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Lesão hepática provocada por fármacos

Por

Danielle Tholey

, MD, Sidney Kimmel Medical College at Thomas Jefferson University

Última modificação do conteúdo abr 2021
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Recursos do assunto

Muitos fármacos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas nas enzimas hepáticas [aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina]. Entretanto, lesão hepática clinicamente significativa (p. ex., com icterícia, dor abdominal ou prurido) ou função hepática comprometida — i. e., resultando em síntese proteica deficiente [p. ex., com tempo de protrombina (TP) prolongado ou com hipoalbuminemia] é rara.

A suspensão do tratamento com estatinas em pacientes com doença hepática crônica não é recomendada. O uso de estatinas em pacientes com doença hepática crônica não difere de seu uso em pacientes sem doença hepática de base. Em contraposição, as estatinas podem ter propriedades antifibróticas e podem beneficiar os pacientes com esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) e esteatose hepática não alcoólica Esteatose hepática não alcoólica (EHNA) A esteatose hepática é o acúmulo excessivo de lipídios nos hepatócitos. A esteatose hepática não alcoólica ( EHNA) é infiltração gordurosa... leia mais (NAFLD; 1, 2 Referências gerais Muitos fármacos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas nas enzimas hepáticas [aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina]... leia mais ). As diretrizes [American Association for the Study of Liver Disease (AASLD)] afirmam que pacientes com esteatose hepática não alcoólica têm alto risco de morbidade e mortalidade cardiovascular e que pacientes com esteatose hepática não alcoólica ou NASH não têm maior risco de lesão hepática grave pelo uso de estatinas. Essas diretrizes confirmam que as estatinas podem ser usadas para tratar a dislipidemia em pacientes com esteatose hepática não alcoólica, NASH e cirrose NASH. Contudo, deve-se evitá-las em pacientes com cirrose descompensada.

Referências gerais

  • 1. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al: Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: A post-hoc analysis. Lancet 376:1916-1922, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61272-X

  • 2. Tikkanen MJ, Fayyad R, Faergeman O, et al: Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin on cardiovascular outcomes in coronary heart disease patients with mild-to-moderate baseline elevations in alanine aminotransferase levels. Int J Cardio 168:3846-3852, 2013. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.06.024

  • 3. Chalasani N, Bonkovsky HL, Fontana R, et al: Features and outcomes of 899 patients with drug-induced liver injury: The DILIN prospective study. Gastroenterology 148(7):1340-1352, 2015. doi: 10.1053/j.gastro.2015.03.006

  • 4. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky HL, et al: Liver injury from herbals and dietary supplements in the U.S. Drug-Induced Liver Injury Network. Hepatology 60(4):1399-1408, 2014. doi: 10.1002/hep.27317

Fisiopatologia da lesão hepática relacionada a fármacos

A fisiopatologia da lesão hepática induzida por fármacos (LHIF) varia dependendo do fármaco (ou outra hepatotoxina) e, em muitos casos, não é totalmente compreendida. Os mecanismos do desenvolvimento de LHID incluem ligação covalente do fármaco a proteínas celulares resultando em lesão imunitária, inibição de vias metabólicas celulares, bloqueio de bombas de transporte, indução de apoptose e interferência na função mitocondrial.

Em geral, os seguintes são considerados como agravantes do risco de LHIF:

  • Idade 18 anos

  • Obesidade

  • Gestação

  • Consumo concomitante de álcool.

  • Polimorfismos genéticos (cada vez mais reconhecido)

Padrões de lesão hepática

Tabela
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Bioquimicamente, 3 tipos de lesão hepática podem ser observados (ver tabela Fármacos potencialmente hepatotóxicos Fármacos potencialmente hepatotóxicos Fármacos potencialmente hepatotóxicos ):

  • Hepatocelular: a hepatotoxicidade hepatocelular geralmente se manifesta com mal-estar e dor no hipocôndrio direito, associados à elevação acentuada dos níveis de aminotransferases [alanina aminotransferase (AST), aspartato aminotransferase (ALT) ou ambas], que pode ser seguida por hiperbilirrubinemia nos casos graves. Hiperbilirrubinemia, nesse contexto, é considerada como icterícia hepatocelular e, de acordo com a lei de Hy, associada a mortalidade superior a 50%. Se a lesão hepatocelular é acompanhada de icterícia, comprometimento da função de síntese e encefalopatia, então a chance de regeneração e restabelecimento é baixa e o transplante de fígado Transplante de fígado O transplante de fígado é o 2º tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) As indicações de transplante hepático são Cirrose (70%... leia mais deve ser considerado. Esse tipo de lesão pode ocorrer com fármacos do tipo isoniazida e paracetamol.

