As cefalosporinas são antibióticos betalactâmicos bactericidas. Inibem as enzimas na parede celular das bactérias suscetíveis, interrompendo a síntese celular. Há 5 gerações de cefalosporinas (ver tabela Cefalosporinas).
Cefalosporinas
Farmacocinética
As cefalosporinas penetram bem na maioria dos líquidos corporais e no espaço extracelular da maioria dos tecidos, em especial na presença de inflamação (que aumenta a difusão). Entretanto, as únicas cefalosporinas que alcançam níveis suficientes no líquor para tratar meningites são
Todas as cefalosporinas penetram pouco no líquido intracelular (ICF, intracellular fluid) e no humor vítreo.
A maioria das cefalosporinas é excretada principalmente na urina, portanto, o ajuste de doses é necessário em pacientes com insuficiência renal. Cefoperazona e ceftriaxona, cuja excreção biliar é importante, não necessitam de ajuste na insuficiência renal.
Indicações
As cefalosporinas são bactericidas para a maioria das bactérias:
Classificam-se as cefalosporinas em gerações (ver tabela Alguns usos clínicos das cefalosporinas de 3ª e 4ª geração). As cefalosporinas de 1ª geração possuem uma excelente atividade contra organismos Gram-positivos. Gerações mais altas geralmente possuem um espectro mais ampliado contra bacilos aeróbios Gram-negativos. A 5ª geração das cefalosporinas, ceftarolina e ceftobiprol, é ativa contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina. As cefalosporinas possuem as seguintes limitações:
-
Não tem atividade contra os enterococos
-
Não têm atividade contra o estafilococos resistente à meticilina (exceto ceftarolina e ceftobiprol)
-
Não têm atividade contra bacilos Gram-negativos anaeróbios (exceção feita a cefotetana e cefoxitina)
Cefalosporinas de primeira geração
Esses fármacos possuem excelente atividade contra
As cefalosporinas orais de 1ª geração são comumente utilizadas em infecções não complicadas de pele e de tecidos moles, provocadas habitualmente por estafilococos e estreptococos.
A cefazolina é frequentemente utilizada para tratar endocardite causada por S. aureus meticilina-sensível e para profilaxia antes de cirurgia cardiotorácica, ortopédica, abdominal e pélvica.
Cefalosporinas e cefamicinas de segunda geração
As cefalosporinas de segunda geração são ativas contra
Cefamicinas são ativas contra
-
Bacteroides sp, inclusive B. fragilis
Esses fármacos podem ser um pouco menos ativos contra os cocos Gram-positivos do que as cefalosporinas de 1ª geração. As cefalosporinas e cefamicinas de segunda geração são utilizadas, com frequência, em infecções polimicrobianas que envolvam bacilos Gram-negativos e cocos Gram-positivos. As cefamicinas, por agirem contra Bacteroides spp, podem ser utilizadas quando houver suspeita de anaeróbios (p. ex., sepse intra-abdominal, úlceras de decúbito ou pé diabético). Entretanto, em certos centros médicos, esses bacilos não são mais suscetíveis, de forma confiável, às cefamicinas.
Cefalosporinas de terceira geração
Estes fármacos são ativos contra
-
Haemophilus influenzae e algumas Enterobacteriaceae (p. ex., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) que não produzem betalactamase ampC ou betalactamase de amplo espectro (ESBL, extended-spectrum betalactamase)
A maioria das cefalosporinas de 3ª geração, como a ceftriaxona e cefotaxima, também é ativa contra algumas espécies Gram-positivas, especialmente os estreptococos, e algumas cepas com menor sensibilidade à penicilina. Cefixima oral e o ceftibuteno possuem pequena atividade contra S. aureus e, se usados para infecções de pele e de tecidos moles, devem ser restritos a infecções não complicadas causadas por estreptococos.
A ceftazidima é ativa contra a Pseudomonas aeruginosa, mas não tem atividade Gram-positiva apreciável. O acréscimo de avibactam à ceftazidima aumenta seu espectro e inclui as Enterobacteriaceae que produzem ampC, ESBL ou carbapenemase contra a Klebsiella pneumoniae (KPC).
Essas cefalosporinas têm muitas indicações clínicas, assim como a de 4ª geração (ver tabela Alguns usos clínicos exceto das cefalosporinas de 3ª e 4ª geração).
