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Influenza

(Gripe)

Por

Brenda L. Tesini

, MD, University of Rochester School of Medicine and Dentistry

Última modificação do conteúdo jul 2020
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Influenza é uma infecção respiratória viral que causa febre, coriza, tosse, cefaleia e mal-estar. Mortalidade é possível durante epidemias, em particular entre pacientes de alto risco (p. ex., aqueles que são institucionalizados, em idades extremas, com insuficiência cardiopulmonar ou em gestação avançada); durante pandemias até mesmo pacientes jovens e saudáveis podem morrer. O diagnóstico é normalmente clínico e depende dos padrões de epidemiologia locais. Deve-se administrar a vacina contra influenza anualmente a todos os pacients com ≥ 6 meses de idade que não tenham contraindicação. Tratamento antiviral reduz a duração da doença em cerca de 1 dia e deve ser especificamente considerado para pacientes de alto risco.

Influenza refere-se à doença causada pelos vírus da influenza, mas o termo é, em geral, incorretamente usado para se referir a doenças semelhantes, provocadas por outros patógenos respiratórios virais. Os vírus da influenza são classificados como tipo A, B e C, por suas nucleoproteínas e proteínas matrizes. A infecção pelo vírus da influenza tipo C não provoca doença típica de influenza e não é discutida aqui.

Antígenos para influenza

A hemaglutinina (H) é uma glicoproteína de superfície do vírus da influenza que lhe permite ligar-se ao ácido siálico celular e fundir-se com a membrana celular do hospedeiro. A neuraminidase (NA), outra glicoproteína de superfície, remove enzimaticamente o ácido siálico, promovendo a liberação viral da célula hospedeira infectada. Há 18 tipos H e 11 tipos NA, resultando em 198 combinações possíveis, mas apenas algumas são patogênicas para os seres humanos.

Desvio antigênico refere-se a mutações relativamente menores e progressivas de combinações preexistentes dos antígenos H e NA, resultando no frequente aparecimento de novas cepas virais. Essas novas cepas podem causar epidemias sazonais por causa da diminuição da proteção pelos anticorpos gerados por cepas prévias.

Variação antigênica refere-se ao surgimento relativamente raro de novas combinações dos antígenos H e/ou NA, resultante do rearranjo das subunidades do genoma viral. Pandemias podem resultar do deslocamento antigênico porque os anticorpos contra outras cepas (resultante de vacinação ou infecção natural) oferecem pouca ou nenhuma proteção contra a nova cepa.

Epidemiologia

Influenza produz uma doença esporádica, difundida anualmente durante o outono e o inverno em locais de climas temperados (epidemia sazonal).

Epidemias sazonais são causadas pelos vírus da influenza A e B ; desde 1968, a maioria das epidemias sazonais de influenza foi causada pelo H3N2 (um vírus da influenza tipo A). Os vírus da influenza B podem causar doenças leves, mas geralmente provocam epidemias, como vírus circulante predominante quanto junto com a influenza A.

A maioria das epidemias por influenza seja causada por um sorotipo predominante, mas os vírus da influenza podem aparecer de forma sequencial em um local, ou podem aparecer simultaneamente, com predomínio de um vírus em um local e de outro vírus em outro lugar.

Um relatório semanal de vigilância da influenza sazonal nos EUA está disponível em FluView dos US Centers for Disease Control and Prevention.

As pandemias são muito menos comuns. Até 2020, houve 6 grandes pandemias, em geral nomeadas de acordo com o local presumido de origem:

  • 1889: gripe russa (H2N2)

  • 1900: antiga gripe de Hong Kong (H3N8)

  • 1918: gripe espanhola (H1N1)

  • 1957: gripe asiática (H2N2)

  • 1968: gripe de Hong Kong (H3N2)

  • 2009: gripe suína (influenza A [H1N1]pdm09)

Vírus da influenza podem se disseminar por

  • Gotículas transportadas pelo ar

  • Contato interpessoal

  • Contato com itens contaminados

A transmissão pelo ar parece ser o mecanismo mais importante.