  • Colestática: hepatotoxicidade colestática é caracterizada pelo desenvolvimento de prurido e icterícia acompanhados por grande elevação dos níveis das enzimas canaliculares. Em geral, esse tipo de lesão é menos grave que a lesão hepatocelular, mas a recuperação pode ser lenta. Substâncias conhecidas por determinar esse tipo de lesão incluem amoxicilina/clavulanato e clorpromazina. Raramente uma hepatotoxicidade colestática pode evoluir como doença hepática crônica, progredindo então para uma síndrome ductopênica.

  • Mistas: nestas síndromes clínicas não há predomínio na elevação nem das aminotransferases e nem da fosfatase alcalina. Os sintomas também podem ser misturados. Fármacos como a fenitoína podem causar esse tipo de lesão.

Diagnóstico da lesão hepática relacionada a fármacos

  • Identificação de padrões característicos nas alterações laboratoriais.

  • Exclusão de outras causas

A apresentação varia enormemente, desde a ausência de sintomas ou sintomas inespecíficos e gerais (p. ex., mal-estar, náuseas e anorexia) até icterícia, piora da função de síntese do fígado e encefalopatia. O reconhecimento precoce da lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) melhora o prognóstico.

Em razão de não haver exame laboratorial diagnóstico, outras causas de doença hepática, especialmente virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas, devem ser excluídas. A readministração de fármacos, embora possa aumentar as evidências para o diagnóstico, deve ser evitada. Os casos suspeitos de LHIF devem ser relatados ao MedWatch (programa de monitoramento de reações adversas a fármacos da FDA [Food and Drug Administration's]; 1 Tratamento Muitos fármacos (p. ex., estatinas) frequentemente causam elevações assintomáticas nas enzimas hepáticas [aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina]... leia mais ).

Dicas e conselhos

  • Não usar reexposição a um fármaco suspeito de causar lesão hepática.

Referências sobre diagnóstico

Tratamento da lesão hepática relacionada a fármacos

  • Síndrome de abstinência precoce do fármaco.

Enfatiza-se que a retirada precoce do agente agressor resulta, em geral, em recuperação. Em casos graves, a consulta a um especialista deve ser indicada, em particular se o paciente apresentar icterícia hepatocelular e comprometimento da função de síntese, já que o transplante de fígado Transplante de fígado O transplante de fígado é o 2º tipo mais comum de transplante de órgão sólido. (Ver também Visão geral do transplante.) As indicações de transplante hepático são Cirrose (70%... leia mais poderá ser a opção terapêutica a ser considerada. Antídotos para lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) estão disponíveis apenas para algumas hepatotoxinas; esses antídotos incluem N-acetilcisteína para a toxicidade por paracetamol e a silimarina ou penicilina para toxicidade por Amanita phalloides. Às vezes, corticoides podem ajudar na DILI com síndrome DRESS ou em lesões autoimunes, como na toxicidade por minociclina ou do inibidor de checkpoint imunológico PD-1/PD-L1.

Prevenção de lesão hepática relacionada a fármacos

Esforços para evitar lesão hepática induzida por fármaco (LHIF) começam nas fases iniciais e em todo o processo do desenvolvimento de um fármaco, embora a aparente segurança em pequenos grupos de estudo não garanta a segurança de um fármaco após sua liberação no mercado e sua utilização em larga escala. Vigilância pós-comercialização, agora cada vez mais obrigatória pela FDA, pode apontar fármacos potencialmente hepatotóxicas.

O National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) estabeleceu o banco de dados (LiverTox) para coletar e analisar casos de lesão hepática grave causada por fármacos prescritos, fármacos de venda livre e fármacos alternativos, como produtos fitoterápicos e suplementos alimentares Visão geral dos suplementos alimentares Os suplementos alimentares são as terapias integrativas, complementares e alternativas mais utilizadas, primariamente porque estão amplamente disponíveis, são relativamente baratos e podem ser... leia mais . Este é um banco de dados pesquisável que fornece informações facilmente acessíveis e precisas sobre hepatotoxicidade conhecida relacionada a fármacos e suplementos.

O monitoramento rotineiro das enzimas hepáticas não demonstrou redução da incidência de DILI. O uso da farmacogenômica pode permitir ajustar o uso de fármacos e prevenir potenciais toxicidades em pacientes suscetíveis.

Pontos-chave

  • Fármacos têm muito mais probabilidade de causar uma anomalia assintomática na função hepática do que danos ou disfunções hepáticas clinicamente evidentes.

  • Fatores de risco de lesão hepática induzida por fármacos (LHIF) incluem idade ≥ 18 anos, obesidade, gestação, consumo concomitante de álcool e certos polimorfismos genéticos.

  • A LHIF pode ser previsível, relacionada a doses ou imprevisível e não relacionada a doses.

  • A DILI pode ser hepatocelular, colestática (geralmente menos grave do que hepatocelular) ou mista.

  • Para confirmar o diagnóstico, excluir outras causas da doença hepática, especialmente doenças virais, biliares, alcoólicas, autoimunes e metabólicas.

  • Não reexpor os pacientes a fármacos suspeitos de causar DILI.

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