. Pediatrics. 2009;123(1):84-88. doi:10.1542/peds.2008-0146
3. Sørensen S, Brix N, Ernst A, et al. Maternal age at menarche and pubertal development in sons and daughters: a Nationwide Cohort Study. Hum Reprod. 2018;33 (11):2043–2050, 2018. doi:10.1093/humrep/dey287
4. Eckert-Lind C, Busch AS, Petersen JH, et al. Worldwide Secular Trends in Age at Pubertal Onset Assessed by Breast Development Among Girls: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Pediatr 2020; 174 (4):e195881. doi:10.1001/jamapediatrics.2019.5881
5. Darendeliler F. IUGR: Genetic influences, metabolic problems, environmental associations/triggers, current and future management. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2019;33 (3):101260. doi:10.1016/j.beem.2019.01.001
6. Veening MA, van Weissenbruch MM, Roord JJ, de Delmemarre-van Waal HA. Desenvolvimento puberal em crianças nascidas pequenas para a idade gestacional. J Pediatr Endocrinol Metab. 2004;17 (11):1497–505. doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1497
7. Marshall WA, Tanner JM. Variations in patterns of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969;44:291–303. doi:10.1136/adc.44.235.291
Desenvolvimento folicular ovariano
Um feto do sexo feminino tem um número finito de precursores de óvulos (células germinativas). As células germinativas começam com a oogônia primordial, que migra da endoderme extraembrionária do saco vitelino para a crista genital indiferenciada e se torna uma oogônia. A oogônia se transforma em oócitos primários que se proliferam acentuadamente por mitose (divisão única em duas células diploides idênticas), resultando em cerca de 7 milhões de oócitos até o 5º mês de gestação (1). Durante o 3º mês de gestação, alguns oogônios começam a meiose e interrompem a prófase da meiose I até a puberdade. A meiose ocorre em duas fases; resulta em divisão em quatro células haploides. Até o 7º mês de gestação, uma camada de células da granulosa se desenvolve ao redor de todas as células germinativas viáveis e forma um folículo primordial. Após o quarto mês de gestação, começa a ocorrer a morte celular programada espontânea (principalmente por apoptose), em um processo chamado atresia; ao final, 99,9% são eliminados.
Gametogênese feminina e masculina
Gametogênese é o processo de transformação de células germinativas primordiais em gametas maduros: oogênese em mulheres e espermatogênese em homens. Tanto em mulheres como em homens, começa com células germinativas diploides que então passam por mitose, meiose e citodiferenciação e se transformam em gametas haploides. |
Na puberdade, o oócito completa a meiose I produzindo um oócito secundário e um corpo polar; essas células param na metáfase da meiose II.
FSH induz o crescimento folicular nos ovários. Durante cada ciclo menstrual, de 3 a 30 folículos são recrutados para crescimento acelerado. Em geral, em cada ciclo, apenas um folículo alcança a ovulação. Esse folículo dominante libera o oócito na ovulação e promove a atresia dos outros folículos recrutados. Um óvulo único é formado como resultado das 2 divisões meióticas: a primeira, pouco antes da ovulação, e a segunda, quando o espermatozoide penetra. Corpos polares contendo excesso de material genético são extrudados em cada divisão meiótica. À medida que a idade materna aumenta, o longo tempo que os oócitos sobreviventes passam presos na prófase meiótica pode explicar o aumento da incidência de gestações geneticamente anormais (2).
Referências para o desenvolvimento folicular ovariano
1. Baker TG. A quantitative and cytological study of germ cells in human ovaries. Proc R Soc Lond B Biol Sci. 1963;158:417-433. doi:10.1098/rspb.1963.0055
2. Jones KT. Meiosis in oocytes: Predisposition to aneuploidy and its increased incidence with age. Hum Reprod Update. 2008;14:143–158. doi:10.1093/humupd/dmm043
Ciclo menstrual
A menstruação é a perda vaginal periódica de sangue e de endométrio descolado (coletivamente chamado de menstruação ou período menstrual) do útero pela vagina. É causada pelo rápido declínio na produção progesterona e estrogênio pelo ovário que ocorre a cada ciclo na ausência de gestação. A menstruação ocorre ao longo da vida reprodutiva da mulher.
Define-se menopausa como 1 ano após a última menstruação.
