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Leucemia mieloide crônica (LMC)

(Leucemia granulocítica crônica; leucemia mielocítica crônica; leucemia mieloide crônica)

Por

Ashkan Emadi

, MD, PhD, University of Maryland;


Jennie York Law

, MD, University of Maryland

Última modificação do conteúdo dez 2018
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A leucemia mieloide crônica (LMC) ocorre quando a célula-tronco pluripotente sofre transformação maligna e mieloproliferação clonal, causando superprodução de granulócitos imaturos. Inicialmente assintomática, a progressão da leucemia mieloide crónica é insidiosa, com estádio “benigno” não específico (fraqueza, anorexia, perda ponderal), eventualmente abrindo caminho para uma fase acelerada ou blástica com sinais mais perigosos, como esplenomegalia, palidez, hematomas fáceis e sangramento, febre, linfadenopatia e alterações cutâneas. Esfregaço de sangue periférico, punção de medula óssea e demonstração de cromossomo Filadélfia são diagnósticos. O tratamento é com inibidores da tirosina quinase (TKI) como imatinibe, dasatinibe e nilotinibe, que melhoram de modo significativo a resposta e prolongam a sobrevida. Fármacos mielossupressores (p. ex., hidroxiureia), transplante de células-tronco e interferona-alfa também são às vezes utilizados.

(Ver também Visão geral da leucemia.)

A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos em 2018 houve cerca de 8.430 novos casos de LMC e cerca de 1.090 mortes. A idade média de um paciente com LMC é 64 anos. O risco médio ao longo da vida de desenvolver LMC nos Estados Unidos entre ambos os sexos é cerca de 0,19% (1 em 526).

Fisiopatologia

O cromossomo Philadelphia (Ph) está presente em 90 a 95% dos casos de leucemia mieloide crônica. O cromossomo Ph é o produto de uma translocação recíproca entre os cromossomos 9 e o cromossomo 22, t (9; 22). Durante essa translocação, uma parte do cromossomo 9 contendo o oncógene ABL é translocado para o cromossomo 22 e fundido no gene BCR. O gene de fusão quimérica BCR-ABL é responsável pela produção da tirosina quinase da oncoproteína bcr-abl.

A oncoproteína bcr-abl apresenta atividade não controlada da tirosina quinase, que desregula a proliferação celular, diminui a adesão das células leucêmicas ao estroma da medula óssea e protege as células leucêmicas da morte celular programada (apoptose) normal.

A LMC ocorre quando uma célula progenitora hematopoiética pluripotente anormal inicia a produção excessiva de células de linhagem mieloide, primariamente na medula óssea, mas também em locais extramedulares (p. ex., baço, fígado). Embora a produção de granulócitos predomine, o clone neoplásico inclue eritrócitos, megacariócitos, monócitos e mesmo algumas células B e T. As células-tronco normais são retidas e podem emergir após a supressão por fármaco do clone da LMC.

Não tratada, a LMC passa por 3 fases:

  • Fase crônica: uma fase inicial indolente que pode durar 5 a 6 anos

  • Fase acelerada: falha do tratamento, piora da anemia, trombocitopenia ou trombocitose progressiva, esplenomegalia persistente ou agravada, evolução clonal, aumento dos níveis séricos de basófilos e aumento dos níveis de blastos na medula óssea ou no sangue (até 19%)

  • Fase blástica: acúmulo de blastos fora da medula (p. ex., ossos, sistema nervoso central, linfonodos e pele), aumento do número de blastos no sangue ou na medula para ≥ 20%

A fase blástica causa complicações fulminantes, lembrando aquelas da leucemia aguda, incluindo sepse e sangramento. Alguns pacientes progridem diretamente da fase crônica para a fase blástica.

Sinais e sintomas

Cerca de 85% dos pacientes com LMC estão na fase crônica. A princípio, os pacientes costumam ser assintomáticos, com início insidioso de sintomas inespecíficos (p. ex., fadiga, fraqueza, anorexia, perda ponderal, febre, sudorese noturna, sensação de plenitude abdominal sobretudo no quadrante superior esquerdo, artrite gotosa, sintomas de leucostase como zumbido, estupor e urticária), que podem requerer avaliação.

No início, palidez, sangramento, hematoma fácil e linfadenopatia são incomuns, mas esplenomegalia moderada ou ocasionalmente extrema é usual (60 a 70% dos casos). Com a progressão da doença, a esplenomegalia pode aumentar e ocorrem palidez e sangramento. Febre, linfadenopatia acentuada e envolvimento da pele maculopapular são desenvolvimentos preocupantes.

Diagnóstico

  • Hemograma completo

  • Exame da medula óssea

  • Estudos citogenéticos (cromossomo Ph)

Suspeita-se mais frequentemente de leucemia mieloide crônica com base em hemograma completo anormal obtido de modo incidental ou durante a avaliação de esplenomegalia. A contagem de granulócitos é elevada, geralmente < 50,000/mcL nos pacientes assintomáticos e 200.000/mcL a 1.000.000/mcL nos pacientes sintomáticos. Neutrofilia (um diferencial de leucócitos com desvio para a esquerda), basofilia e eosinofilia são comuns. A contagem de plaquetas é normal ou moderadamente elevada. O nível de hemoglobina costuma ser > 10 g/dL.

