(Ver também Visão geral da infertilidade Visão geral da infertilidade Em geral, define-se infertilidade como a incapacidade de conceber após 1 ano de relações sexuais regulares e desprotegidas. Infertilidade é definida como uma doença pela OMS. Em geral, as relações... leia mais .)
Etiologia da disfunção ovulatória
A disfunção ovulatória crônica em mulheres na pré-menopausa é mais comumente causada por
Mas ela tem muitas outras causas, incluindo
Hiperprolactinemia
Disfunção hipotalâmico-hipofisária (mais comumente, amenorreia hipotalâmica funcional)
Outras condições que podem causar anovulação Amenorreia decorrente de disfunção ovulatória A amenorreia (ausência de menstruação) pode ser primária ou secundária. Amenorreia primária é a ausência de menstruação aos 15 anos de idade em pacientes com crescimento e características sexuais... leia mais (p. ex., diabetes, depressão clínica, certos antidepressivos, obesidade, exercício excessivo, perda ponderal excessiva, uso de fármacos que contêm estrogênios ou progesteronas)
Sinais e sintomas da disfunção ovulatória
Em mulheres com disfunção ovulatória, a menstruação pode estar ausente, ser irregular ou não precedida de sintomas (coletivamente denominados molimina), como sensibilidade mamária, distensão abdominal inferior, fadiga, cefaleia ou mau-humor.
Diagnóstico da disfunção ovulatória
História menstrual
Às vezes, monitoramento da temperatura corporal basal
Kits de teste domiciliar de ovulação
Ultrassonografia, medição dos hormônios séricos ou urinários
Anovulação é muitas vezes aparente com base na história menstrual.
A medição matutina diária da temperatura corporal Método sintotérmico Os métodos de contracepção baseados na percepção da fertilidade envolvem o rastreamento dos ciclos menstruais e outros sinais fisiológicos (p. ex., muco cervical) para estimar o momento da janela... leia mais pode ajudar a determinar se e quando a ovulação está ocorrendo. No entanto, esse método é frequentemente impreciso.
Métodos mais precisos incluem
Testes que podem ser realizados em casa, que detectam aumento na excreção urinária do LH 24 a 36 horas antes da ovulação (exigindo testes diários por vários dias por volta do meio do ciclo, geralmente próximo ou 9º dia depois do ciclo)
Ultrassonografia pélvica, que é utilizada para monitorar aumentos no diâmetro e colapso do folículo ovariano (o monitoramento deve começar no final da fase folicular)
Medição dos níveis séricos de progesterona ou glicuronídeo de pregnanediol urinário (um metabólito urinário da progesterona)
Além desses métodos, níveis de progesteronasérica ≥ 3 ng/mL (≥ 9,75 nmol/L) ou níveis elevados do pregnanediol glicuronida na urina (medido, se possível, 1 semana antes do início da próxima menstruação) indicam que a ovulação acabou de ocorrer.
Ovulação intermitente ou ausente deve levar à avaliação de doenças hipofisárias, hipotalâmicas ou ovarianas (especialmente, síndrome dos ovários policísticos).
Tratamento da disfunção ovulatória
Tratamento da doença subjacente
Clomifeno ou letrozol
Possivelmente metformina, se o índice de massa corporal é ≥ 35 kg/m2
Gonadotrofinas, se o clomifeno mostrar-se ineficaz
Induz-se a ovulação com medicações hormonais ou metabólicas.
Clomifeno
Normalmente, a anovulação crônica não decorrente de hiperprolactinemia deve ser inicialmente tratada com o antiestrogênio citrato de clomifeno.
Clomifeno é mais eficaz quando a causa é a síndrome dos ovários policísticos. Inicia-se o clomifeno, 50 mg por via oral uma vez ao dia, entre o 3º e o 5º dia após o início do sangramento, o sangramento pode ter ocorrido espontaneamente ou ter sido induzido (p. ex., pela interrupção de progesterona). O clomifeno é mantido por 5 dias. A ovulação geralmente ocorre em 5 a 10 dias (em média, 7) depois do último dia do clomifeno; ocorrendo a ovulação, a menstruação seguinte será 35 dias depois do episódio de sangramento.
