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Tratamento dos efeitos adversos da terapia para câncer

Por

Robert Peter Gale

, MD, PhD,

  • Hematology Research Centre, Division of Experimental Medicine, Department of Medicine
  • Imperial College London

Última modificação do conteúdo jul 2018
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Pacientes em tratamento para câncer frequentemente experimentam efeitos colaterais. O controle desses efeitos melhora a qualidade de vida (ver também Visão geral do tratamento do câncer).

Náuseas e vômitos

As náuseas e o vômito são geralmente experimentados pelo paciente com câncer, tanto em decorrência do próprio câncer (p. ex., síndromes paraneoplásicas) como de seu tratamento (p. ex., quimioterapia, radioterapia para o cérebro ou abdome). No entanto, náuseas e vômito refratários devem incitar uma investigação adicional, incluindo exames laboratoriais básicos (eletrólitos, exames de função hepática, lipase) e radiografias para investigar obstrução intestinal ou metástases intracranianas.

Os antagonistas de receptores de serotonina são os fármacos mais efetivos, mas são as mais caras. Praticamente, não ocorre toxicidade com granisetrona e ondansetrona, a não ser cefaleia e hipotensão ortostática. Uma dose de 0,15 mg/kg de ondansetrona ou uma dose de 10 mcg/kg de granisetrona é administrada por via intravenosa 30 minutos antes da quimioterapia. Doses de ondansetrona podem ser repetidas de 4 a 8 h após a primeira dose. A eficácia contra fármacos altamente emetogênicas, como análogos de platina, pode ser melhorada com a coadministração de dexametasona, 8 mg IV administrados 30 minutos antes da quimioterapia com doses repetidas de 4 mg, intravenosa, a cada 8 h.

Uma substância antagonista de P/neurocinina-1, aprepitante, pode limitar náuseas e vômito resultantes de quimioterapia altamente emetogênica. A dosagem é de 125 mg VO, 1 hora antes da quimioterapia no 1º dia e então 80 mg VO, 1 hora antes da quimioterapia no 2º e no 3º dia.

Outros antieméticos tradicionais, incluindo fenotiazinas (p. ex., 10 mg de proclorperazina, intravenosa, a cada 8 h; 12,5 a 25 mg de prometazina VO ou intravenosa, a cada 8 h) e metoclopramida, 10 mg VO ou intravenosa, 30 minutos antes da quimioterapia com doses repetidas a cada 6 a 8 h, são alternativas restritas aos pacientes com náuseas e vômito leve a moderado.

Dronabinol (Δ-9-tetrahidrocanabinol [THC]) é uma alternativa de tratamento para náuseas e vômito causados pela quimioterapia. O THC é o principal componente psicoativo da maconha. Esse mecanismo de ação antiemética é desconhecido, mas os canabinoides ligam-se aos receptores opioides no cérebro anterior e podem inibir indiretamente o centro do vômito. Dronabinol é administrado em doses de 5 mg/m2 VO, de 1 a 3 h antes da quimioterapia, com doses repetidas a cada 2 a 4 h após o início da quimioterapia (máximo de 4 a 6 doses/dia). No entanto, tem uma biodisponibilidade oral variável, não é efetiva para inibir náuseas e vômito dos regimes de quimioterapia com base em platina e apresenta efeitos adversos significativos (p. ex., sonolência, hipotensão ortostática, boca seca, alterações de humor, alterações no senso visual e de tempo). Fumar maconha pode ser mais efetivo. A maconha para esse propósito pode ser obtida legalmente em alguns estados, embora as leis federais norte-americanas ainda proíbam a sua utilização. É usada com menos frequência em razão das barreiras à disponibilidade e porque muitos pacientes não toleram o ato de fumar.

Benzodiazepínicos, como lorazepam 1 a 2 mg VO ou intravenosa, de 10 a 20 minutos antes da quimioterapia, com doses repetidas a cada 4 a 6 h, são úteis algumas vezes para náuseas e vômito refratários ou antecipatórios.

Citopenias

Anemia, leucopenia e trombocitopenia podem se desenvolver durante a quimioterapia ou a radioterapia. Os hemoderivados devem ser irradiados para prevenir a doença do enxerto-hospedeiro induzida por transfusão.

Anemia

Sinais e sintomas clínicos e diminuição da eficácia da radioterapia normalmente ocorrem com níveis de hematócrito (Hct) < 24% ou níveis de hemoglobina (Hb) < 8 g/dL, mais rapidamente nos pacientes com doença coronariana ou doença vascular periférica.

