Influenza é uma infecção respiratória viral que causa febre, coriza, tosse, cefaleia e mal-estar. Mortalidade é possível durante epidemias, em particular entre pacientes de alto risco (p. ex., aqueles que são institucionalizados, em idades extremas, com insuficiência cardiopulmonar ou em gestação avançada); durante pandemias até mesmo pacientes jovens e saudáveis podem morrer. O diagnóstico é normalmente clínico e depende dos padrões de epidemiologia locais. Deve-se administrar a vacina contra influenza anualmente a todos os pacients com ≥ 6 meses de idade que não tenham contraindicação. Tratamento antiviral reduz a duração da doença em cerca de 1 dia e deve ser especificamente considerado para pacientes de alto risco.
Influenza refere-se à doença causada pelos vírus da influenza, mas o termo é, geralmente, incorretamente utilizado para se referir a doenças semelhantes, provocadas por outros patógenos respiratórios virais. Os vírus da influenza são classificados como tipo A, B e C, por suas nucleoproteínas e proteínas matrizes. A infecção pelo vírus da influenza tipo C não provoca doença típica de influenza e não é discutida aqui.
Antígenos para influenza
A hemaglutinina (H) é uma glicoproteína de superfície do vírus da influenza que lhe permite ligar-se ao ácido siálico celular e fundir-se com a membrana celular do hospedeiro. A neuraminidase (NA), outra glicoproteína de superfície, remove enzimaticamente o ácido siálico, promovendo a liberação viral da célula hospedeira infectada. Há 18 tipos H e 11 tipos NA, resultando em 198 combinações possíveis, mas apenas algumas são patogênicas para os seres humanos.
Desvio antigênico refere-se a mutações relativamente menores e progressivas de combinações preexistentes dos antígenos H e NA, resultando no frequente aparecimento de novas cepas virais. Essas novas cepas podem causar epidemias sazonais por causa da diminuição da proteção pelos anticorpos gerados por cepas prévias.
Variação antigênica refere-se ao surgimento relativamente raro de novas combinações dos antígenos H e/ou NA, resultante do rearranjo das subunidades do genoma viral. Pandemias podem resultar do deslocamento antigênico porque os anticorpos contra outras cepas (resultante de vacinação ou infecção natural) oferecem pouca ou nenhuma proteção contra a nova cepa.
Epidemiologia da influenza
Influenza produz uma doença esporádica, difundida anualmente durante o outono e o inverno em locais de climas temperados (epidemia sazonal).
Epidemias sazonais são causadas pelos vírus da influenza A e B; desde 1968, a maioria das epidemias sazonais de influenza foi causada pelo H3N2 (um vírus da influenza tipo A). Os vírus da influenza B podem causar doenças leves, mas geralmente provocam epidemias, como vírus circulante predominante quanto junto com a influenza A.
A maioria das epidemias por influenza seja causada por um sorotipo predominante, mas os vírus da influenza podem aparecer de forma sequencial em um local, ou podem aparecer simultaneamente, com predomínio de um vírus em um local e de outro vírus em outro lugar.
Um relatório semanal de vigilância da influenza sazonal nos Estados Unidos está disponível em FluView dos US Centers for Disease Control and Prevention.
As pandemias são muito menos comuns. Houve 6 grandes pandemias de influenza, tipicamente denominadas de acordo com o local de origem presumido:
1889: gripe russa (H2N2)
1900: antiga gripe de Hong Kong (H3N8)
1918: gripe espanhola (H1N1)
1957: gripe asiática (H2N2)
1968: gripe de Hong Kong (H3N2)
2009: gripe suína (influenza A [H1N1]pdm09)
Em 2009–2010, ocorreu uma pandemia de gripe H1N1 — o vírus se espalhou para > 70 países e para todos os 50 estados dos Estados Unidos. A maior parte das mortes ocorreu no México. O vírus foi inicialmente chamado vírus da gripe suína, mas é uma combinação de vírus da gripe suína, aviária e humana. A infecção não é adquirida pela ingestão de carne de porco e, muito raramente, é adquirida pelo contato com porcos infectados. Posteriormente, o nome do vírus foi padronizado para influenza A (H1N1)pdm09 a fim de denotar a pandemia e distinguir o vírus das cepas sazonais H1N1 e da cepa H1N1 pandêmica 1918. Desde 2009, a influenza A (H1N1)pdm09 circula como influenza sazonal.
