Um fármaco (ou qualquer tratamento médico) só deve ser utilizado quando puder beneficiar o paciente. O benefício leva em conta tanto a capacidade do medicamento de produzir o resultado desejado (eficácia) como o tipo e a probabilidade dos efeitos adversos (segurança). O custo também costuma ser ponderado com o benefício (ver Análise econômica na tomada de decisão clínica).
Quando novos fármacos são desenvolvidos, eles são avaliados em ensaios clínicos, que avaliam a eficácia e a segurança.
Ensaios clínicos de medicamentos
Podem-se identificar compostos promissores pela triagem de centenas ou milhares de moléculas por atividade biológica. Em outros casos, o conhecimento da fisiopatologia molecular específica de uma doença alvo permite o desenho racional de fármacos pela modelação computadorizada ou pela modificação dos agentes farmacêuticos existentes.
A segurança de medicamentos recém-desenvolvidos é inicialmente avaliada in vitro, durante a pesquisa pré-clínica, em culturas de células humanas ou em modelos animais.
A pesquisa clínica em humanos para avaliar a segurança e a eficácia de novos fármacos envolve ensaios clínicos conduzidos em fases (ver U.S. Food & Drug Administration: Clinical Research):
A fase 1 avalia a segurança e a dosagem em seres humanos. Quantidades variáveis do composto são administradas a um número pequeno (frequentemente 20 a 100) de voluntários sadios para determinar a dose em que a toxicidade surge primeiro.
A fase 2 avalia a eficácia no tratamento da doença-alvo e os efeitos adversos. O composto é dado a um grupo maior de pessoas (até várias centenas) para tratamento da doença-alvo. Um objetivo adicional é a determinação de uma faixa dose-resposta adequada.
Fase 3 avalia o efeito terapêutico do fármaco em populações maiores (muitas vezes centenas a milhares de pessoas) e mais heterogêneas com a doença alvo e compara o fármaco com tratamentos existentes, um placebo ou ambos. O propósito é verificar a eficácia e detectar efeitos adversos que podem não ter sido observados durante as fases 1 e 2. Esta fase fornece a maioria dos dados de segurança.
Fase 4 (vigilância pós-comercialização, farmacovigilância) nos Estados Unidos ocorre após o medicamento ter sido aprovado pela U.S. Food and Drug Administration (FDA) e pode incluir estudos formais de pesquisa juntamente com o monitoramento contínuo de efeitos adversos. Os ensaios de fase 4 podem detectar efeitos adversos incomuns ou de desenvolvimento lento que provavelmente não seriam reconhecidos em estudos menores, de curto prazo, que incluem apenas participantes que foram obrigados a atender a critérios de inclusão rigorosos. Com frequência, são estudadas subpopulações especiais (p. ex., gestantes, crianças e idosos). Alguns fármacos aprovados pela FDA após a Fase 3 foram posteriormente retirados do mercado após o reconhecimento de efeitos adversos graves na Fase 4.
Eficácia e efetividade
Eficácia é a capacidade de uma intervenção de produzir um benefício particular (p. ex., redução da pressão arterial) sob condições ideais.
A eficácia é medida sob a supervisão de um especialista em um grupo de pacientes com maior probabilidade de ter uma resposta a um fármaco, como em um ensaio clínico controlado.
Efetividade é a capacidade de uma intervenção produzir um benefício particular em um cenário do mundo real.
Um medicamento que é eficaz em ensaios clínicos pode não ser tão efetivo no uso real. Por exemplo, um fármaco pode ter alta eficácia para reduzir a pressão arterial, mas pode ter baixa efetividade porque causa tantos efeitos adversos que os pacientes param de tomá-lo.
Desfechos centrados no paciente
Desfechos centrados no paciente (também chamados de desfechos importantes para o paciente) medem como os pacientes se sentem, funcionam ou sobrevivem. Em ensaios clínicos, são os desfechos clínicos de interesse que devem ser utilizados para julgar a eficácia e a efetividade. Envolvem um ou mais dos seguintes:
Prolongamento da vida
Função melhorada (p. ex., prevenção de deficiências)
Alívio dos sintomas
Desfechos intermediários e desfechos substitutos
Desfechos intermediários são fatores que representam uma etapa na cadeia causal entre uma exposição (como um medicamento) e uma doença. Podem incluir resultados de exames laboratoriais, resultados de exames de imagem ou medidas fisiológicas.