Grupos de alto risco

Alguns pacientes apresentam maior risco de complicações da influenza:

  • Crianças < 5 anos; crianças < 2 anos têm risco particularmente alto

  • Adultos > 65 anos

  • Pacientes com distúrbios médicos crônicos (p. ex., doença cardiopulmonar subjacente, diabetes melito, insuficiência renal ou hepática, hemoglobinopatias, imunodeficiência)

  • Mulheres no 2º ou 3º trimestre de gestação

  • Pacientes com doenças que prejudicam a manipulação das secreções respiratórias (p. ex., disfunção cognitiva, distúrbios neuromusculares, queda, convulsões)

  • Pacientes com 18 anos de idade tomando ácido acetilsalicílico (por causa do risco da síndrome de Reye)

A morbidade e a mortalidade entre esses pacientes podem ser decorrentes de exacerbação de doença subjacente, síndrome do desconforto respiratório aguda, pneumonia primária por influenza ou pneumonia bacteriana secundária.

Sinais e sintomas

O período de incubação da influenza varia de 1 a 4 dias, com uma média de cerca de 48 horas. Em casos leves, muitos sintomas são semelhantes a um resfriado comum (p. ex., dor de garganta, rinorreia); conjuntivites leves também podem ocorrer.

Influenza típica em adultos é caracterizada pelo início súbito com calafrios, febre, prostração, tosse e dores generalizadas (especialmente nas costas e nas pernas). A cefaleia é proeminente, com frequência com fotofobia e dor retrobulbar. Sintomas respiratórios podem ser leves no início, com dor de garganta, queimação retroesternal, tosse não produtiva e, algumas vezes, coriza. Em seguida, doença do trato respiratório inferior se torna dominante; a tosse pode ser persistente, irritativa e produtiva.

Pode haver sinais e sintomas gastrintestinais, aparentemente mais comuns com a cepa H1N1 da pandemia de 2009. Crianças podem ter náuseas e vômitos proeminentes ou dor abdominal, assim como apresentar síndrome semelhante à sepse.

Depois de 2 a 3 dias, os sintomas agudos cedem rapidamente, embora a febre possa durar até 5 dias. Tosse, fraqueza, sudorese e fadiga podem persistir durante vários dias ou, ocasionalmente, durante semanas.

Complicações

Pneumonia é sugerida por piora da tosse, hemoptoicos, dispneia e estertores. Pneumonia bacteriana secundária é sugerida por persistência ou recorrência de febre e tosse, após a doença primária parecer ter sido resolvida.

Encefalite,miocardite e mioglobinúria, algumas vezes com insuficiência renal, ocorrem de forma ocasional depois da infecção por influenza A ou B . A síndrome de Reye — caracterizada por encefalopatia, esteatose hepática, elevação das enzimas hepáticas e dos níveis de amônia, ou ambos, hipoglicemia e hiperlipidemia — costuma ocorrer durante as epidemias de influenza B, particularmente entre as crianças que tomaram ácido acetilsalicílico.

Diagnóstico

  • Avaliação clínica

  • Algumas vezes, teste rápido ou teste molecular

  • Oximetria do pulso e radiografia do tórax em pacientes com sintomas respiratórios graves

O diagnóstico da influenza geralmente é clínico para pacientes com uma síndrome típica quando se sabe que a influenza está presente na comunidade.

Embora muitos testes diagnósticos rápidos estejam disponíveis e a maioria tenha boa especificidade, suas sensibilidades variam amplamente e geralmente pouco contribuem para o tratamento de pacientes. Os testes diagnósticos devem ser feitos quando os resultados alterarem as decisões clínicas.

Testes por reação em cadeia de polimerase da transcriptase reversa (PCR-TR) são sensíveis e específicos e podem diferenciar os tipos e subtipos da influenza. Se esse teste estiver rapidamente disponível, pode-se usar os resultados para determinar o tratamento antiviral apropriado; também deve ser feito quando houver suspeita de influenza em pacientes hospitalizados, porque o tratamento antiviral costuma ser indicado. Além disso, esses testes podem prevenir o uso desnecessário de antibacterianos, e a identificação do vírus da influenza específico pode ser importante para o controle da infecção. Esses testes também ajudam a determinar se os surtos de doença respiratória são decorrentes da influenza.

A cultura de swabs ou aspirados nasofaríngeos demora vários dias e não é útil para as decisões de conduta para com o paciente.

Pacientes com sinais e sintomas do trato respiratório inferior (como dispneia, hipoxia ou estertores no exame pulmonar) devem fazer oximetria de pulso para detectar hipoxemia e radiografia de tórax para detectar pneumonia. Pneumonia primária por influenza aparece tipicamente como infiltrado intersticial difuso ou como síndrome da angústia respiratória aguda. A pneumonia bacteriana secundária é provavelmente lobar ou segmentar.