Vírus da influenza podem se disseminar por
Gotículas transportadas pelo ar
Contato interpessoal
Contato com itens contaminados
A transmissão pelo ar parece ser o mecanismo mais importante.
Grupos de alto risco
Alguns pacientes apresentam maior risco de complicações da influenza:
Crianças < 5 anos; crianças < 2 anos têm risco particularmente alto
Adultos > 65 anos
Pacientes com distúrbios médicos crônicos (p. ex., doença cardiopulmonar subjacente, diabetes mellitus, insuficiência renal ou hepática, hemoglobinopatias, imunodeficiência)
Mulheres no 2º ou 3º trimestre de gestação
Pacientes com doenças que prejudicam a manipulação das secreções respiratórias (p. ex., disfunção cognitiva, distúrbios neuromusculares, queda, convulsões)
Pacientes com ≤ 18 anos de idade tomando ácido acetilsalicílico (por causa do risco da síndrome de Reye)
A morbidade e a mortalidade entre esses pacientes podem ser decorrentes de exacerbação de doença subjacente, síndrome do desconforto respiratório aguda, pneumonia primária por influenza ou pneumonia bacteriana secundária.
Sinais e sintomas de influenza
O período de incubação da influenza varia de 1 a 4 dias, com uma média de cerca de 48 horas. Em casos leves, muitos sintomas são semelhantes a um resfriado comum (p. ex., dor de garganta, rinorreia); conjuntivites leves também podem ocorrer.
Influenza típica em adultos é caracterizada pelo início súbito com calafrios, febre, prostração, tosse e dores generalizadas (especialmente nas costas e nas pernas). A cefaleia é proeminente, com frequência com fotofobia e dor retrobulbar. Sintomas respiratórios podem ser leves no início, com dor de garganta, queimação retroesternal, tosse não produtiva e, algumas vezes, coriza. Em seguida, doença do trato respiratório inferior se torna dominante; a tosse pode ser persistente, irritativa e produtiva.
Pode haver sinais e sintomas gastrointestinais, aparentemente mais comuns com a cepa H1N1 da pandemia de 2009. Crianças podem ter náuseas e vômitos proeminentes ou dor abdominal, assim como apresentar síndrome semelhante à sepse.
Depois de 2 a 3 dias, os sintomas agudos cedem rapidamente, embora a febre possa durar até 5 dias. Tosse, fraqueza, sudorese e fadiga podem persistir durante vários dias ou, ocasionalmente, durante semanas.
Complicações
Pneumonia é sugerida por piora da tosse, hemoptoicos, dispneia e estertores. Pneumonia bacteriana secundária é sugerida por persistência ou recorrência de febre e tosse, após a doença primária parecer ter sido resolvida.
Encefalite, miocardite e mioglobinúria, algumas vezes com insuficiência renal, ocorrem de forma ocasional depois da infecção por influenza A ou B. A síndrome de Reye — caracterizada por encefalopatia, esteatose hepática, elevação das enzimas hepáticas e dos níveis de amônia, ou ambos, hipoglicemia e hiperlipidemia — costuma ocorrer durante as epidemias de influenza B, particularmente entre as crianças que tomaram ácido acetilsalicílico.
Diagnóstico da influenza
Avaliação clínica
Às vezes, testes rápidos de antígeno ou cadeia da transcriptase reversa polimerase (PCR-TR) convencional
Oximetria do pulso e radiografia do tórax em pacientes com sintomas respiratórios graves
O diagnóstico da influenza geralmente é clínico para pacientes com uma síndrome típica quando se sabe que a influenza está presente na comunidade.