A duração normal da menstruação é 4,5 a 8 dias (1). A perda sanguínea por ciclo é em média de 30 mL (variação de 5 a 80 mL), sendo geralmente maior no 2º dia. Como as pacientes não mensuram o volume menstrual, considera-se excesso ou escassez de fluxo com base na percepção subjetiva da paciente e na estimativa do número de absorventes ou tampões utilizados; um absorvente ou tampão saturado contém de 5 a 15 mL. O sangue menstrual geralmente não se coagula (a menos que o sangramento seja muito intenso), provavelmente em razão da fibrinolisina e outros fatores que inibem a coagulação.
A extensão de um ciclo menstrual médio é 28 dias (intervalo normal, 24 a 38 dias). Em geral, a variação é máxima e os intervalos intermenstruais são mais longos logo após a menarca e logo antes da menopausa, quando a ovulação ocorre com menor frequência. Em uma mulher, considera-se menstruação regular quando a duração dos ciclos mais curtos e mais longos varia em ± 2 a 20 dias. Conta-se a duração do ciclo menstrual como sendo o número de dias a partir do primeiro dia da menstruação em um ciclo até o primeiro dia do próximo ciclo.
O ciclo menstrual pode ser dividido em fases. O ciclo ovariano ocorre nas seguintes fases:
Folicular (pré-ovulatório)
Ovulatória
Lútea (pós-ovulatória — ver figura )
O endométrio também cicla em fases:
Menstrual
Proliferativa
Secretório
Fase folicular
A duração dessa fase varia mais que as outras.
No fase folicular precoce (primeira metade da fase folicular), o evento primário é
Crescimento de folículos recrutados
Nesse ponto, os gonadótropos na hipófise anterior contêm pouco LH e FSH e a produção de estrogênio e progesterona é baixa. Como resultado, a secreção de FSH aumenta ligeiramente, estimulando o crescimento dos folículos recrutados. Os níveis circulantes de LH sobem lentamente, começando 1 a 2 dias após o aumento no FSH. Os folículos ovarianos recrutados logo aumentam a produção de estradiol; o estradiol estimula a síntese de LH e FSH, mas inibem sua secreção.
Durante a fase folicular tardia (2ª metade da fase folicular), os folículos selecionados para a ovulação amadurecem e acumulam células granulares secretoras de hormônios; seus antros aumentam com o líquido folicular, atingindo 18 a 20 mm antes da ovulação. Os níveis de FSH diminuem; os níveis de LH são menos afetados. Os níveis de FSH e LH divergem em parte, pois o estradiol inibe a secreção de FSH mais do que a de LH. Além disso, os folículos em desenvolvimento produzem o hormônio inibina, que inibe a secreção de FSH, mas não de LH. Outros fatores contribuintes podem incluir meia-vida diferentes (20 a 30 minutos para o LH; 2 a 3 horas para FSH) e fatores desconhecidos. Os níveis de estrogênio, em particular de estradiol aumentam de modo exponencial.
Fase ovulatória
Ocorre a ovulação (liberação de um ovócito do ovário).
Os níveis de estradiol atingem o pico assim que se inicia a fase ovulatória. Os níveis de progesterona também começam a aumentar.
O LH armazenado é liberado em quantidades maciças (pico de LH), geralmente em 36 a 48 horas, com aumentos menores de FSH. O pico de LH ocorre, pois nesse momento os altos níveis de estradiol desencadeiam a secreção de LH pelos gonadótropos (feedback positivo) (2). O pico de LH também é estimulado pelo GnRH e pela progesterona. Durante o pico de LH, os níveis de estradiol diminuem, mas os níveis de progesterona continuam a aumentar. O pico de LH estimula enzimas que iniciam a ruptura da parede do folículo e a liberação do oócito, agora maduro, dentro de 16 a 32 horas. O pico de LH também desencadeia o complemento da primeira divisão meiótica do oócito em cerca de 36 horas.
Fase lútea
O folículo dominante se transforma em um corpo lúteo depois de liberar o oócito.
A duração dessa fase é a mais constante, com uma média de 14 dias, depois da qual, na ausência de gestação, o corpo lúteo se degenera.
O corpo lúteo secreta primariamente progesterona em quantidades aumentadas, atingindo um máximo de cerca de 25 mg/dia, 6 a 8 dias após a ovulação. A progesterona estimula o desenvolvimento do endométrio secretório, necessário para a implantação embrionária. Como a progesterona é termogênica, a temperatura corporal basal aumenta em 0,5° C durante essa fase.
Em razão dos altos níveis circulantes de estradiol, progesterona e inibina durante a maior parte da fase lútea, os níveis de LH e FSH diminuem. Quando a gestação não ocorre, os níveis de estradiol e progesterona diminuem no final dessa fase, e o corpo lúteo se degenera em corpo albicans.