Prognóstico

A maioria dos pacientes se recupera inteiramente, embora a recuperação completa costume levar 1 ou 2 semanas. Entretanto, a influenza e a pneumonia relacionada com a influenza são causas importantes de morbidade e mortalidade em pacientes de alto risco. O tratamento antiviral imediato desses pacientes parece pode reduzir a incidência de doença respiratória baixa e de hospitalização. Terapia antibacteriana apropriada diminui a taxa de mortalidade de pneumonia bacteriana secundária.

Em geral, a letalidade dos casos é baixa (p. ex., < 1%), mas como a incidência da doença é alta, o número total de mortes pode ser significativo. Os US Centers for Disease Control and Prevention estimam que nos EUA > 700.000 hospitalizações e 50.000 mortes resultem da influenza sazonal todos os anos; a incidência é maior nos pacientes > 65 anos de idade. Em todo o mundo, a estimativa das mortes durante os 12 primeiros meses da pandemia de H1N1 de 2009 foi de até 575.000; > 80% dessas mortes ocorreram em pacientes < 65 anos (1, 2).

Referências sobre prognóstico

Tratamento

  • Tratamento sintomático

  • Algumas vezes, antivirais

O tratamento da maioria dos pacientes com influenza é sintomático; é feito com repouso, hidratação e antitérmicos como necessário, mas evita-se o ácido acetilsalicílico para os pacientes com 18 anos de idade. Infecções bacterianas complicadas requerem antibióticos apropriados.

Fármacos para influenza

Fármacos antivirais diminuem ligeiramente a duração da febre, a gravidade dos sintomas e o tempo para retornar às atividades normais quando administradas dentro de 1 a 2 dias após o início dos sintomas. Geralmente, recomenda-se o tratamento com antivirais para os pacientes de alto risco (incluindo todos os pacientes hospitalizados) com sintomas gripais; essa recomendação baseia-se em dados que sugerem que o tratamento precoce pode evitar complicações nesses pacientes.

Os fármacos para influenza compreendem:

  • Oseltamivir, zanamivir e peramivir (inibidores de neuraminidase)

  • Baloxavir (novo inibidor da endonuclease)

Os inibidores de neuraminidase interferem na liberação do vírus influenza de células infectadas e, assim, detêm a disseminação da infecção.

O baloxavir, um inibidor da endonuclease, interfere na replicação viral bloqueando a transcrição do RNA viral. É ativo contra influenza A e B e pode ser uma nova opção terapêutica importante caso ocorra resistência aos inibidores de neuraminidase.

Administrar zanamivir por inalação, 2 borrifos (10 mg), 2 vezes ao dia; pode ser usado em adultos e crianças com 7 anos de idade. Zanamivir algumas vezes causa broncospasmo e não deve ser administrado a pacientes com doenças das vias respiratórias reativas; algumas pessoas não podem usar o inalador.

Prescrever oseltamivir 75 mg VO de 12/12 h para pacientes com > 12 anos de idade; pode-se utilizar doses mais baixas em crianças com 1 ano de idade. Oseltamivir pode produzir náuseas e vômitos ocasionais. Em crianças, o oseltamivir pode diminuir a incidência de otite média; entretanto, nenhum outro dado indica que o tratamento da influenza previna complicações.

O peramivir é administrado IV em dose única e pode ser usado para os pacientes > 2 anos que não toleram medicamentos orais ou inalatórios. Estudos sobre seu uso contra a influenza B são limitados.

O baloxavir é administrado em dose única de 40 mg por via oral para pacientes ≥ 12 anos e 40 a 80 kg ou em dose única de 80 mg para pacientes > 80 kg. Pode ser usado em pacientes ≥ 12 anos com influenza não complicada que tiveram sintomas há ≤ 48 horas, saudáveis e não são de alto risco. Não foi estudado em pacientes hospitalizados, imunocomprometidos ou gestantes. ou com pneumonia grave (1).

Adamantanos (amantadina e rimantadina) foram previamente utilizados; no entanto, mais de 99% dos vírus circulantes atuais e de circulação recente da influenza são resistentes aos adamantanos, portanto, essas substâncias não são recomendadas atualmente. Adamantanos inibem o canal do íon M2 e a perda de invólucro viral. São eficazes apenas contra o vírus influenza tipo A (o vírus influenza B não tem a proteína M2).