Embora muitos testes moleculares diagnósticos rápidos (testes de detecção de antígeno) estejam disponíveis e a maioria tenha boa especificidade, suas sensibilidades variam amplamente e, em geral, pouco contribuem para o tratamento dos pacientes. Os testes diagnósticos devem ser feitos quando os resultados alterarem as decisões clínicas.
Testes por reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (PCR-TR) são sensíveis e específicos e podem diferenciar os tipos e subtipos da influenza. Se esse teste estiver rapidamente disponível, pode-se utilizar os resultados para determinar o tratamento antiviral apropriado; também deve ser feito quando houver suspeita de influenza em pacientes hospitalizados, porque o tratamento antiviral costuma ser indicado. Além disso, esses testes podem prevenir o uso desnecessário de antibacterianos, e a identificação do vírus da influenza específico pode ser importante para o controle da infecção. Esses testes também ajudam a determinar se os surtos de doença respiratória são decorrentes da influenza.
A cultura de swabs ou aspirados nasofaríngeos demora vários dias e não é útil para as decisões de conduta para com o paciente.
Pacientes com sinais e sintomas do trato respiratório inferior (como dispneia, hipóxia ou estertores no exame pulmonar) devem fazer oximetria de pulso para detectar hipoxemia e radiografia de tórax para detectar pneumonia. Pneumonia primária por influenza aparece tipicamente como infiltrado intersticial difuso ou como síndrome da angústia respiratória aguda. A pneumonia bacteriana secundária é provavelmente lobar ou segmentar.
Prognóstico para influenza
A maioria dos pacientes se recupera inteiramente, embora a recuperação completa costume levar 1 ou 2 semanas. Entretanto, a influenza e a pneumonia relacionada com a influenza são causas importantes de morbidade e mortalidade em pacientes de alto risco. O tratamento antiviral imediato desses pacientes parece pode reduzir a incidência de doença respiratória baixa e de hospitalização. Terapia antibacteriana apropriada diminui a taxa de mortalidade de pneumonia bacteriana secundária.
Em geral, a letalidade dos casos é baixa (p. ex., < 1%), mas como a incidência da doença é alta, o número total de mortes pode ser significativo. O Centers for Disease Control and Prevention (CDC) estima que nos Estados Unidos de 2010 a 2020, as hospitalizações resultantes da influenza sazonal variaram de 140.000 a 710.000 por ano e as mortes variaram de 12.000 a 52.000 por ano (1). As taxas de hospitalização e morte são mais altas em pacientes > 65 anos de idade. Durante as epidemias típicas de influenza sazonal, estima-se que cerca de 80% das mortes ocorram em pacientes > 65 anos; no entanto, estima-se que 80% das mortes relacionadas com o H1N1 ocorreram em pessoas < 65 anos durante os primeiros 12 meses da pandemia de H1N1 de 2009. (2, 3).
Referências sobre prognóstico
1. CDC: Disease Burden of Flu. Accessed 04/13/2022.
2. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al: Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: A modelling study. Lancet Infect Dis12 (9):687–695, 2012. doi: 10.1016/S1473-3099(12)70121-4
3. CDC:2009 H1N1 Pandemic (H1N1pdm09 virus). Accessed 04/13/2022.
Tratamento da influenza
Tratamento sintomático
Algumas vezes, antivirais
O tratamento da maioria dos pacientes com influenza é sintomático; é feito com repouso, hidratação e antitérmicos conforme necessário, mas evita-se o ácido acetilsalicílico para os pacientes com ≤ 18 anos de idade. Infecções bacterianas complicadas requerem antibióticos apropriados.