Revisão do esfregaço periférico pode ajudar a diferenciar a LMC da leucocitose de outra etiologia. Na LMC, o exame direto de sangue periférico muitas vezes revela granulócitos imaturos, bem como eosinofilia e basofilia absolutas. Entretanto, nos pacientes com leucometria ≤ 50.000 células/mcL e mesmo em alguns com contagem mais alta de leucócitos, os granulócitos imaturos podem não ser vistos.

O exame da medula óssea deve ser feito para avaliar o cariótipo, bem como a celularidade e a extensão da mielofibrose.

Confirmar o diagnóstico identificando o cromossomo Ph em amostras examinadas por testes citogenéticos ou moleculares. A anomalia citogenética Ph clássica não ocorre em 5% dos pacientes, mas o uso de hibridização fluorescente in situ (FISH) ou reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR) pode confirmar o diagnóstico.

Durante a fase acelerada da LCM, anemia e trombocitopenia quase sempre se desenvolvem. Os basófilos podem aumentar e a maturação do granulócito pode ser defeituosa. A proporção de células imaturas podem aumentar. Na medula óssea, mielofibrose pode se desenvolver e sideroblastos podem estar presentes. A evolução do clone neoplásico pode estar associada ao desenvolvimento de novos cariótipos anormais, geralmente um cromossomo 8 extra ou isocromossomo 17q [i(17q)].

A evolução posterior pode levar a uma fase blástica com mieloblastos (60% dos pacientes), linfoblastos (30%) e megacariocitoblastos (10%) e, raramente, eritroblastos. Em 80% desses pacientes, ocorrem anormalidades cromossômicas adicionais.

Prognóstico

Como uso de inibidores da tirosina quinase, a sobrevida é > 90% em 5 anos após o diagnóstico para LMC na fase crônica. Antes da utilização de inibidores da tirosina quinase, 5 a 10% dos pacientes com tratamento morriam em até 2 anos após o diagnóstico; 10 a 15% morriam a cada ano depois disso. A sobrevida média era de 4 a 7 anos. A maioria (90%) das mortes ocorreu após a fase blástica ou acelerada da doença. A sobrevida média após a crise blástica foi cerca de 3 a 6 meses ou mais, se a remissão foi alcançada.

Tratamento

  • Inibidores da tirosina quinase

  • Às vezes, transplante alogênico de células-tronco

O tratamento da leucemia mieloide crônica depende do estágio da doença. Inibidores de tirosina quinase (p. ex., imatinibe, nilotinibe, dasatinibe, bosutinibe, ponatinibe) não promovem a cura, mas são extremamente eficazes na fase crônica assintomática e são a escolha inicial para o tratamento de pacientes nessa fase. Os inibidores da tirosina quinase também são às vezes usados na fase acelerada ou blástica. Reserva-se o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com LMC na fase acelerada ou blástica ou com doença resistente aos inibidores da tirosina quinase disponíveis.

Exceto quando o transplante de células-tronco é bem-sucedido, não se provou que o tratamento é curativo. Mas os inibidores da tirosina quinase prolongam a sobrevida. Alguns pacientes talvez consigam interromper os inibidores da tirosina quinase e manter a remissão. Ainda não se conhece a duração dessas remissões.

Inibidores da tirosina quinase inibem o oncogene BCR-ABL, que é responsável pela indução da LMC. Esses fármacos são extremamente eficazes para alcançar remissões clínicas e citogenéticas completas da LMC positiva para o cromossomo Ph e são claramente superiores a outros regimes farmacológicos (p. ex., interferon com ou sem citarabina).

A resposta à terapia com TKI é o fator prognóstico mais importante em pacientes com LMC. Mede-se a resposta do paciente no início do tratamento e então depois de 3 meses, 6 meses e 1 ano. Pode-se avaliar a resposta com um teste molecular (medição da proteína BCR-ABL) ou um teste citogenético (medição das células cromossômicas Ph+), mas recomenda-se realizar ambos sempre que possível. Define-se uma resposta molecular maior como BCR-ABL no sangue < 1/1000 (ou menos) do valor esperado para a LMC não tratada. Se, após 12 meses, uma resposta molecular maior é alcançada, pode-se monitorar a resposta a cada 3 a 6 meses por reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real da proteína BCR-ABL; o teste citogenético é necessário apenas no caso de falha ou se o teste molecular padrão não está disponível.

Raramente, outros fármacos são usados como paliativos na LMC. Esses fármacos incluem hidroxiureia, bussulfano e interferon recombinante ou interferon peguilado. O principal benefício da hidroxiureia é a redução da esplenomegalia dolorosa e da adenopatia e o controle da carga tumoral para diminuir a incidência da síndrome de lise tumoral e gota. Nenhum desses fármacos parece prolongar a sobrevida.

Usa-se seletivamente transplante de células-tronco alogênico, por causa de sua toxicidade e por causa da eficácia dos inibidores de tirosina quinase. Reserva-se o transplante a pacientes com LMC em fase acelerada ou blástica resistente a inibidores da BCR-ABL. O transplante pode ser curativo.

Pontos-chave

  • A leucemia mieloide crônica implica na translocação cromossômica que cria o cromossomo Filadélfia.

  • O esfregaço de sangue periférico (tipicamente mostrando granulócitos imaturos, basofilia e eosinofilia) ajuda a diferenciar a LMC da leucocitose de outras etiologias (p. ex., leucocitose por infecção).

  • Os inibidores de tirosina quinase são extremamente eficazes, prolongam a sobrevida e podem até mesmo ser curativos.

  • O transplante de células-tronco pode ser curativo e ajudar os pacientes que não respondem à terapia medicamentosa ou que evoluem para a fase acelerada ou blástica.

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