Referência sobre o tratamento

Prevenção

Infecções por influenza podem ser amplamente prevenidas por meio de

  • Vacinação anual

  • Algumas vezes, quimioprofilaxia (i.e., com agentes antivirais)

As atuais vacinas contra a influenza disponíveis comercialmente protegem contra o H3N2 sazonal, a influenza A por H1N1 pandêmica e a influenza B. Uma vacina contra a influenza aviária H5N1 foi aprovada para pessoas > 18 anos com alto risco de exposição ao H5N1, mas só está disponível nos serviços da saúde pública. Não há vacinas atualmente disponíveis para os outros vírus da gripe aviária raramente associados com doenças em seres humanos (H7N7, H9N2, H7N3 e H7N9).

A prevenção é indicada a todos os pacientes, mas é especialmente importante para pacientes e profissionais da saúde de alto risco.

Vacinas contra influenza

De acordo com as recomendações da Organização Mundial da Saúde e the Centers for Disease Control and Prevention, as vacinas contra influenza são modificadas todos os anos para incluir as cepas mais prevalentes (em geral, duas cepas da influenza A e uma ou duas cepas da influenza B). Às vezes, vacinas ligeiramente diferentes são usadas no hemisfério norte e sul.

Quando a vacina contém as mesmas hemaglutinina e neuraminidase que as cepas da comunidade, a vacinação diminui em 70 a 90% as infecções em adultos saudáveis. Nos pacientes idosos institucionalizados, as vacinas são menos eficazes para prevenção, mas diminuem a incidência de pneumonia e morte em 60% a 80%. A recomendação para adultos ≥ 65 anos de idade é a vacina com dose mais alta.

A imunidade induzida por vacina é diminuída pela variação antigênica e torna-se ausente caso haja desvio antigênico.

Há 2 tipos básicos de vacina contra influenza:

  • Vacina inativada contra influenza (IIV)

  • Vacina de vírus vivo atenuado contra influenza (LAIV, live-attenuated influenza vaccine)

VII é administrado por injeção IM. Nos EUA, as vacinas trivalentes foram gradualmente substituídas pelas vacinas tetravalentes que contêm mais uma cepa de vírus B. Uma dose alta de vacina trivalente está disponível para pacientes ≥ 65 anos, e uma dose alta de vacina quadrivalente foi recentemente aprovada pela FDA e espera-se que esteja disponível para a temporada de influenza de 2020-2021.

Para todas as VIIs, os pacientes com 3 anos de idade recebem 0,5 mL. Crianças de 6 a 35 meses de idade podem receber doses de 0,25 mL ou 0,5 mL, dependendo da vacina específica; os médicos devem seguir as instruções do fabricante. Crianças de 6 meses a 8 anos de idade que receberam menos de duas doses da vacina contra influenza ou cuja história de vacinação contra influenza é desconhecida devem receber 2 doses, intercaladas por um intervalo de pelo menos 4 semanas (1).

Os efeitos adversos associados à vacina normalmente limitam-se à dor leve no local da injeção; a dor dura apenas alguns dias. Febre, mialgia e outros efeitos sistêmicos são incomuns. Frascos multidose contém timerosal, um conservante à base de mercúrio. Preocupações do público sobre uma possível relação entre o timerosal e autismo revelaram-se infundadas; porém estão disponíveis frascos de dose única sem timerosal.

Administrar LAIV por via intranasal, na dose de 0,1 mL em cada narina (a dose total é 0,2 mL). Pode ser usada por pessoas saudáveis dos 2 aos 49 anos de idade. Não se recomenda essa vacina para:

  • Pacientes de alto risco

  • Gestantes

  • Contatos domiciliares dos pacientes com imunodeficiência grave (p. ex., com transplantes de células-tronco hematopoiéticas)

  • Crianças que estão recebendo tratamento prolongado com ácido acetilsalicílico

Além disso, só deve ser administrada 48 horas após a suspensão do tratamento farmacológico contra a influenza.

Eventos adversos associados à vacina são leves, na maioria das vezes rinorreia, e pode haver um discreto sibilo. A LAIV não deve ser administrada em crianças < 5 anos de idade com doença reativa das vias respiratórias (p. ex., asma, episódios recorrentes ou recentes de sibilos).

Não se recomendou a LAIV para nenhuma população nas temporadas de gripe de 2016–2017 e 2017–2018 porque o componente H1N1 da vacina não apresentou eficácia adequada. Entretanto, a vacina LAIV foi reformulada, e tanto os Centers for Disease Control and Prevention's Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) como a American Academy of Pediatrics (AAP) a restabeleceram como uma vacina aceitável.