Desfechos substitutos são desfechos intermediários utilizados como substitutos para desfechos clínicos de interesse, muitas vezes porque os desfechos centrados no paciente podem ser difíceis de medir (1).
Acredita-se que os desfechos substitutos preveem desfechos centrados no paciente reais. Por exemplo, os médicos normalmente presumem que a redução da pressão arterial irá prevenir um desfecho baseado no paciente, que no caso é o de morte causada por complicações da hipertensão descontrolada (p. ex., decorrente de infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral). Entretanto, é concebível que um fármaco possa reduzir a pressão arterial, mas não diminuir a mortalidade. Assim, os desfechos substitutos são medidas menos desejáveis da eficácia do que os desfechos baseados no paciente, mas são frequentemente mais viáveis de utilizar.
Idealmente, deve-se provar que os desfechos substitutos estão correlacionados com os desfechos centrados no paciente. Há muitos estudos nos quais essa correlação parecia razoável, mas não estava realmente presente. Por exemplo, o tratamento de mulheres na pós-menopausa com estrogênio e progesterona resultou em um perfil lipídico mais favorável, mas não conseguiu alcançar a redução hipotética em termos de infarto do miocárdio ou morte cardíaca. Outro exemplo é que alguns anti-hiperglicemiantes orais reduzem as concentrações de glicose no sangue e HbA1C, mas não diminuem o risco de eventos cardíacos. Alguns anti-hipertensivos diminuem a pressão arterial, mas não reduzem o risco de acidente vascular cerebral.
Referências sobre eficácia e efetividade
1. Christensen R, Ciani O, Manyara AM, Taylor RS. Surrogate endpoints: a key concept in clinical epidemiology. J Clin Epidemiol. 2024;167:111242. doi:10.1016/j.jclinepi.2023.111242
2. Califf RM. Biomarker definitions and their applications. Exp Biol Med. (Maywood). 2018;243(3):213-221. doi:10.1177/1535370217750088
Placebos
O termo placebo (latim para “eu agradarei”) inicialmente se referia a uma substância inativa e inócua, administrada aos pacientes para fazê-los se sentirem melhor pelo poder da sugestão.
Um placebo é utilizado em um ensaio clínico como comparador para o tratamento ativo. "Placebo" comumente se refere a uma substância utilizada como comparador com o medicamento investigado, mas também pode se referir ao uso de uma intervenção simulada em ensaios de procedimentos médicos (p. ex., estimulação elétrica simulada, procedimentos cirúrgicos simulados).
Compostos placebo, embora sejam destinados a ser substâncias inativas, ainda podem ter efeitos e são às vezes utilizados como terapia na prática clínica.
Efeitos placebo
Os placebos, embora fisiologicamente inativos, podem estar associados a benefícios ou danos. Esses efeitos parecem estar relacionados com a antecipação de que a intervenção funcionará; a antecipação de efeitos adversos é algumas vezes chamada de efeito nocebo. O efeito placebo costuma ocorrer mais com respostas subjetivas (p. ex., dor, náuseas) em vez de aquelas objetivas (p. ex., taxa de cicatrização de ulcerações no membro inferior, taxa de infecção em queimaduras).
A magnitude da resposta a um placebo varia com diversos fatores, incluindo:
Expressão da confiança do médico (“isto fará você se sentir muito melhor” versus “existe uma chance de que isto possa ajudar”)
Certeza da crença do paciente (o efeito é maior quando o paciente tem certeza de que ele está recebendo um fármaco ativo do que quando ele sabe que existe a possibilidade de estar recebendo placebo)
Tipo de placebo (p. ex., substâncias injetadas têm um efeito placebo maior do que as orais)
Características individuais ou da população de participantes do ensaio podem impactar a tendência a responder a placebos (1, 2).