Fármacos para influenza
Fármacos antivirais diminuem ligeiramente a duração da febre, a gravidade dos sintomas e o tempo para retornar às atividades normais quando administradas dentro de 1 a 2 dias após o início dos sintomas. Em geral, recomenda-se o tratamento com antivirais para os pacientes de alto risco (incluindo todos os pacientes hospitalizados) com sintomas gripais; essa recomendação baseia-se em dados que sugerem que o tratamento precoce pode evitar complicações nesses pacientes.
Os fármacos para influenza compreendem:
Oseltamivir, zanamivir e peramivir (inibidores de neuraminidase)
Baloxavir (inibidor da endonuclease)
Os inibidores de neuraminidase interferem na liberação do vírus influenza de células infectadas e, assim, detêm a disseminação da infecção.
O baloxavir, um inibidor da endonuclease, interfere na replicação viral bloqueando a transcrição do RNA viral. É ativo contra influenza A e B e pode ser uma nova opção terapêutica importante caso ocorra resistência aos inibidores da neuraminidase.
Administrar zanamivir por inalação, 2 borrifos (10 mg), 2 vezes ao dia; pode ser utilizado em adultos e crianças com ≥ 7 anos de idade. Zanamivir algumas vezes causa broncospasmo e não deve ser administrado a pacientes com doenças das vias respiratórias reativas; algumas pessoas não podem utilizar o inalador.
Prescrever oseltamivir 75 mg por via oral 2 vezes ao dia para pacientes com > 12 anos de idade; pode-se utilizar doses mais baixas em crianças com 1 ano de idade. Oseltamivir pode produzir náuseas e vômitos ocasionais. Em crianças, o oseltamivir pode diminuir a incidência de otite média; entretanto, nenhum outro dado indica que o tratamento da influenza previna complicações.
O peramivir é administrado IV em dose única e pode ser utilizado para os pacientes > 2 anos que não toleram medicamentos orais ou inalatórios. Estudos sobre seu uso contra a influenza B são limitados.
O baloxavir é administrado em dose única de 40 mg por via oral para pacientes ≥ 12 anos e 40 a 80 kg ou em dose única de 80 mg para pacientes > 80 kg. Pode-se utilizá-lo em pacientes sintomáticos ≥ 12 anos com influenza não complicada por ≤ 48 horas e que, exceto por isso, são saudáveis ou têm alto risco de desenvolver complicações ( 1, 2).
Adamantanos (amantadina e rimantadina) foram previamente utilizados; no entanto, mais de 99% dos vírus circulantes atuais e de circulação recente da influenza são resistentes aos adamantanos, portanto, essas substâncias não são recomendadas atualmente. Adamantanos inibem o canal do íon M2 e a perda de invólucro viral. São eficazes apenas contra o vírus influenza tipo A (o vírus influenza B não tem a proteína M2).
Referências sobre o tratamento
1. Hayden FG, Sugaya N, Hirotsu N, et al: Baloxavir marboxil for uncomplicated influenza in adults and adolescents. N Engl J Med 379:913-923, 2018. doi:10.1056/NEJMoa1716197
2. Ison MG, Portsmouth S, Yoshida Y, et al: Early treatment with baloxavir marboxil in high-risk adolescent and adult outpatients with uncomplicated influenza (CAPSTONE-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect Dis 20(10):1204-1214, 2020. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30004-9. Epub 2020 Jun 8. PMID: 32526195.
Prevenção da influenza
Infecções por influenza podem ser amplamente prevenidas por meio de
Vacinação anual
Algumas vezes, quimioprofilaxia (isto é, com agentes antivirais)
As atuais vacinas contra a influenza disponíveis comercialmente protegem contra o H3N2 sazonal, a influenza A por H1N1 pandêmica e a influenza B. Uma vacina contra a influenza aviária H5N1 foi aprovada para pessoas > 18 anos com alto risco de exposição ao H5N1, mas só está disponível nos serviços da saúde pública. Não há vacinas atualmente disponíveis para os outros vírus da gripe aviária raramente associados com doenças em seres humanos (H7N7, H9N2, H7N3 e H7N9).