Cefalosporina de quarta geração
A cefalosporina de 4ª geração, cefepima, possui atividade contra
Alguns usos clínicos das cefalosporinas de 3ª e 4ª geração
Fármaco |
Indicações |
Comentários |
|
Cefalosporinas de 3a e 4a geração |
Infecções polimicrobianas por bacilos Gram-negativos e cocos Gram-positivos (p. ex., sepse intra-abdominal, úlceras de decúbito, infecções de pé diabético) |
Quando necessário, utilizadas com outros fármacos para cobrir anaeróbios e enterococos |
|
Ceftriaxona e alguns fármacos de 3ª geração |
Utilizadas com um macrolídio para cobrir patógenos atípicos (micoplasmas, Chlamydophila sp, Legionella sp) |
|
|
Cefotaxima Ceftriaxona |
Meningite aguda suspeita de ser por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Neisseria meningitidis |
Usadas com ampicilina para cobrir Listeria monocytogenes e com vancomicina para cobrir S. pneumoniae com sensibilidade reduzida à penicilina (resultados da CIM* pendentes) |
|
Cefpodoxima (oral) |
Infecções não complicadas de pele e tecidos moles decorrentes de estafilococos ou estreptococos |
Não usada se houver suspeita de Staphylococcus aureus resistente à meticilina |
|
Ceftazidima |
Terapia empírica para meningite pós-cirúrgica para cobrir Pseudomonas aeruginosa |
Usada com vancomicina para cobrir S. aureus resistente à meticilina |
|
Ceftazidima com avibactam |
Tratamento definitivo contra Enterobacteriaceae produtoras de ESBL, ampC ou KPC |
— |
|
Ceftriaxona |
Endocardite causada por organismos HACEK |
— |
|
Endocardite por estreptococos sensíveis à penicilina |
— |
|
|
Doença de Lyme com complicações neurológicas (exceto paralisia isolada de Bell), cardite ou artrite |
— |
|
|
Infecções gonocócicas não complicadas, cancroide ou ambas |
Dose única IM mais uma dose oral única de azitromicina |
|
|
*Há relatos de cepas de pneumococos resistentes à ceftriaxona e à cefotaxima, e as diretrizes sugerem que se as cepas no líquor tiverem CIM ≥ 1,0 mcg/mL, e devem ser consideradas não sensíveis às cefalosporinas de 3ª geração. |
||
|
ESBL = betalactamase de amplo espectro; HACEK =Haemophilus, Aggregatibacter (anteriormente, Actinobacillus), Cardiobacterium, Eikenella e Kingella spp; KPC = carbapenemase de Klebsiella pneumoniae; CIM = concentração inibitória mínima. |
||
Cefalosporinas de quinta geração
Contraindicações
As cefalosporinas são contraindicadas para os pacientes com alergia às cefalosporinas ou com história de reação anafilática à penicilina.
A ceftriaxona é contraindicada como a seguir:
-
A ceftriaxona IV não deve ser coadministrada com soluções venosas contendo cálcio (como infusões contínuas de cálcio e nutrição parenteral) para os lactentes ≤ 28 dias pelo risco de precipitação do sal de cálcio da ceftriaxona. Há relatos de reações fatais a precipitados de cálcio da ceftriaxona nos pulmões e nos rins de lactentes. Em alguns casos, foram utilizados diferentes acessos para a infusão da ceftriaxona e as soluções contendo cálcio foram administradas em ocasiões diferentes. Até o momento, não há relato de nenhum precipitado pulmonar ou intravascular em outros pacientes, além dos lactentes, tratados com soluções venosas de cálcio e ceftriaxona. Mas como a interação entre as soluções contendo cálcio e ceftriaxona é teoricamente possível em outros pacientes, além dos lactentes, as soluções de cálcio e ceftriaxona não devem ser misturadas ou administradas com menos de 48 h de intervalo entre elas (com base em 5 meias-vidas da ceftriaxona) — mesmo por acessos venosos diferentes em locais diferentes — para qualquer paciente, independentemente da idade. Não há dados sobre a potencial interação entre a ceftriaxona e as apresentações orais contendo cálcio ou sobre a interação entre a ceftriaxona IM e os produtos contendo cálcio (IV ou por via oral).
-
A ceftriaxona não deve ser administrada a lactentes prematuros com hiperbilirrubinemia porque a ceftriaxona in vitro pode deslocar a bilirrubina da albumina sérica, provocando icterícia nuclear (também conhecida como kernicterus e encefalopatia bilirrubínica).
Uso durante a gestação e o aleitamento
As cefalosporinas são amplamente consideradas seguras durante a gestação. Nenhum estudo mostrou risco para fetos humanos, mas não foram realizados estudos prospectivos rigorosos.
As cefalosporinas passam para o leite materno e podem alterar a flora intestinal do lactente. Assim, a sua utilização durante o aleitamento costuma ser desencorajada.
Efeitos adversos
Os efeitos adversos significativos das cefalosporinas são
-
Reações de hipersensibilidade (mais comuns)
-
Diarreia induzida por Clostridioides (anteriormente Clostridium) difficile (colite pseudomembranosa)
-
Leucopenia
-
Trombocitopenia
-
Teste de Coombs positivo (embora anemia hemolítica não seja comum)
Reações de hipersensibilidade são os efeitos adversos sistêmicos mais comuns; exantemas são comums, mas urticária e anafilaxia imediatas, mediadas por imunoglobulina E (IgE), são raras.
Sensibilidade cruzada entre cefalosporinas e penicilinas é incomum; as cefalosporinas devem ser administradas cautelosamente em pessoas com história de hipersensibilidade tardia à penicilina, se necessário. Entretanto, as cefalosporinas não devem ser utilizadas em pacientes que tiveram reação anafilática à penicilina. Dor no local da injeção e tromboflebite após administração por via intravenosa podem ocorrer.
Cefotetana pode causar efeito semelhante ao do dissulfiram e provocar náuseas e vômitos com a ingestão de etanol. Cefotetana também pode elevar o tempo de protrombina (TP)/relação normalizada internacional (INR, international normalized ratio) e tempo de tromboplastina parcial (TTP), um efeito reversível pela vitamina K.