Uso de pleacebos nos ensaios clínicos
Em muitos ensaios clínicos, os participantes são alocados aleatoriamente para receber um medicamento ou um placebo, visando determinar o efeito do tratamento; para o resultado ser válido, deve haver uma diferença clínica e estatisticamente significativa entre os dois grupos. Em alguns estudos, os resultados melhoraram em ambos os grupos, de tratamento e placebo, tornando mais difícil demonstrar a eficácia do tratamento ativo.
Uso de placebos na prática clínica
Raramente hoje, quando o médico observa que o paciente tem uma alteração leve e autolimitada para a qual não existe um fármaco ativo ou não existe indicação (p. ex., mal-estar inespecífico ou cansaço), pode-se prescrever algum placebo. A razão para essa conduta é que o placebo satisfaz a demanda de tratamento dos pacientes sem a exposição a efeitos adversos e, com frequência, faz com que se sintam melhor — em razão do efeito placebo ou da melhora espontânea.
Placebos e considerações éticas
Os participantes de ensaios clínicos são informados como parte do processo de consentimento informado de que podem receber o tratamento ou um placebo.
Às vezes, a consideração ética é se um placebo deve ou não ser administrado. Quando existe um tratamento eficaz (p. ex., analgésicos opioides para dor intensa), geralmente considera-se antiético privar os participantes no estudo de tratamento, administrando-se placebo; nesses casos, um tratamento estabelecido é usado como um comparador para a intervenção estudada.
Quando um placebo é administrado na prática médica, os pacientes não são informados de que estão recebendo tratamento inativo. Essa decepção é controversa. Alguns médicos argumentam que é prima facie (latim para “à primeira vista”) antiética e, se descoberta, pode prejudicar a relação médico-paciente. Outros médicos sugerem que é mais antiético a não administração de alguma substância que pode fazer o paciente se sentir melhor. A administração de um tratamento ativo somente por causa do efeito placebo também pode ser considerada antiética, porque expõe o paciente a efeitos adversos reais (o que se contrapõe aos efeitos adversos nocebo).
Referências sobre placebos
1. Hafliðadóttir SH, Juhl CB, Nielsen SM, et al. Placebo response and effect in randomized clinical trials: meta-research with focus on contextual effects. Trials. 2021;22(1):493. Publicado em 2021 Jul 26. doi:10.1186/s13063-021-05454-8
2. Kern A, Kramm C, Witt CM, Barth J. The influence of personality traits on the placebo/nocebo response: A systematic review. J Psychosom Res. 2020;128:109866. doi:10.1016/j.jpsychores.2019.109866
Segurança de medicamentos
Reação adversa a medicamentos (também chamado efeito adverso do medicamento) é um termo amplo que se refere ao efeito não intencional de um medicamento que é indesejável, desagradável ou prejudicial. Eventos adversos graves incluem aqueles que são potencialmente fatais ou resultam em hospitalização, incapacidade ou anomalias congênitas.
A segurança dos medicamentos é definida por desfechos centrados no paciente. Efeitos adversos substitutos (p. ex., alterações nas concentrações de marcadores séricos) são frequentemente empregados em ensaios clínicos, mas idealmente devem apresentar correlação com os efeitos adversos centrados no paciente.
Estudos clínicos cuidadosamente planejados para comprovar a eficácia podem não identificar efeitos adversos se o tempo necessário para desenvolver um efeito adverso for maior do que o tempo necessário para o benefício ocorrer ou se o efeito adverso for raro. Por exemplo, inibidores da bomba de prótons podem aliviar os sintomas da doença do refluxo gastroesofágico em poucos dias e, portanto, sua eficácia pode ser demonstrada em um estudo comparativamente breve. Contudo, o uso de longo prazo tem sido associado à má absorção de vitamina B12 não detectável em ensaios de curto prazo. Por essa razão, e considerando que os ensaios clínicos podem excluir certas populações de pacientes e pacientes de alto risco, os efeitos adversos podem não ser totalmente conhecidos até que um medicamento esteja em uso clínico difundido por vários anos.