A prevenção é indicada a todos os pacientes, mas é especialmente importante para pacientes e profissionais da saúde de alto risco.
Vacinas contra influenza
De acordo com as recomendações da Organização Mundial da Saúde e the Centers for Disease Control and Prevention, as vacinas contra influenza são modificadas todos os anos para incluir as cepas mais prevalentes (em geral, 2 cepas da influenza A e 1 ou 2 cepas da influenza B). Às vezes, vacinas ligeiramente diferentes são utilizadas no hemisfério norte e sul. (Ver também Vacina influenza.)
Quando a vacina contém as mesmas hemaglutinina e neuraminidase que as cepas da comunidade, a vacinação diminui em 70 a 90% as infecções em adultos saudáveis. Nos pacientes idosos institucionalizados, as vacinas são menos eficazes para prevenção, mas diminuem a incidência de pneumonia e morte em 60% a 80%. A recomendação para adultos ≥ 65 anos de idade é a vacina com dose mais alta.
A imunidade induzida por vacina é diminuída pela variação antigênica e torna-se ausente caso haja desvio antigênico.
Há 2 tipos básicos de vacina contra influenza:
Vacina inativada contra influenza (IIV)
Vacina de vírus vivo atenuado contra influenza (LAIV live-attenuated influenza vaccine)
A vacina inativada contra influenza é administrada por injeção IM. Nos Estados Unidos, as vacinas trivalentes foram gradualmente substituídas pelas vacinas tetravalentes que contêm mais uma cepa de vírus B. Para pacientes ≥ 65 anos de idade, vacinas quadrivalentes em altas doses também estão disponíveis.
Os efeitos adversos associados à vacina normalmente limitam-se à dor leve no local da injeção; a dor dura apenas alguns dias. Febre, mialgia e outros efeitos sistêmicos são incomuns. Frascos multidose contém timerosal, um conservante à base de mercúrio. Preocupações do público sobre uma possível ligação entre o timerosal e o autismo revelaram-se infundadas; porém estão disponíveis frascos de dose única sem timerosal.
Administrar LAIV por via intranasal, na dose de 0,1 mL em cada narina (a dose total é 0,2 mL). Pode ser utilizada por pessoas saudáveis dos 2 aos 49 anos de idade. Não se recomenda essa vacina para:
Pacientes de alto risco
Gestantes
Contatos domiciliares dos pacientes com imunodeficiência grave (p. ex., com transplantes de células-tronco hematopoiéticas)
Crianças que estão recebendo tratamento prolongado com ácido acetilsalicílico
Além disso, só deve ser administrada 48 horas após a suspensão do tratamento farmacológico contra a influenza.
Eventos adversos associados à vacina são leves, na maioria das vezes rinorreia, e pode haver um discreto sibilo. A LAIV não deve ser administrada em crianças < 5 anos de idade com doença reativa das vias respiratórias (p. ex., asma, episódios recorrentes ou recentes de sibilos).
Não se recomendou a LAIV para nenhuma população nas temporadas de gripe de 2016–2017 e 2017–2018 porque o componente H1N1 da vacina não apresentou eficácia adequada. Entretanto, a vacina LAIV foi reformulada, e tanto os Centers for Disease Control and Prevention's Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) como a American Academy of Pediatrics (AAP) a restabeleceram como uma vacina aceitável.
Para os dois tipos de vacina, crianças com < 8 anos de idade que não foram vacinadas devem receber uma dose primária e uma dose de reforço 1 mês depois.
Uma lista completa das vacinas contra influenza para a temporada atual está disponível em Centers for Disease Control and Prevention.
Recomendações de vacinação
Recomendas-se a vacinação anual para todos ≥ 6 meses de idade que não têm contraindicação.
