Manual MSD

Please confirm that you are a health care professional

Carregando

Lesão hepática provocada por fármacos

Por

Steven K. Herrine

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo fev 2018
Clique aqui para acessar Educação para o paciente
Recursos do assunto

Muitos fármacos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas de enzimas hepáticas (aminotransferase aspartato AST], aminotransferase alanina ALT], fosfatase alcalina FA]). Entretanto, hepatite aguda por droga clinicamente significante (p. ex., com icterícia, dor abdominal ou prurido) ou piora nos parâmetros de função hepática, i. e., resultando em deficiente síntese proteica (p. ex., com prolongamento do tempo de protrombina TP] e/ou queda dos níveis de albumina) é rara.

O termo lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) pode ser utilizado para caracterizar lesão com significado clínico ou, eventualmente, toda e qualquer lesão hepática (inclusive as assintomáticas). A lesão hepática farmacológica abrange as lesões causadas por ervas medicinais, plantas, suplementos nutricionais bem como fármacos e drogas ilícitas (1,2).

Referências

Fisiopatologia

A fisiopatologia da LHIF varia na dependência do fármaco (ou outra hepatotoxina) envolvida e, em muitos casos, não é totalmente compreendida. Os mecanismos do desenvolvimento de LHID incluem ligação covalente do fármaco a proteínas celulares resultando em lesão imunitária, inibição de vias metabólicas celulares, bloqueio de bombas de transporte, indução de apoptose e interferência na função mitocondrial.

Em geral, os seguintes são considerados como agravantes do risco de LHIF:

  • Idade 18 anos

  • Obesidade

  • Gestação

  • Consumo concomitante de álcool.

  • Polimorfismos genéticos (cada vez mais reconhecido)

Padrões de lesão hepática

DILI pode ser previsível (quando a lesão ocorre imediatamente após a exposição a determinada droga) ou imprevisível (quando a lesão se desenvolve após período de latência e não tem relação com a dose administrada). LHIF previsível (em geral, intoxicação por paracetamol) é uma causa comum de icterícia grave e insuficiência hepática grave nos EUA. LHIF imprevisível é uma causa rara de doença hepática grave. LHIF subclínica pode ser muito mais frequente que o relatado.

Tabela
icon

Fármacos potencialmente hepatotóxicos

Achados

Fármaco

Hepatocelular: ALT elevada

Acarbose

Paracetamol

Alopurinol

Amiodarona

Fármacos para TARV

Bupropiona

Fluoxetina

Germander

Extrato de chá verde

Baclofeno

Isoniazida

Kava

Cetoconazol

Lisinopril

Losartana

Metotrexato

AINEs

Omeprazol

Paroxetina

Pirazinamida

Rifampina

Risperidona

Sertralina

Estatinas

Tetraciclinas

Trazodona

Trovafloxacino

Valproato

Colestática: FA elevada e bilirrubina total

Amoxicilina/clavulanato

Esteroides anabolizantes

Clorpromazina

Clopidogrel

Contraceptivos orais

Eritromicina

Estrógenos

Irbesartana

Mirtazapina

Fenotiazinas

Terbinafina

Antidepressivos tricíclicos

Mista: FA e ALT elevadas

Amitriptilina

Azatioprina

Captopril

Carbamazepina

Clindamicina

Cipro-heptadina

Enalapril

Nitrofurantoína

Fenobarbital

Fenitoína

Sulfonamidas

Trazodona

Sulfametoxazol/trimetoprima

Verapamil

TARV = terapia antirretroviral.

Bioquimicamente, 3 tipos de lesão hepática podem ser observados ( Fármacos potencialmente hepatotóxicos):

  • Hepatocelular: hepatotoxicidade hepatocelular geralmente se manifesta com mal-estar e dor em hipocôndrio direito associados a grande elevação das aminotransferases (AST, ALT, ou ambas), o que pode ser seguido de hiperbilirrubinemia nos casos mais graves. Hiperbilirrubinemia, nesse contexto, é considerada como icterícia hepatocelular e, de acordo com a lei de Hy, associada a mortalidade superior a 50%. Se a lesão hepatocelular é acompanhada de icterícia, comprometimento da função de síntese e encefalopatia, então a chance de regeneração e restabelecimento é baixa e o transplante de fígado deve ser considerado. Esse tipo de lesão pode ocorrer com fármacos do tipo isoniazida e paracetamol.

