Os receptores são macromoléculas que participam da sinalização química dentro da célula e entre diferentes células; podem estar localizados na membrana de superfície ou no citoplasma da célula (ver tabela Alguns tipos de proteínas fisiológicas e receptoras de fármacos). Os receptores ativados regulam direta ou indiretamente os processos bioquímicos celulares (p. ex., condutância de íons, fosforilação de proteínas, transcrição do ácido desoxirribonucleico DNA, deoxyribonucleic acid] e atividade enzimática).
As moléculas (p. ex., fármacos, hormônios e neurotransmissores) que se ligam ao receptor são denominadas ligantes. A ligação pode ser específica e reversível. Um ligante pode ativar ou inativar um receptor, podendo a ativação aumentar ou diminuir uma função celular particular. Cada ligante pode interagir com múltiplos subtipos de receptores. Poucos fármacos, talvez nenhum, são absolutamente específicos para um receptor ou subtipo, porém a maioria possui seletividade relativa. Seletividade é o grau de ação de uma substância em um determinado local em relação a outros locais; a seletividade refere-se em grande medida à ligação físico-química do fármaco aos receptores celulares. (Ver também Visão geral da farmacodinâmica.)
A capacidade do fármaco em afetar um determinado receptor relaciona-se à afinidade do fármaco (probabilidade de ocupar um receptor a qualquer instante) e à eficácia intrínseca (atividade intrínseca — grau em que o ligante ativa receptores e conduz à resposta celular). A afinidade e a atividade de um fármaco são determinadas por sua estrutura química.
O efeito farmacológico também é determinado pelo período de tempo em que o complexo fármaco-receptor persiste (tempo de residência). O tempo de vida do complexo fármaco-receptor é alterado por processos dinâmicos (mudanças de conformação) que controlam a velocidade de associação e dissociação do fármaco de seu alvo. Um tempo de residência mais longo explica um efeito farmacológico prolongado. Os fármacos com tempo de residência mais prolongados são a finasterida e o darunavir. O tempo de residência mais longo pode ser uma desvantagem potencial quando prolonga os efeitso tóxicos de um fármaco. Em alguns receptores, a ocupação transitória de fármacos produz o efeito farmacológico desejado, enquanto a ocupação prolongada provoca toxicidade.
As funções fisiológicas (p. ex., contração e secreção) são, geralmente, reguladas por múltiplos mecanismos mediados por receptores e várias etapas (p. ex., acoplamento de receptores e múltiplas substâncias intracelulares como 2º mensageiro) podem estar interpostas entre a interação fármaco-receptor molecular inicial e a resposta final do tecido ou órgão. Assim, várias moléculas de fármacos diferentes podem, muitas vezes, ser usadas para produzir a mesma resposta desejada.
A capacidade de se ligar a um receptor é influenciada por fatores externos e por mecanismos reguladores intracelulares. A densidade basal de receptores e a eficiência dos mecanismos estímulo-resposta variam de tecido para tecido. Fármacos, envelhecimento, mutações genéticas e doenças podem aumentar (modular positivamente) ou diminuir (modular negativamente) o número e a afinidade da ligação dos receptores. Por exemplo, a clonidina promove a subsensibilidade dos receptores do tipo alfa-2 e, portanto, a interrupção rápida da clonidina pode produzir crise hipertensiva. O tratamento regular com betabloqueadores promove a modulação positiva da densidade dos receptores beta; assim, a sua interrupção abrupta pode deflagrar taquicardia ou hipertensão grave. A modulação positiva e negativa do receptor modula a adaptação aos fármacos (p. ex., dessensibilização, taquifilaxia, tolerância, resistência adquirida e supersensibilidade após a suspensão).
Os ligantes se ligam a regiões moleculares precisas, denominadas sítios de reconhecimento, nas moléculas receptoras. O sítio de ligação de um fármaco pode ser o mesmo ou diferente daquele de um agonista endógeno (hormônio ou neurotransmissor). Os agonistas que se ligam a um sítio de ligação adjacente ou diferente às vezes são denominados agonistas alostéricos. Também existem ligações inespecíficas de fármacos, isto é, em alvos moleculares não designados como receptores (p. ex., proteínas plasmáticas). A ligação de fármacos a esses locais inespecíficos, como a ligação a proteínas séricas, impede que o fármaco se ligue ao receptor e, assim, inativa o fármaco. O fármaco livre está disponível para se ligar aos receptores e para ter um efeito.
Agonistas e antagonistas
Agonistas ativam receptores que produzem a resposta desejada. Os agonistas convencionais aumentam a proporção de receptores ativados. Os agonistas inversos estabilizam o receptor na sua conformação inativa e agem de forma semelhante aos antagonistas competitivos. Muitos hormônios, neurotransmissores (p. ex., acetilcolina, histamina e noradrenalina) e fármacos (p. ex., morfina, fenilefrina e isoproterenol, benzodiazepinas e barbitúricos) agem como agonistas.
Os antagonistas impedem a ativação do receptor. Essa prevenção da ativação tem muitos efeitos. Antagonistas aumentam a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente diminui a função celular. Antagonistas diminuem a função celular se bloquearem a ação de uma substância que normalmente aumenta a função celular.
Os antagonistas de receptores podem ser classificados como reversíveis ou irreversíveis. Os antagonistas reversíveis dissociam-se prontamente de seus receptores e, inversamente, os antagonistas irreversíveis formam uma ligação química estável, permanente ou quase permanente com seus receptores (p. ex., por alquilação). Antagonistas pseudoirreversíveis dissociam-se lentamente de seus receptores.
No antagonismo competitivo, a ligação do antagonista ao receptor impede a ligação do agonista ao receptor.
No antagonismo não competitivo, agonista e antagonista podem ligar-se simultaneamente, mas a ligação antagonista reduz ou impede a ação do agonista.
No antagonismo competitivo reversível, agonista e antagonista formam ligações de curta duração com o receptor, atingindo um estado estável entre agonista, antagonista e receptor. Esse antagonismo pode ser superado pelo aumento da concentração do agonista. Por exemplo, a naloxona (antagonista do receptor opioide que é estruturalmente semelhante à morfina), quando administrada um pouco antes ou logo após a morfina, bloqueia os efeitos desta. Entretanto, o antagonismo competitivo pela naloxona pode ser superado pela administração de mais morfina.
Análogos estruturais de moléculas agonistas frequentemente têm propriedades agonistas e antagonistas, de maneira que esses fármacos são denominados agonistas parciais (eficácia baixa) ou agonistas/antagonistas. Por exemplo, a pentazocina ativa os receptores opioides, mas bloqueia a ativação por outros opioides. Assim, a pentazocina desencadeia efeitos opioides, mas atenua os efeitos de outro opioide se este for administrado enquanto a pentazocina ainda estiver ligada. O fármaco que age como agonista parcial em um tecido pode agir como agonista completo em outro.
