Obviamente, um fármaco (ou qualquer tratamento médico) só deve ser usado quando puder beneficiar o paciente. O benefício leva em conta tanto a capacidade do fármaco de produzir o resultado desejado (eficácia) como o tipo e a probabilidade dos efeitos adversos (segurança). O custo também costuma ser ponderado com o benefício (ver Análise econômica na tomada de decisão clínica).
Eficácia e efetividade
Eficácia é a capacidade de produzir um efeito (p. ex., reduzir a pressão arterial).
A eficácia pode ser avaliada com precisão apenas em condições ideais (isto é, quando os pacientes são selecionados por critérios apropriados e aderem estritamente ao programa posológico). Assim, a eficácia é medida sob a supervisão de um especialista em um grupo de pacientes com maior probabilidade de ter uma resposta a um fármaco, como em um ensaio clínico controlado.
Efetividade difere de eficácia pelo fato de levar em conta o resultado de um fármaco no uso prático
Muitas vezes, um fármaco que é eficaz nos ensaios clínicos não é muito efetivo na utilização real. Por exemplo, um fármaco pode ter alta eficácia para reduzir a pressão arterial, mas pode ter baixa eficácia porque causa tantos efeitos adversos que os pacientes param de tomá-lo. A efetividade também pode ser mais baixa do que a eficácia se os médicos inadvertidamente prescreverem o fármaco de forma inadequada (p. ex., administrar um fibrinolítico para um paciente considerado como tendo acidente vascular encefálico isquêmico, mas que tinha uma hemorragia cerebral não reconhecida na TC). Assim, a efetividade tende a ser mais baixa do que a eficácia.
Os resultados baseados no paciente, em vez de resultados substitutos ou intermediários, devem ser usados para julgar a eficácia e efetividade.
Resultados baseados no paciente
Os resultados baseados no paciente são aqueles que afetam o bem-estar do paciente. Envolvem um ou mais dos seguintes:
Prolongamento da vida
Função melhorada (p. ex., prevenção de deficiências)
Alívio dos sintomas
Resultados substitutos
Desfechos alternativos ou intermediários são aqueles coisas que não estão diretamente relacionados com o bem-estar dos pacientes
Muitas vezes são coisas como parâmetros fisiológicos (p. ex., pressão arterial) ou resultados de testes (p. ex., concentração de glicose ou colesterol, tamanho do tumor na TC), que considera-se que preveem os resultados reais baseados no paciente. Por exemplo, os médicos normalmente presumem que a redução da pressão arterial irá prevenir o resultado baseado no paciente da hipertensão descompensada (p. ex., morte resultante de Infarto do miocárdio ou acidente vascular encefálico). Entretanto, é concebível que um fármaco possa reduzir a pressão arterial, mas não diminuir a mortalidade, talvez porque tenha efeitos adversos letais. Além disso, se o substituto for simplesmente um marcador de doença (p. ex., HbA1C) em vez de uma causa da doença (p. ex., pressão arterial elevada), uma intervenção pode diminuir o marcador por meios que não alterem a doença subjacente. Assim, os resultados substitutos são medidas menos desejáveis da eficácia do que os resultados baseados no paciente.
Por outro lado, a utilização dos resultados substitutos pode ser muito mais viável, p. ex., quando os resultados baseados no paciente levam muito tempo para aparecer (p. ex., na insuficiência renal resultante de hipertensão descompensada) ou são raros. Nesses casos, os ensaios clínicos teriam de ser muito grandes e realizados por um longo período de tempo, a menos que um resultado substituto (p. ex., reduzir a pressão arterial) seja usado. Além disso, os principais resultados baseados no paciente, morte e invalidez, são dicotômicos (isto é, sim/não), enquanto os resultados substitutos muitas vezes são variáveis numéricas contínuas (p. ex., pressão arterial ou glicemia). As variáveis numéricas, ao contrário dos resultados dicotômicos, podem indicar a magnitude de um efeito. Assim, o uso de resultados substitutos muitas vezes pode fornecer muito mais dados para análise do que os resultados baseados no paciente, permitindo que os ensaios clínicos sejam feitos usando muito menos pacientes.
Entretanto, idealmente deve-se provar que os resultados substitutos estão correlacionados aos resultados baseados no paciente. Há muitos estudos nos quais essa correlação parecia razoável, mas não estava realmente presente. Por exemplo, o tratamento de algumas mulheres após a menopausa com estrogênio e progesterona resultou em um perfil lipídico mais favorável, mas não conseguiu alcançar a redução hipotética correspondente em termos de infarto do miocárdio ou morte cardíaca. Da mesma forma, reduzir a glicemia para concentrações quase normais em pacientes com diabetes na unidade de terapia intensiva resultou em aumento da mortalidade e da morbidade (possivelmente desencadeando episódios de hipoglicemia) do que reduzir a glicemia para um nível ligeiramente mais alto. Alguns hipoglicemiantes orais reduzem a glicemia, incluindo as concentrações da HbA1C, mas não diminuem o risco de eventos cardíacos. Alguns anti-hipertensivos diminuem a pressão arterial, mas não reduzem o risco de acidente vascular encefálico.