  • Colestática: hepatotoxicidade colestática é caracterizada pelo desenvolvimento de prurido e icterícia acompanhados por grande elevação dos níveis das enzimas canaliculares. Em geral, esse tipo de lesão é menos grave que a lesão hepatocelular, mas a recuperação pode ser lenta. Substâncias conhecidas por determinar esse tipo de lesão incluem amoxicilina/clavulanato e clorpromazina. Raramente uma hepatotoxicidade colestática pode evoluir como doença hepática crônica, progredindo então para uma síndrome ductopênica.

  • Mistas: nestas síndromes clínicas não há predomínio na elevação nem das aminotransferases e nem da fosfatase alcalina. Os sintomas também podem ser misturados. Fármacos como a fenitoína podem causar esse tipo de lesão.

Diagnóstico

  • Identificação de padrões característicos nas alterações laboratoriais.

  • Exclusão de outras causas

A apresentação varia enormemente, desde a ausência de sintomas ou sintomas inespecíficos e gerais (p. ex., mal-estar, náuseas e anorexia) até icterícia, piora da função de síntese do fígado e encefalopatia. O rápido reconhecimento de que se trata de LHIF melhora dramaticamente o prognóstico.

Identificação de uma hepatotoxina potencial e um padrão de alterações no exame hepático características de determinada substância (sua “assinatura”) tornam o diagnóstico provável.

Em razão de não haver exame laboratorial diagnóstico, outras causas de doença hepática, especialmente virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas, devem ser excluídas. A readministração de fármacos, embora possa aumentar as evidências para o diagnóstico, deve ser evitada. Os casos suspeitos de LHIF devem ser relatados ao MedWatch (programa de monitoramento de reações adversas a fármacos da FDA).

Dicas e conselhos

  • Não usar reexposição a um fármaco suspeito de causar lesão hepática.

Tratamento

  • Síndrome de abstinência precoce do fármaco.

Enfatiza-se que a retirada precoce do agente agressor resulta, em geral, em recuperação. Em casos graves, a consulta a um especialista deve ser indicada, em particular se o paciente apresentar icterícia hepatocelular e comprometimento da função de síntese, já que o transplante de fígado poderá ser a opção terapêutica a ser considerada. Antídotos para LHIF estão disponíveis apenas para algumas hepatotoxinas; esses antídotos incluem N-acetilcisteína para a toxicidade por paracetamol e silimarina ou penicilina para toxidade por Amanita phalloides.

Prevenção

Esforços para evitar LHIF têm início nas fases iniciais e em todo o processo do desenvolvimento de um fármaco, ainda que a aparente segurança em pequenos grupos de estudo não assegure a segurança de um fármaco após sua liberação no mercado e sua larga utilização. Vigilância pós-comercialização, agora cada vez mais obrigatória pela FDA, pode apontar fármacos potencialmente hepatotóxicas.

O National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) estabeleceu o banco de dados LiverTox para coletar e analisar casos de lesão hepática grave causada por fármacos prescritos, fármacos de venda livre e fármacos alternativos, como produtos fitoterápicos e suplementos alimentares. Este é um banco de dados pesquisável que fornece informações facilmente acessíveis e precisas sobre hepatotoxicidade conhecida relacionada a fármacos e suplementos.

O monitoramento rotineiro das enzimas hepáticas não demonstrou redução da incidência de DILI. O uso da farmacogenômica pode permitir ajustar o uso de fármacos e prevenir potenciais toxicidades em pacientes suscetíveis.

Pontos-chave

  • Fármacos têm muito mais probabilidade de causar uma anomalia assintomática na função hepática do que danos ou disfunções hepáticas clinicamente evidentes.

  • Fatores de risco de lesão hepática induzida por fármacos (LHIF) incluem idade ≥ 18 anos, obesidade, gestação, consumo concomitante de álcool e certos polimorfismos genéticos.

  • A LHIF pode ser previsível, relacionada a doses ou imprevisível e não relacionada a doses.

  • A DILI pode ser hepatocelular, colestática (geralmente menos grave do que hepatocelular) ou mista.

  • Para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas da doença hepática, especialmente doenças virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas.

  • Não reexpor os pacientes a fármacos suspeitos de causar DILI.

Clique aqui para acessar Educação para o paciente
OBS.: Esta é a versão para profissionais. CONSUMIDORES: Clique aqui para a versão para a família
Profissionais também leram

Também de interesse

MÍDIAS SOCIAIS

PRINCIPAIS