Se ocorrer implantação, o corpo lúteo não se degenera, mas permanece funcional no início da gestação, continuando a produzir progesterona, suportado pela gonadotrofina coriônica humana que é produzida pelo embrião em desenvolvimento.
Ciclo menstrual normal
Essa figura mostra alterações cíclicas idealizadas nas gonadotrofinas da pituitária, estradiol (E2), progesterona (P) e endométrio uterino durante o ciclo menstrual normal. |
Referências sobre ciclo menstrual
1. Fraser IS, Critchley HOD, Broder M, Munro MG: The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med, 2011; 29 (5):383–390. doi: 10.1055/s-0031-1287662
2. Adams JM, Taylor AE, Schoenfeld DA, Crowley WF Jr, Hall JE. The midcycle gonadotropin surge in normal women occurs in the face of an unchanging gonadotropin-releasing hormone pulse frequency. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(3):858-864. doi:10.1210/jcem.79.3.7521353
Alterações cíclicas em outros órgãos reprodutivos
Endométrio
O endométrio, constituído por glândulas e estroma, possui uma camada basal, uma camada esponjosa intermediária e uma camada superficial de células epiteliais compactas, as quais revestem a cavidade uterina. Juntas, as camadas esponjosa e epitelial formam a camada funcional, uma camada transitória que se desloca durante a menstruação.
Durante o ciclo menstrual, o endométrio cicla em suas próprias fases:
Menstrual
Proliferativa
Secretório
Após a menstruação, o endométrio é tipicamente fino com estroma denso e glândulas tubulares estreitas e retas revestidas com pouco epitélio colunar. Quando os níveis de estradiol aumentam, a camada basal intacta regenera o endométrio a sua espessura máxima na fase folicular tardia (fase proliferativa do ciclo endometrial). A mucosa se espessa e as glândulas tubulares aumentam e se enrolam, tornando-se tortuosas.
A ovulação ocorre no início da fase secretora do ciclo endometrial. Durante a fase lútea ovariana, a progesterona estimula a dilatação das glândulas endometriais, que se enchem de glicogênio e se tornam secretórias, ao passo que a vascularização do estroma aumenta. Conforme os níveis de estradiol e progesterona diminuem mais tarde na fase lútea/secretória, o estroma se torna edematoso e o endométrio e seus vasos sanguíneos entram em necrose, provocando sangramento e o fluxo menstrual (fase menstrual do ciclo endometrial). A atividade fibrinolítica do endométrio diminui a formação de coágulos sanguíneos no sangue menstrual.
Como as alterações histológicas endometriais são específicas da fase do ciclo menstrual, as fases de ciclo ou resposta tissular aos hormônios sexuais podem ser determinadas de modo acurado por biópsia endometrial.
Colo do útero
A colo do útero age como uma barreira que limita o acesso à cavidade uterina.
Durante a fase folicular, os níveis crescentes de estradiol aumentam a vascularização do colo do útero, a quantidade e a elasticidade do muco do colo do útero, a concentração de sal (cloreto de sódio ou cloreto de potássio) e o edema do colo do útero. O óstio externo se abre levemente e se torna preenchido com muco na ovulação.
Durante a fase lútea, níveis crescentes de progesterona tornam o muco do colo do útero mais espesso e menos elástico, diminuindo o sucesso do transporte de esperma.
A fase do ciclo menstrual algumas vezes pode ser identificada pelo exame microscópico do muco do colo do útero secado sobre uma lâmina de vidro; teste de ferning (arborização em folha de samambaia do muco) indica o aumento de sais no muco do colo do útero. O ferning se torna proeminente logo antes da ovulação, quando os níveis de estrogênio estão altos: é mínimo ou ausente durante a fase lútea. Spinnbarkeit, o estiramento (elasticidade) do muco, aumenta à medida que os níveis de estrogênio aumentam (p. ex., um pouco antes da ovulação); essa alteração pode ser utilizada para identificar a fase periovulatória (fértil) do ciclo menstrual.
Vagina
No início da fase folicular, quando os níveis de estradiol estão baixos, o epitélio da vagina é fino e pálido. Mais tarde, na fase folicular, enquanto os níveis de estradiol aumentam, as células escamosas amadurecem e se tornam cornificadas, causando espessamento epitelial.
Durante a fase lútea, o número de células intermediárias pré-cornificadas aumenta, bem como o número de leucócitos e a quantidade de debris celulares, ao passo que as células escamosas se desprendem.
