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Visão geral de porfirias

Por

Herbert L. Bonkovsky

, MD, Wake Forest University School of Medicine;


Sean R. Rudnick

, MD, Wake Forest University School of Medicine

Última modificação do conteúdo fev 2017
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Porfirias resultam de deficiências genéticas ou adquiridas de enzimas da via biossintética do heme. Essas deficiências permitem o acúmulo de precursores do heme, causando toxicidade. Porfirias são definidas pela deficiência enzimática específica. Há duas manifestações clínicas principais: anormalidades neuroviscerais (porfirias agudas) e fotossensibilidade cutânea (porfirias cutâneas).

O heme, um pigmento contendo ferro, é um cofator essencial de inúmeras hemoproteínas. Praticamente todas as células do corpo humano requerem e sintetizam o heme. Mas a maior parte do heme é sintetizada na medula óssea (pelos eritroblastos e reticulócitos) e incorporada à hemoglobina. O fígado é o segundo local mais ativo de síntese do heme, a maior parte da qual é incorporada a enzimas do citocromo P-450. A síntese do heme requer 8 enzimas ( Substratos e enzimas da via biossintética do heme e doenças associadas às suas deficiências). Essas enzimas produzem e transformam espécies moleculares denominadas porfirinas (e seus precursores); o acúmulo dessas substâncias causa as manifestações clínicas das porfirias.

Etiologia

Com excepção do tipo esporádico da porfiria cutânea tardia (PCT), as porfirias são doenças hereditárias. A herança autossômica dominante (AD) é a mais comum.

Nos porfirias AD, estados homozigóticos ou heterozigóticos compostos (i.e., 2 mutações heterozigóticas separadas, uma em cada alelo do mesmo gene no mesmo paciente) podem ser incompatíveis com a vida, tipicamente causando a morte fetal. A penetrância da doença em estados heterozigotos varia; portanto, a doença clinicamente expressa é menos comum que a prevalência genética. As 2 porfirias mais comuns, PCT e porfiria aguda intermitente (PAI), são AD (20% da PCT são AD). A prevalência da PCT é cerca de 1/10.000. A prevalência da mutação genética causadora da PAI é cerca de 1/1500, mas, como a penetrância é baixa, a prevalência da doença clínica também é cerca de 1/10.000. A prevalência tanto de PCT com PAI varia amplamente entre regiões e grupos étnicos.

Nas porfirias autossômicas recessivas, apenas estados homozigotos ou heterozigotos compostos causam a doença. Protoporfiria eritropoiética, a 3ª porfiria mais comum, é autossômica recessiva.

Herança ligada ao X ocorre em uma das porfirias, protoporfiria ligada ao X.

Tabela
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Substratos e enzimas da via biossintética do heme e doenças associadas às suas deficiências

Substrato/enzima*

Porfiria

Sintomas neuroviscerais

Sintomas cutâneos

Hereditariedade

Glicina + succinil CoA

Ácido delta-aminolevulínico sintetase 2 (ALAS 2) específico para o eritroide

Protoporfiria ligada ao X (devido a aumento da atividade enzimática)

Não

Fenotipicamente semelhante à EPP

Ligada ao X

Ácido delta-aminolevulínico

Ácido delta-aminolevulínico desidratase (ALAD)

Porfiria por deficiência de ALAD

Sim

Não

Autossômico recessivo

Porfobilinogênio

Porfobilinogênio desaminase

Porfiria intermitente aguda

Sim

Não

Autossômico dominante

Hidroximetilbilano

Uroporfirinogênio III cossintase

Porfiria eritropoiética congênita

Não

Doença de pele grave e mutilante

Autossômico recessivo

Uroporfirinogênio III

Uroporfirinogênio descarboxilase

Porfiria cutânea tardia

Não

Pele frágil, bolhas

Duas variantes:

  • Autossômica dominante (20–25% dos casos)

  • Sem correlação genética conhecida (esporádica, 75–80%)

Porfiria hepatoeritropoiética

Não

Bolhas intensas

Autossômico recessivo

Coproporfirinogênio III

Coproporfirinogênio oxidase

Coproporfiria hereditária

Sim

Pele frágil, bolhas

Autossômico dominante

Protoporfirinogênio IX

Protoporfirinogênio oxidase

Porfiria variegada

Sim

Pele frágil, bolhas

Autossômico dominante

Portoporfirina IX

Ferroquelatase

Protoporfiria eritropoiética (EPP)

Não, exceto em pacientes com patologia hepatobiliar grave

Dor cutânea, liquenificação e outras alterações cutâneas menores, mas sem bolhas

Autossômico recessivo

Heme (produto final incorporado em várias proteínas heme)

*Intermediários sucessivos na via biossintética do heme, iniciando com glicina e succinil CoA e terminando com heme. A deficiência de uma enzima causa acúmulo de seu precursor.

Protoporfiria ligada ao X resulta de mutações de ganho de função que aumentam a atividade do ALA 2, causando o acúmulo de protoporfirina. Diminuição da atividade do ALAS 2 causa uma anemia sideroblástica.

Fisiopatologia

As porfirias resultam da deficiência de qualquer uma das últimas 7 enzimas da via biossintética do heme ou do aumento da atividade da primeira enzima na via, sintase-2 ALA (ALAS 2). (Deficiência da ALAS 2 provoca anemia sideroblástica em vez de porfiria.) Um único gene codifica cada enzima; qualquer uma das inúmeras mutações possíveis pode alterar os níveis e/ou atividade da enzima codificada por esse gene. Quando ocorre deficiência ou defeito em uma enzima da síntese do heme, seu substrato e qualquer outro precursor do heme normalmente modificado por aquela enzima pode se acumular na medula óssea, no fígado, na pele ou outros tecidos, causando toxicidade. Esses precursores podem surgir em quantidades excessivas no sangue e ser excretados na urina, na bile e nas fezes.