Pode-se iniciar o tratamento com eritropoetina recombinante quando a Hb for < 10 g/dL em pacientes com baixos níveis de eritropoetina, dependendo dos sintomas. Em geral, uma dose de 150 a 300 U/kg, por via subcutânea, 3 vezes por semana (a dose conveniente para um adulto é de 10.000 U), é efetiva e reduz a necessidade de transfusões. As formulações com ações mais longas de eritropoetina requerem dosagem menos frequente (2,25 a 4,5 mcg/kg de darbepoetina-a, por via subcutânea, a cada 1 a 2 semanas). O uso desnecessário de eritropoetina deve ser evitado porque aumenta o risco de trombose.

Transfusões de concentrados de hemácias podem ser necessárias para aliviar os sintomas cardiorrespiratórios agudos, mas geralmente não devem ser administradas para os pacientes assintomáticos, a menos que tenham doença cardiopulmonar subjacente significativa.

Trombocitopenia

A contagem de plaquetas < 10.000/μL, especialmente com sangramento, requer a transfusão de plaquetas.

A desleucocitação dos hemocomponentes transfundidos pode evitar a aloimunização às plaquetas e deve ser usada para os pacientes com previsão de indicação de transfusões de plaquetas durante os vários ciclos de quimioterapia ou a candidatos ao transplante de células hematopoiéticas. A desleucocitação também diminui a probabilidade da infecção por citomegalovírus.

Neutropenia

Neutropenia, normalmente definida pela contagem de neutrófilos < 500/μl, predispõe a infecção potencialmente fatal.

Os pacientes afebris com neutropenia requerem acompanhamento externo para detecção de febre e devem ser instruídos a evitar contato com enfermos ou áreas frequentadas por um grande número de pessoas (p. ex., shopping centers, aeroportos). Embora a maioria dos pacientes não precise de antimicrobianos, os pacientes com imunossupressão grave às vezes recebem sulfametoxazol-trimetoprima (um comprimido de dupla potência [160/800 mg]/dia) como profilaxia de infecção por Pneumocystis jirovecii. Em pacientes transplantados ou em outros recebendo quimioterapia de dose alta, a profilaxia antiviral (800 mg de aciclovir, VO bid, ou 400 mg, intravenosa, a cada 12 h) deve ser considerada se os testes sorológicos forem positivos para herpes-vírus simples.

Febre> 38° C em paciente neutropênico é uma emergência. A avaliação deve incluir raios-X torácicos imediatos e culturas de sangue, escarro, urina, fezes e quaisquer lesões cutâneas suspeitas. O exame é feito nos possíveis locais de abscessos (pele, orelhas, seios da face e região perianal), pele e mucosa em busca de lesões herpéticas, na retina para detecção de lesões vasculares sugestivas de êmbolos infecciosos e nos locais de inserção de cateteres. Deve-se evitar o toque retal e o uso de termômetro retal.

Os pacientes neutropênicos febris devem receber antibióticos de espectro global escolhidos com base no organismo mais provável. Os regimes típicos incluem 2 g, intravenosa, de cefepima ou de ceftazidima, intravenosa, a cada 8 h imediatamente após obtidas as culturas. Se houver infiltração pulmonar difusa, o escarro deve ser testado para P. jirovecii e, se positivo, a terapia apropriada deve ser iniciada. Se a febre melhorar em 72 h após o início dos antibióticos empíricos, estes serão mantidos até a contagem de neutrófilos estar > 500/μL. Se a febre persistir, deve-se acrescentar antifúngicos. É feita reavaliação em busca de infecção, muitas vezes incluindo TC do tórax e abdome.

Para alguns pacientes com neutropenia pela quimioterapia, especialmente após altas doses de quimioterapia, pode-se iniciar o tratamento com fator estimulador de colônias granulocíticas (G-CSF) ou o fator estimulador de colônias granulocíticas-macrofágicas (GM-CSF) para encurtar a duração da neutropenia. Uma dose de 5 mcg/kg de G-CSF, subcutânea, uma vez/dia, por 14 dias, e formas de ação mais longas (p. ex., pegfilgrastim, 6 mg, por via subcutânea, dose única, uma vez por ciclo de quimioterapia) podem ser usadas para acelerar a recuperação dos leucócitos. Esses fármacos não devem ser administrados nas primeiras 24 h após a quimioterapia e, para o pegfilgrastim, deve haver um intervalo de pelo menos 14 dias até o próximo ciclo de quimioterapia previsto. Esses fármacos são administrados no início da febre ou da sepse ou, nos pacientes de alto risco afebris, quando a contagem de neutrófilos cair para < 500/μL.