Se a menstruação não ocorrer, realiza-se teste de gravidez. Se a mulher não é gestante, repete-se o ciclo de tratamento. A dose diária pode ser aumentada em 50 mg a cada ciclo até no máximo 200 mg/dose, conforme necessário para induzir a ovulação. O tratamento é mantido, conforme o necessário, por até 4 ciclos ovulatórios. A maioria das mulheres que quer engravidar o faz no quarto ciclo em que ocorre a ovulação. A ovulação sob o uso de clomifeno ocorre em 75 a 80% das mulheres, mas a taxa de gestação é no máximo 40 a 50%.
Os efeitos adversos do clomifeno incluem rubor vasomotor (10%), distensão abdominal (6%), mastalgia (2%), náuseas (3%), sintomas visuais (1 a 2%) e cefaleias (1 a 2%). A gestação múltipla Gestação multifetal Gestação multifetal é a presença de > 1 feto na cavidade uterina. A gestação multifetal (múltipla) ocorre em até 1 de 30 partos. Os fatores de risco para gestação múltipla são Estimulação ovariana... leia mais (principalmente gêmeos) ocorre em cerca de 5% dos casos e a síndrome da hiperestimulação ovariana em ≤ 1%. Cistos ovarianos são comuns. A associação anteriormente sugerida entre o clomifeno administrado por > 12 ciclos e o câncer de ovário ainda não foi confirmada.
Clomifeno não deve ser administrado a gestantes porque, teoricamente, pode causar defeitos genitais de nascimento.
Letrozol
O letrozol é um inibidor da aromatase que pode ser utilizado em vez de clomifeno. O letrozol tem uma meia-vida muito no plasma mais curta que o clomifeno. Evidências indicam que em mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos, é mais provável que o letrozol (um inibidor da aromatase) induza a ovulação do que o clomifeno (1 Referências sobre o tratamento Disfunção ovulatória é anormalidade, irregularidade (com ≤ 9 menstruações/ano) ou ausência de ovulação. A menstruação geralmente está ausente ou irregular. O diagnóstico normalmente é possível... leia mais ). Dados indicam que esse efeito também pode ocorrer em mulheres magras com síndrome dos ovários policísticos. Nenhuma evidência indica que o letrozol é mais eficaz do que o clomifeno para causas da anovulação além de síndrome dos ovários policísticos.
Inicia-se o letrozol, como o clomifeno, entre o 3º e o 5º dia após o início do sangramento menstrual. Inicialmente, as mulheres recebem 2,5 mg por via oral uma vez ao dia, durante 5 dias. Se a ovulação não ocorrer, a dose pode ser aumentada para 2,5 mg a cada ciclo até o máximo de 7,5 mg/dose.
Fadiga e tontura são os efeitos colaterais mais comuns do letrozol.
Letrozol não deve ser administrado a gestantes porque, teoricamente, pode causar defeitos genitais de nascimento.
Metformina
Para mulheres com síndrome dos ovários policísticos, a metformina, 750 mg a 1000 mg por via oral duas vezes ao dia, pode ser um adjuvante na indução da ovulação, particularmente se forem resistentes à insulina, como ocorre com muitas pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Entretanto, o clomifeno sozinho é mais eficaz que a metformina isolada e igualmente eficaz quanto metformina e clomifeno juntos (2 Referências sobre o tratamento Disfunção ovulatória é anormalidade, irregularidade (com ≤ 9 menstruações/ano) ou ausência de ovulação. A menstruação geralmente está ausente ou irregular. O diagnóstico normalmente é possível... leia mais ). A metformina não é a terapia de primeira linha para mulheres com síndrome dos ovários policísticos e que querem engravidar.
A metformina pode ser útil para mulheres com IMC > 35 kg/m2 e deve ser considerado o seu uso para mulheres com síndrome dos ovários policísticos e intolerância à glicose.
