A neoplasia endócrina múltipla tipo 4 (NEM 4) é uma síndrome autossômica dominante caracterizada por adenomas e, às vezes, hiperplasia das glândulas paratireoides e tumores das células das ilhotas pancreáticas e/ou da hipófise. Hiperparatireoidismo e hipercalcemia assintomática comumente ocorrem. O diagnóstico se faz por exames hormonais e de imagem. Tumores que causam sintomas são removidos cirurgicamente quando possível. Os tumores são removidos cirurgicamente se causam sintomas ou suspeita de neoplasia com base nos critérios de tamanho.
A NEM 4 é causada por uma mutação inativadora do gene CDKN1B, que codifica a proteína 1B do inibidor da cinase dependente de ciclina, também conhecida como p27 ou p27KIP1. A proteína está envolvida no crescimento e desenvolvimento celular e tem um papel importante na regulação do ciclo celular. Ela age como um supressor de tumor e quando a proteína é perdida, as células podem sofrer replicação não programada, o que pode acabar levando ao câncer.
Embora a NEM 4 envolva os mesmos órgãos primários que a NEM 1 (paratireoides, pâncreas e hipófise), os pacientes tendem a desenvolvê-lo mais tarde na vida e têm um curso de doença mais indolente do que aqueles com NEM 1.
A NEM 4 é muito menos comum que a NEM 1, com menos de 100 pacientes atualmente descritos na literatura mundial.
Sinais e sintomas dae NEM 4
As manifestações clínicas da NEM 4 são essencialmente as mesmas que para NEM 1, embora com algumas diferenças. A maioria dos pacientes com NEM 4 e hiperparatireoidismo tem adenomas únicos de paratireoide em comparação à hiperplasia das quatro glândulas paratireoides na NEM 1. Na hipófise, adenomas produtores de hormônios adrenocorticotróficos são os tumores mais comuns (33%), ao passo que tumores que secretam prolactina (24%) ou hormônio de crescimento (19%) são ligeiramente menos comuns. Tumores neuroendócrinos pancreáticos foram caracterizados como gastrinomas (33%) ou tumores não funcionantes (66%) (1).
Referência sobre sinais e sintomas
1. Singeisen H, Renzulli MM, Pavlicek V, et al. Multiple endocrine neoplasia type 4: a new member of the MEN family. Endocr Connect 2023;12(2):e220411. doi:10.1530/EC-22-0411
Diagnóstico da NEM 4
Concentrações plasmáticas de cálcio, PTH, gastrina e prolactina
O diagnóstico de NEM 4 segue a mesma abordagem utilizada para NEM 1 e inclui exames de sangue para verificar excesso hormonal, e exames genéticos para identificar a mutação causadora no gene CDKN1B. Por causa da semelhança clínica entre NEM 1 e NEM 4, os pacientes com essa constelação de sintomas devem ser submetidos a exames genéticos utilizando um painel genético que inclua tanto MEN1 como CDKN1B.
Estudos laboratoriais iniciais incluem cálcio sérico, hormônio da paratireoide, gastrina e prolactina. Exames laboratoriais ou radiológicos adicionais podem ser necessários se esses testes sugerirem uma anormalidade endócrina relacionada à NEM 1.
Tumor neuroendócrino gastrenteropancreático secretor de gastrina (GEP-NET) do pâncreas ou duodeno é diagnosticado pelo aumento dos níveis plasmáticos basais de gastrina, pela resposta exacerbada da gastrina à infusão de cálcio e pelo aumento paradoxal dos níveis de gastrina após a infusão de secretina. O diagnóstico do tumor de células beta das ilhotas pancreáticas secretor de insulina é feito por meio da detecção de hipoglicemia de jejum com alto níveis plasmáticos de insulina. Concentração basal elevada de polipeptídeo pancreático ou gastrina ou resposta exagerada desses hormônios a uma refeição padrão podem ser os primeiros sinais de envolvimento pancreático.
A acromegalia é diagnosticada pela elevação da concentração de GH que não é suprimida por administração de glicose e pela elevação das concentrações plasmáticas do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (somatomedina C).
Ultrassonografia ou tomografia computadorizada (TC) pode ajudar a localizar os tumores. Como esses tumores costumam ser pequenos e difíceis de localizar, podem ser necessários outros exames de imagem (p. ex., TC helicoidal [espiral], angiografia, RM, ultrassonografia endoscópica, ultrassonografia intraoperatória). A imagem do tórax de tomografia por emissão de pósitrons (PET)/TC com desoxiglicose (18F-FDG) ou marcada com flúor-18 (18F) ou dotatato de gálio (Ga) 68 pode ser útil na distinção entre tumores neuroendócrinos broncopulmonares e nódulos pulmonares benignos e também na identificação de carcinoides tímicos. Para tumores neuroendócrinos pancreáticos e duodenais, a PET (tomografia por emissão de pósitrons)/TC com dotatato de gálio (Ga) 68 foi três vezes mais sensível do que a cintilografia com octreotida ou TC em um estudo que analisou as múltiplas modalidades de exames imagem em 26 casos de NEM 1; quando disponível, esse teste deve substituir a cintilografia com octreotida na avaliação por imagem periódica.
Tratamento da NEM 4
Excisão cirúrgica quando possível
Tratamento farmacológico das endocrinopatias
O tratamento da NEM 4 é semelhante ao da NEM 1 e começa com resseção tumoral quando possível. Como os pacientes com NEM 4 e hiperparatireoidismo normalmente exibem um único adenoma, pode não ser necessária a exploração e/ou remoção de outras glândulas se um único adenoma for identificado antes da cirurgia.
Quando a excisão completa dos tumores não é possível, utilizam-se medicações para tratar o excesso hormonal. Esses incluem
Octreotida e cinacalcete para hipercalcemia recorrente ou persistente decorrente de hiperparatireoidismo
Agonistas da dopamina para hiperprolactinemia decorrente de tumores hipofisários secretores de prolactina
Inibidores da bomba de prótons para controle sintomático da úlcera péptica sintomática decorrente de hipergastrinemia
Diazóxido ou um análogo da somatostatina (octreotida, lanreotida) para hipoglicemia decorrente de insulinoma
Estreptozocina ou outros fármacos citotóxicos para reduzir a carga tumoral
Análogos da somatostatina também podem bloquear a secreção hormonal de outros tumores pancreáticos não secretores de gastrina, incluindo tumores carcinoides, e são bem tolerados.
Tratamentos paliativos para tumores pancreáticos metastáticos incluem cirurgia de redução de volume hepático e quimioembolização da artéria hepática.
Pontos-chave
Considerar neoplasia endócrina múltipla tipo 4 em pacientes com tumores das paratireoides, pâncreas e/ou hipófise, particularmente em pacientes com história familiar de um ou mais desses tumores.
As principais manifestações clínicas são aquelas do excesso hormonal, especialmente hipercalcemia devido ao hiperparatireoidismo, embora normalmente ocorram em idades mais avançadas em comparação com pacientes com NEM 1.
Os pacientes devem ser submetidos a exames genéticos para mutação genética CDKN1B e avaliação clínica para outros tumores como parte da síndrome.
Quando possível, os tumores são excisados, mas as lesões são muitas vezes múltiplas e/ou difíceis de encontrar.
Às vezes, o excesso hormonal pode ser tratado com fármacos.