Muitos centros usam tratamento ambulatorial com C-CSF para pacientes selecionados de baixo risco com febre e neutropenia. Os candidatos não devem ter hipotensão, estado mental alterado, desconforto respiratório, dor intratável, ou doença comórbida séria, como diabetes, doença cardíaca ou hipercalcemia. O regime nesses casos requer acompanhamento diário e envolve com frequência serviços de enfermagem de visitas domiciliares e infusão de antibióticos em domicílio. Alguns regimes envolvem antibióticos orais, como 750 mg de ciprofloxacino por via oral bid, mais 875 mg de amoxicilina-clavulanato por via oral, bid, ou 500 mg por via oral, tid. Se não houver programa institucional definido para acompanhamento e o tratamento da febre neutropênica não estiver disponível em um centro ambulatorial, então a hospitalização será necessária.

Efeitos gastrointestinais

Os efeitos adversos GI são mais comuns em pacientes com câncer.

Lesões orais

Lesões orais, como úlceras, infecções e inflamação são comuns.

A candidíase oral pode ser tratada com 5 a 10 mL qid, de suspensão oral de nistatina, 10 mg qid, de clotrimazol em comprimidos, ou 100 mg de fluconazol por via oral, uma vez/dia.

A mucosite devido à radioterapia pode causar dor e impedir a ingestão oral suficiente, provocando má nutrição e perda ponderal. Enxaguar com analgésicos e anestésicos tópicos (lidocaína viscosa a 2%, 5 a 10 mL a cada 2 h ou outras misturas comercialmente disponíveis) antes das refeições, uma dieta branda sem alimento ou sucos cítricos e evitar temperaturas extremas pode permitir que o paciente se alimente e mantenha o peso. Se não, um tubo alimentar pode ser útil se o intestino delgado estiver funcional. Para mucosite grave e diarreia, ou um intestino com funcionamento anormal, a alimentação parenteral pode ser necessária.

Diarreia

Diarreia devido à radioterapia pélvica ou quimioterapia pode ser aliviada com fármacos antidiarreicos, conforme necessário (p. ex., 60 a 120 mL de suspensão de caolina/pectina com potência regular, ou 30 a 60 mL concentrados VO, ao primeiro sinal de diarreia e após fezes moles ou conforme necessário; 2 a 4 mg de loperamida VO; ou 1 a 2 comprimidos de difenoxilato/atropina VO a cada 6 h). Pacientes que se submeteram a cirurgia abdominal ou que receberam antibióticos de largo espectro nos 3 meses anteriores devem se submeter ao exame de fezes para Clostridium difficile.

Constipação

Constipação intestinal pode resultar do uso de opioides. Um laxativo estimulante, como 2 a 6 comprimidos de sene VO ao deitar, ou bisacodil, 10 mg VO ao deitar, deve ser administrado quando o uso repetido do opioide for antecipado. A constipação intestinal estabelecida pode ser tratada com uma variedade de fármacos (p. ex., 5 a 10 mg de bisacodil VO, a cada 12 a 24 h, 15 a 30 mL de leite de magnésia VO ao deitar, 15 L30 mL de lactulose, de 12 a 24 h, 250 a 500 mL de citrato de magnésio VO, uma vez). Enemas e supositórios devem ser evitados em pacientes neutropênicos e trombocitopênicos.

Anorexia

O apetite pode diminuir secundário ao tratamento contra câncer ou a uma síndrome paraneoplásica. Os corticoides (p. ex., 4 mg de dexametasona VO, uma vez/dia, 5 a 10 mg de prednisona VO, uma vez/dia) e 400 a 800 mg de acetato de megestrol, uma vez/dia, são mais efetivos. No entanto, os benefícios primários são apetite variavelmente aumentado e ganho de peso, e não a sobrevida ou melhor qualidade de vida.

Dor

A dor deve ser prevista e tratada de modo proativo. O uso de múltiplas classes de fármacos pode fornecer melhor controle da dor com menos efeitos adversos e menos intensos do que o uso de fármacos de uma só classe. Deve-se evitar o ácido acetilsalicílico e os AINEs para os pacientes trombocitopênicos.

Os opioides são o suporte principal do tratamento, fornecidos dia e noite, geralmente em doses eficientes, com doses suplementares para piora ocasional da dor. Se a por via oral estiver indisponível, a fentanila é administrada transdermicamente. Quando opioides são administrados, antieméticos e regimes profiláticos de intestino são normalmente necessários.

A dor neuropática por ser tratada com gabapentina; a dose necessária é alta (até 1200 mg/dia VO tid), mas deve começar baixa (p. ex. 300 mg tid) e então aumentar após algumas semanas. De forma alternativa, um antidepressivo tricíclico (p. ex., 25 a 75 mg de nortriptilina VO ao deitar) pode ser tentado.

Tratamentos não farmacológicos úteis para dor são radioterapia local, bloqueio neural e cirurgia.