Gonadotropinas exógenas
Para todas as mulheres com disfunção ovulatória e não responsivas ao clomifeno (ou letrozol, quando utilizado), pode-se utilizar gonadotrofinas humanas (isto é, preparações que contêm FSH (follicle-stimulating hormone) puro ou recombinado e quantidades variáveis de LH [luteinizing hormone]). Muitas preparações IM ou por via subcutânea com eficácias similares estão disponíveis; tipicamente, contêm 75 UI de FSH ativo com ou sem HL ativo. Elas normalmente são dadas uma vez ao dia, a partir do 3º ao 5º dia após sangramento induzido ou espontâneo; idealmente, eles estimulam a maturação de 1 a 3 folículos, determinado por ultrassonografia, em 7 a 14 dias.
A ovulação é tipicamente desencadeada com gonadotropina coriônica humana (hCG), 5.000 a 10.000 UI IM depois da maturação folicular; os critérios para uso de hCG podem variar, mas geralmente pelo menos um folículo deve ter > 16 mm de diâmetro. Por outro lado, pode-se utilizar um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) para desencadear a ovulação, especialmente em mulheres com alto risco da síndrome de hiperestimulação ovariana.
Embora o risco da síndrome de hiperestimulação ovariana em mulheres de alto risco seja menor quando um agonista de GnRH é utilizado para desencadear a ovulação, é mais seguro não desencadear a ovulação se as mulheres têm alto risco da síndrome de hiperestimulação ovariana ou gestação multifetal. Os fatores de risco de esses problemas incluem
Presença de > 3 folículos > 16 mm de diâmetro
Níveis de estradiol sérico pré-ovulatório acima de 1.500 pg/mL (ou, possivelmente, acima de 1.000 pg/mL) em mulheres com diversos folículos ovarianos pequenos
Quando as gonadotrofinas exógenas são utilizadas de maneira apropriada, > 95% das mulheres tratadas com elas ovulam, mas a taxa de gestação é de apenas 50 a 75%.
Após a terapia com gonadotrofina, 10 a 30% das gestações bem-sucedidas são múltiplas.
A síndrome de hiperestimulação ovariana ocorre em 10 a 20% das pacientes; os ovários podem tornar-se maciçamente aumentados e o volume de líquido intravascular pode se deslocar para o espaço peritoneal, causando um potencial risco de ascite e de hipovolemia, que podem causar risco à vida. (Ver também the American Society for Reproductive Medicine guideline Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline.)
Tratamento da doença subjacente
As doenças subjacentes (p. ex., hiperprolactinemia Tratamento Prolactinomas são tumores não cancerosos constituídos por lactotrofos na hipófise. O sintoma mais comum de um prolactinoma é a galactorreia. O diagnóstico é feito pela medida das concentrações... leia mais ) são tratadas.
Se a causa é amenorreia hipotalâmica funcional, acetato de gonadorelina, um agonista de GnRH sintético, administrado em infusões IV pulsáteis, pode induzir a ovulação. Doses de 2,5 a 5,0 mcg em bolus (dose de pulso), regularmente de 60 a 90 minutos, são mais efetivas. O acetato de gonadorelina dificilmente causa gestação múltipla.
Como a gonadorelina não está mais disponível nos Estados Unidos, citrato de clomifeno é a primeira opção utilizada para tratar amenorreia hipotalâmica funcional, seguido de gonadotrofinas exógenas, se a indução da ovulação com clomifeno não tiver sido bem-sucedida.
Referências sobre o tratamento
1. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014.
2. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
Pontos-chave
A causa mais comum de disfunção ovulatória em mulheres na pré-menopausa é a síndrome dos ovários policísticos; outras causas incluem disfunção hipotalâmica e pituitária.
Diagnosticar a disfunção ovulatória com base na história menstrual, resultados de ultrassonografia pélvica e/ou medição da progesterona sérica e do glicuronídeo de pregnanodiol urinário.
Induzir a ovulação para a maioria das mulheres, geralmente com citrato de clomifeno ou letrozol.