Embora as porfirias sejam mais precisamente definidas de acordo com a enzima deficiente, a classificação pelas principais características clínicas (fenótipo) é útil. Assim, as porfirias costumam ser divididas em 2 classes:

  • Aguda

  • Cutânea

As porfirias agudas manifestam-se por meio de crises intermitentes de sintomas abdominais, mentais e neurológicos. Tipicamente, são desencadeadas por fármacos, atividade hormonal cíclica em mulheres jovens e outros fatores exógenos. As porfirias cutâneas tendem a produzir sintomas contínuos ou intermitentes envolvendo fotossensibilidade cutânea. Algumas porfirias agudas (coproporfiria hereditária, porfiria variegada) também podem apresentar manifestações cutâneas. Em razão da variabilidade da penetrância nas porfirias heterozigotas, a doença clinicamente expressa é menos comum que a prevalência genética ( Principais características das duas porfirias mais comuns).

A alteração da coloração da urina (vermelha ou vermelho-amarronzada) pode ocorrer na fase sintomática de todas as porfirias, exceto na protoporfiria eritropoiética (PPE) e na porfiria por deficiência de ALAD. A pigmentação resulta de oxidação dos porfrinogenes, o porfobilinogênio (PBG), um percursor de porfirinas, ou ambos. Algumas vezes, a cor surge após a urina permanecer no ar ou na luz por alguns minutos até algumas horas, permitindo a oxidação não enzimática. Nas porfirias agudas, exceto na porfiria por deficiência de ALAD, cerca de um em 3 heterozigotos (mais frequentemente em mulheres que em homens) também apresenta aumento de excreção de PBG (e alteração da coloração da urina) durante a fase latente.

Tabela
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Principais características das duas porfirias mais comuns

Porfiria

Sintomas de apresentação

Fatores de exacerbação

Testes de triagem mais importantes*

Tratamento

Porfiria intermitente aguda

Neurovisceral (intermitente, aguda)

Fármacos (principalmente indutores do citocromo P450)

Jejum

Ingestão de álcool

Solventes orgânicos

Infecções

Estresse

Protoporfirinogênio urinário

Glicose

Heme

Porfiria cutânea tardia

Lesões bolhosas na pele (crônicas)

Ferro

Ingestão de álcool

Estrógenos

Vírus da hepatite C

Hidrocarbonetos halogenados

Porfirinas urinárias ou plasmáticas

Flebotomia

Baixas doses de cloroquina ou hydroxicloroquina

*Na fase sintomática.

PBG = porfobilinogênio.

Diagnóstico

  • Testes de sangue ou urina

Pacientes com sintomas sugestivos de porfiria passam por triagem por exames de sangue e urina para porfirinas e precursores de porfirina PBG e ALA ( Triagem para porfirias). Os resultados anormais na triagem são confirmados por outros exames.

Pacientes assintomáticos, incluindo portadores suspeitos e indivíduos entre crises, são avaliados de forma similar. Entretanto, os testes anteriores são menos sensíveis nessas circunstâncias; medidas de atividade enzimática em eritrócitos e leucócitos são consideravelmente mais sensíveis. A análise genética é altamente precisa e utilizada preferencialmente em famílias quando uma mutação é conhecida. Exame pré-natal (envolvendo amniocentese ou amostras de vilos coriônicos) é possível, mas raramente indicado.

Tabela
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Triagem para porfirias

Exames

Em pacientes com sintomas neuroviscerais agudos

Em pacientes com fotossensibilidade

Triagem

PBG urinário (semiquantitativo, amostra urinária randômica)

Porfirinas plasmáticas*

Confirmação (quando os resultados do teste de triagem forem significativamente anormais)

ALA e PBG urinários

(quantitativo)

Porfirinas fecais e urinárias

Desaminase em eritrócitos e leucócitos

Porfirinas plasmáticas*

Porfirinas nos eritrócitos

ALA, PBG e porfirinas urinárias (quantitativo)

Porfirinas fecais

Porfirinas plasmáticas*

*O método preferível é espectrofotometria com fluorescência direta.

Porfirinas fecais e urinárias só são fracionadas quando o total aumenta.

Resultados são corrigidos de acordo com a concentração de creatinina urinária.

ALA = ácido delta-aminolevulínico; PBG = porfobilinogênio.

Porfirinúria secundária

Várias doenças não relacionadas com porfirias podem envolver aumento da excreção urinária das porfirinas; esse fenômeno é descrito como porfirinúria secundária.

Doenças hematológicas, doenças hepatobiliares, e toxinas (p. ex., álcool, benzeno, chumbo) podem aumentar a excreção urinária da coproporfirina. Excreção elevada de coproporfirina na urina pode ocorrer em qualquer doença hepatobiliar porque a bílis é uma das vias de excreção de porfirina. Uroporfirina também podem estar elevada em pacientes com distúrbios hepatobiliares. A protoporfirina não é excretada na urina porque é insolúvel na água.

Alguns pacientes apresentam dor abdominal e sintomas neurológicos que imitam porfirias agudas. ALA e PBG urinárias normalmente não estão elevadas nessas doenças, e os níveis normais ajudam a distinguir porfirinúria secundária de porfirias agudas. Mas alguns pacientes com intoxicação por chumbo podem ter níveis de ALA urinária elevados. Deve-se medir os níveis de chumbo no sangue nesses pacientes. Se ALA e PBG urinárias são normais ou ligeiramente elevadas, medição das porfirinas totais urinárias e perfis de cromatografia líquida de alto desempenho dessas porfirinas são úteis para o diagnóstico diferencial das síndromes porfíricas agudas.

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