Depressão

A depressão é frequentemente não avaliada. Ela pode ocorrer em resposta à doença (seus sintomas e medo das consequências) e/ou aos efeitos colaterais do tratamento. Os pacientes que recebem interferon podem ter depressão. A alopecia como resultado de radioterapia ou quimioterapia pode contribuir para a depressão. Discussão franca dos medos de um paciente frequentemente alivia a anxiedade. A depressão quase sempre pode ser tratada de maneira eficaz.

Síndrome da lise tumoral e da liberação de citocinas

Síndrome de lise tumoral

A síndrome da lise tumoral pode ocorrer como resultado da liberação dos componentes intracelulares na circulação por morte das células tumorais após a quimioterapia. Ocorre principalmente em leucemias agudas e linfomas não Hodgkin, mas pode também ocorrer em outras neoplasias hematológicas e, com menos frequência, após o tratamento de tumores sólidos. Deve ser suspeita em pacientes com grande carga tumoral que desenvolvem insuficiência renal aguda após o tratamento inicial. Podem ocorrer convulsões e arritmias cardíacas. As vacinas com células T utilizadas para tratar as leucemias de células B podem precipitar um quadro potencialmente fatal de lise tumoral com liberação de citocinas dias ou semanas após a administração da vacina.

O diagnóstico é confirmado pela combinação dos seguintes achados:

  • Insuficiência renal

  • Hipocalcemia (< 7 mg/dL)

  • Hiperuricemia (> 8 mg/dL)

  • Hiperfosfatemia (> 6,5 mg/dL)

  • Hiperpotassemia > 6 mEq/L

Iniciar a administração de alopurinol na dose de 200 a 400 mg/m2 uma vez/dia, máximo de 600 mg/dia e soro fisiológico isotônico IV até obter um débito urinário > 2 L/dia, com rigoroso monitoramento laboratorial e cardíaco. Os pacientes que têm neoplasia com rápida renovação celular devem receber alopurinol pelo menos 2 dias antes e durante a quimioterapia; para pacientes com alta carga celular, esse regime pode ser continuado por 10 a 14 dias após a terapia. Todos esses pacientes devem receber hidratação intravenosa vigorosa para estabelecer a diurese de pelo menos 100 mL/h antes do tratamento. Embora alguns médicos defendam o uso de bicarbonato de sódio intravenoso para alcalinizar a urina e aumentar a solubilização do ácido úrico, a alcalinização pode promover a deposição de fosfato de cálcio em pacientes com hiperfosfatemia e um pH em torno de 7 deve ser evitado.

Alternativamente, rasburicase, uma enzima que oxida o ácido úrico em alantoína (uma molécula mais solúvel), pode ser usada para evitar a lise do tumor. A dose é de 0,15 a 0,2 mg/kg, intravenosa, durante 30 minutos, uma vez/dia, por 5 a 7 dias, iniciada tipicamente em 4 a 24 h antes do primeiro tratamento de quimioterapia. Os efeitos adversos podem incluir anafilaxia, hemólise, hemoglobinúria e metemoglobinemia.

Síndrome da liberação de citocinas

A síndrome da liberação de citocinas (SLC) está relacionada, porém é distinta, da síndrome da lise tumoral. É uma complicação frequente dos tratamentos celulares, como com as células CAR-T e alguns anticorpos monoclonais.

Os sinais e sintomas são febre, fadiga, inapetência, mialgia e artralgia, náuseas, vômitos, diarreia, exantema, taquipneia, cefaleia, confusão e alucinações.

Os sinais são taquicardia, taquipneia, pressão arterial baixa, tremor, perda de coordenação motora, convulsões e delirium.

Exames laboratoriais e monitoramento clínico revelam hipóxia, aumento da pressão de pulso, aumento do débito cardíaco (inicial), potencial diminuição do débito cardíaco (tardia), altos níveis séricos de nitrogênio, altos níveis de dímero D, aumento das aminotransferases, deficiência de fibrinogênio e hiperbilirrubinemia. A síndrome da liberação de citocinas ocorre quando um grande número de leucócitos, incluindo células B, células T, células natural killer, macrófagos, células dendríticas e monócitos são ativados e liberam citocinas inflamatórias.

Classifica-se a síndrome da liberação de citocinas de acordo com a gravidade dos sinais e sintomas. Em geral, o tratamento da síndrome da liberação de citocinas é de suporte, tratando os sintomas como febre, mialgia ou fadiga. A síndrome da liberação de citocinas moderada requer oxigenoterapia e hidratação venosa e um ou mais fármacos anti-hipotensivos para aumentar a pressão arterial. Na síndrome da liberação de citocinas moderada a grave, pode ser necessário administrar imunossupressores, como corticoides. O tocilizumabe, anticorpo monoclonal anti-IL6, também é usado na síndrome da liberação de citocinas grave.

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