Para os dois tipos de vacina, crianças com < 8 anos de idade que não foram vacinadas devem receber uma dose primária e uma dose de reforço 1 mês depois.

Uma lista completa das vacinas contra influenza para a temporada atual está disponível em Centers for Disease Control and Prevention.

Recomendações de vacinação

Recomendas-se a vacinação anual para todos ≥ 6 meses de idade que não têm contraindicação.

A vacina de influenza é aplicada anualmente para manter títulos de anticorpos e permitir modificação da vacina, para compensar a variação antigênica. A vacina é mais bem administrada no outono, de forma que títulos de anticorpos permaneçam altos durante o inverno, a estação de influenza (nos EUA, entre novembro e março).

Deve-se evitar a vacinação (tanto VII quanto LAIV) de pessoas que

  • Previamente tiveram reação grave à vacina da influenza

  • Evoluíram com síndrome de Guillain-Barré (SGB) 6 semanas após vacinação contra a influenza (não se sabe se a vacinação contra a influenza aumenta o risco da recidiva da SGB nos pacientes com história da doença sem relação com a vacina contra a influenza)

  • Tiveram a SGB nas últimas seis semanas, independentemente da causa

  • Têm < 6 meses de idade

Qualquer uma das vacinas contra a influenza pode ser administrada a pacientes com história de alergia a ovos, exceto para os pacientes que tiveram reação alérgica grave a uma vacinação anterior contra a influenza, o que constitui contraindicação ao recebimento da vacina. Se os pacientes tiveram reação alérgica mais grave além de urticária (p. ex., angioedema, desconforto respiratório e/ou vômitos recorrentes), podem receber a vacina, desde que seja administrada em um ambiente hospitalar ou ambulatorial e supervisionada por um médico que seja capaz de reconhecer e tratar as reações alérgicas graves. Além disso, estão disponíveis vacinas feitas sem ovos — uma VII recombinante para adultos e uma VII com cultura de células para pacientes > 4 anos.

Antivirais

Embora a vacinação seja o método preferido de prevenção, fármacos antivirais também são eficazes.

A profilaxia pré-exposição com antivirais pode ser considerada para os pacientes durante uma epidemia

  • Que foram vacinados somente nas 2 semanas anteriores

  • Aos quais a vacinação é contraindicada

  • Que sejam imunocomprometidos e que possam não responder à vacinação

Os fármacos antivirais não prejudicam o desenvolvimento da imunidade da vacina inativada. Podem ser suspensas 2 semanas após a vacinação. Se a vacina não puder ser administrada, os fármacos antivirais são mantidos durante a epidemia.

Tipicamente, há indicação de profilaxia pós-exposição com antivirais para pessoas potencialmente expostas quando ocorreram agrupamentos de casos em um ambiente fechado (p. ex., casa de repouso ou unidade hospitalar). Também é possível administrar esses medicamentos para os contatos domiciliares ou outras pessoas expostas com alto risco de apresentar complicações da influenza. Os padrões de resistência podem influenciar a escolha do medicamento, mas normalmente administrar oseltamivir 75 mg 1 vez ao dia.

Referência sobre prevenção

Pontos-chave

  • Desvios antigênicos menores nos antígenos H e/ou NA produzem cepas que causam epidemias sazonais; desvios antigênicos raros resultando em novas combinações dos antígenos H e NA podem causar uma pandemia com mortalidade significativa.

  • A própria influenza pode causar pneumonia, ou os pacientes com influenza podem evoluir para pneumonia bacteriana como infecção secundária.

  • O diagnóstico costuma ser clínico, mas os ensaios de reação em cadeia da polimerase da transcriptase reversa (PCR-TR) sensíveis e específicos podem diferenciar os tipos e os subtipos da influenza e, assim, ajudar a escolher a terapia antiviral e determinar se os surtos da doença respiratória ocorrem por causa da influenza.

  • Tratar a maioria dos pacientes de acordo com os sintomas.

  • Antivirais administrados precocemente podem diminuir ligeiramente a duração e gravidade dos sintomas, mas normalmente só são usados em pacientes de alto risco; diferentes tipos e subtipos da influenza são resistentes a diferentes fármacos.

  • Vacinar anualmente todos com ≥ 6 meses de idade; pode-se utilizar antivirais para a prevenção em pacientes imunocomprometidos (que podem não responder à vacinação) e para os pacientes com contraindicações à vacinação.

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