Efeitos adversos
Da mesma forma, os efeitos adversos clinicamente relevantes são resultados baseados no paciente; como exemplo temos:
Morte
Deficiência
Desconforto
Efeitos adversos substitutos (p. ex., alteração das concentrações de marcadores séricos) são frequentemente utilizados, mas, como acontece com os resultados substitutos da eficácia, devem idealmente estar correlacionados com os efeitos adversos baseados no paciente. Ensaios clínicos cuidadosamente desenhados para comprovar a eficácia ainda assim podem ter dificuldade de identificar os efeitos adversos se o tempo necessário para a ocorrência de um efeito adverso for mais longo do que o tempo necessário para que o benefício ocorra ou se o efeito adverso for raro. Por exemplo, os inibidores da ciclo-oxigenase-2 (COX-2) aliviam a dor rapidamente e, portanto, sua eficácia pode ser comprovada em um estudo relativamente breve. Entretanto, a maior incidência de infarto do miocárdio causada por alguns inibidores da COX-2 ocorreu em um longo período de tempo e não foi aparente em ensaios menores mais curtos. Por essa razão, e porque os ensaios clínicos podem excluir certos subgrupos e pacientes de alto risco, os efeitos adversos podem não ser totalmente conhecidos até que o fármaco esteja em uso clínico difundido há anos (ver Desenvolvimento de fármacos).
Muitos efeitos adversos dos fármacos são relacionados com a dose.
Ponderação dos benefícios e dos efeitos adversos dos fármacos
Se um fármaco é ou não indicado depende da ponderação de seus benefícios e prejuízos. Ao fazer essas avaliações, os médicos muitas vezes consideram fatores relativamente subjetivos, como a experiência pessoal, relatos informais, experiência dos colegas e opiniões de especialistas.
O número de pacientes necessário para tratar (NNT) é um inventário menos subjetivo dos prováveis benefícios de um fármaco (ou qualquer outra intervenção). O NNT é o número de pacientes que precisam ser tratados para que um paciente se beneficie. Por exemplo, considere um fármaco que reduz a mortalidade de uma determinada doença de 10% para 5%, uma redução do risco absoluto de 5% (1 em 20). Isso significa que de 100 pacientes, 90 viveriam mesmo sem tratamento, e, portanto, não se beneficiariam do fármaco. Além disso, 5 dos 100 pacientes morrerão mesmo que tomarem o fármaco e, portanto, também não se beneficiarão. Apenas 5 dos 100 pacientes (1 em 20) se beneficiariam ao tomar o fármaco; assim, 20 precisariam ser tratados para que 1 se beneficie, e o NNT é 20. O NNT pode ser calculado simplesmente como o inverso da redução do risco absoluto; se a redução do risco absoluto for 5% (0,05), o NNT = 1/0,05 = 20. O NNT também pode ser calculado para os efeitos adversos, caso em que é às vezes chamado de número necessário para causar dano (NNH).
De modo importante, o NNT baseia-se nas alterações do risco absoluto; não pode ser calculado a partir das alterações do risco relativo. O risco relativo é a diferença proporcional entre dois níveis de risco. Por exemplo, um fármaco que reduz a mortalidade de 10% para 5% diminui a mortalidade absoluta em 5%, mas reduz a mortalidade relativa em 50% (isto é, uma taxa de mortalidade de 5% indica 50% menos mortes do que uma taxa de mortalidade de 10%). Na maioria das vezes, os benefícios são relatados na literatura como reduções do risco relativo, porque estes fazem um fármaco parecer mais eficaz do que as reduções do risco absoluto (no exemplo anterior, uma redução de 50% da mortalidade soa muito melhor do que uma redução de 5%). Em comparação, os efeitos adversos são geralmente classificados como aumentos do risco absoluto porque fazem um fármaco parecer mais seguro. Por exemplo, se um fármaco aumentar a incidência de sangramentos de 0,1% para 1%, é mais provável que aumento seja reportado como 0,9% do que como 1.000%.
Dicas e conselhos
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Ao comparar o NNT ao NNH, é importante ponderar a magnitude dos benefícios e danos específicos. Por exemplo, um fármaco que provoca muito mais danos do que benefícios pode valer a pena prescrever se esses danos forem menores (p. ex., reversíveis, leves) e os benefícios forem maiores (p. ex., prevenção da mortalidade ou morbidade). Em todos os casos, os resultados baseados no paciente são mais bem utilizados.
O perfil genético é cada vez mais usado para identificar os subgrupos de pacientes mais suscetíveis aos benefícios e aos efeitos adversos de alguns fármacos. Por exemplo, o câncer de mama pode ser analisado pelo marcador genético HER2 que prevê a resposta a determinados quimioterápicos. Nos pacientes com HIV/Aids pode-se testar o alelo HLA-B*57:01, que prevê a hipersensibilidade ao abacavir, reduzindo a incidência de reações de hipersensibilidade, e assim aumentando o NNH. As variações genéticas nas várias enzimas que metabolizam os fármacos ajudam a predizer como os pacientes respondem aos fármacos (ver Farmacogenética) e também muitas vezes altera a probabilidade do benefício, dano, ou ambos.
Índice terapêutico
Um dos objetivos ao criar um fármaco é o de ter uma grande diferença entre a dose eficaz e a dose que causa efeitos adversos. Uma grande diferença é chamada de amplo índice terapêutico, taxa terapêutica ou janela terapêutica. Se o índice terapêutico for estreito (p. ex., < 2), os fatores que costumam ser clinicamente irrelevantes (p. ex., as interações entre os alimentos e os fármacos, as interações medicamentosas, os pequenos erros de posologia) podem ter efeitos clínicos prejudiciais. Por exemplo, a varfarina tem um índice terapêutico estreito e interage com muitos fármacos e alimentos. Uma anticoagulação insuficiente aumenta o risco de complicações resultantes da doença que é tratada pela anticoagulação (p. ex., maior risco de acidente vascular encefálico nos pacientes com fibrilação atrial), ao passo que a anticoagulação excessiva aumenta o risco de sangramento.