A vacina de influenza é aplicada anualmente para manter títulos de anticorpos e permitir modificação da vacina, para compensar a variação antigênica. A vacina é mais bem administrada no outono, de forma que títulos de anticorpos permaneçam altos durante o inverno, a estação de influenza (nos Estados Unidos, entre novembro e março).
Pode-se administrar a vacina contra influenza ao mesmo tempo que a vacina contra covid-19.
Deve-se evitar a vacinação (tanto vacina inativada contra influenzaquanto LAIV) de pessoas que
Previamente tiveram reação grave à vacina da influenza
Evoluíram com síndrome de Guillain-Barré (SGB) 6 semanas após vacinação contra a influenza (não se sabe se a vacinação contra a influenza aumenta o risco da recidiva da SGB nos pacientes com história da doença sem relação com a vacina contra a influenza)
Tiveram a SGB nas últimas 6 semanas, independentemente da causa
Têm < 6 meses de idade
Qualquer uma das vacinas contra a influenza pode ser administrada a pacientes com história de alergia a ovos, exceto para os pacientes que tiveram reação alérgica grave a uma vacinação anterior contra a influenza, o que constitui contraindicação ao recebimento da vacina. Se os pacientes tiveram reação alérgica mais grave além de urticária (p. ex., angioedema, desconforto respiratório e/ou vômitos recorrentes), podem receber a vacina, desde que seja administrada em um ambiente hospitalar ou ambulatorial e supervisionada por um médico que seja capaz de reconhecer e tratar as reações alérgicas graves. Além disso, estão disponíveis vacinas feitas sem ovos — uma vacina inativada contra influenzarecombinante para adultos e uma vacina inativada contra influenza com cultura de células para pacientes > 4 anos.
Fármacos antivirais
Embora a vacinação seja o método preferido de prevenção, fármacos antivirais também são eficazes.
A profilaxia pré-exposição com antivirais pode ser considerada para os pacientes durante uma epidemia
Que foram vacinados somente nas 2 semanas anteriores
Aos quais a vacinação é contraindicada
Que sejam imunocomprometidos e que possam não responder à vacinação
Os fármacos antivirais não prejudicam o desenvolvimento da imunidade da vacina inativada. Podem ser suspensas 2 semanas após a vacinação. Se a vacina não puder ser administrada, os fármacos antivirais são mantidos durante a epidemia.
Tipicamente, há indicação de profilaxia pós-exposição com antivirais para pessoas potencialmente expostas quando ocorreram agrupamentos de casos em um ambiente fechado (p. ex., casa de repouso ou unidade hospitalar). Também é possível administrar esses medicamentos para os contatos domiciliares ou outras pessoas expostas com alto risco de apresentar complicações da influenza. Os padrões de resistência podem influenciar a escolha do medicamento, mas normalmente administrar oseltamivir 75 mg uma vez ao dia.
Pontos-chave
Desvios antigênicos menores nos antígenos H e/ou NA produzem cepas que causam epidemias sazonais; desvios antigênicos raros resultando em novas combinações dos antígenos H e NA podem causar uma pandemia com mortalidade significativa.
A própria influenza pode causar pneumonia, ou os pacientes com influenza podem evoluir para pneumonia bacteriana como infecção secundária.
O diagnóstico costuma ser clínico, mas os ensaios de reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa (PCR-TR) sensíveis e específicos podem diferenciar os tipos e os subtipos da influenza e, assim, ajudar a escolher a terapia antiviral e determinar se os surtos da doença respiratória ocorrem por causa da influenza.
Tratar a maioria dos pacientes de acordo com os sintomas.
Antivirais administrados precocemente podem diminuir ligeiramente a duração e gravidade dos sintomas, mas normalmente só são utilizados em pacientes de alto risco; diferentes tipos e subtipos da influenza são resistentes a diferentes fármacos.
Vacinar anualmente todos com ≥ 6 meses de idade; pode-se utilizar antivirais para a prevenção em pacientes imunocomprometidos (que podem não responder à vacinação) e para os pacientes com contraindicações à vacinação.
