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Hipo-hipofisarismo generalizado

Por

Ian M. Chapman

, MBBS, PhD, University of Adelaide, Royal Adelaide Hospital

Última modificação do conteúdo ago 2019
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Refere-se a síndromes de deficiências endócrinas decorrentes da perda total ou parcial da função do lobo anterior da hipófise. Ocorrem várias características clínicas que dependem dos hormônios específicos deficientes. O diagnóstico envolve exames de imagem e medidas de concentrações de hormônios hipofisários basais e após vários estímulos provocativos. O tratamento varia de acordo com a causa, mas geralmente consiste na remoção de eventual tumor e reposição hormonal.

(A função e estrutura hipofisárias e as relações com o hipotálamo são discutidas em Visão geral do sistema endócrino.)

O hipo-hipofisarismo é dividido em

  • Primário: causado por doenças que afetam a hipófise

  • Secundário: causado por doenças do hipotálamo

As diferentes causas do hipo-hipofisarismo primário e secundário estão listadas na tabela Causas do hipo-hipofisarismo.

Tabela
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Causas do hipo-hipofisarismo

Causa

Exemplos

Causas que afetam primariamente a hipófise (hipo-hipofisarismo primário)

Tumores hipofisários

Adenoma

Craniofaringioma

Infarto ou necrose isquêmica da hipófise

Infarto hemorrágico (apoplexia hipofisária)

Choque, especialmente após o parto (síndrome de Sheehan) ou no diabetes melito, ou na doença falciforme

Trombose vascular ou aneurisma, em especial da artéria carótida interna

Processos inflamatórios

Meningites (tuberculose, outras bactérias, fungos, malária)

Abscessos hipofisários

Doenças infiltrativas

Deficiências hormonais idiopáticas isoladas ou múltiplas

Iatrogênica

Fármacos (p., ex., hipofisite por causa de inibidores do ponto de checagem imunitária)

Irradiação

Remoção cirúrgica

Disfunção autoimune

Hipofisite linfocítica

Causas que afetam primariamente o hipotálamo (hipo-hipofisarismo secundário)

Tumores hipotalâmicos

Craniofaringioma

Ependimoma

Meningioma

Tumores metastáticos

Pinealoma

Processos inflamatórios

Deficiências de neuro-hormônios do hipotálamo

Isoladas

Múltiplas

Iatrogênica

Transecção cirúrgica da haste hipofisária

Trauma

Fratura de base do crânio

Sinais e sintomas

Os sinais e sintomas relacionam-se à causa subjacente e aos hormônios hipofisários que estão em déficit ou ausentes. O início em geral é insidioso e pode não ser percebido pelo paciente; ocasionalmente, é súbito ou drástico.

É mais comum perder primeiro o hormônio do crescimento (GH), então as gonadotrofinas e, por fim, o hormônio estimulante da tireoide (TSH) e o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Deficiência de vasopressina (a causa do diabetes insípido central) é rara em doenças primárias, mas é comum em lesões do pedúnculos hipotalâmicos e hipofisários. A função de todos os órgãos-alvo diminui quando há deficiência de todos os hormônios (pan-hipo-hipofisarismo).

A falta de LH e FSH em crianças causa atraso puberal. Mulheres na pré-menopausa desenvolvem amenorreia, diminuição da libido, regressão de características sexuais secundárias e infertilidade. Homens podem apresentar disfunção erétil, atrofia testicular, redução da libido, regressão de características sexuais secundárias e diminuição da espermatogênese, com consequente infertilidade.

A deficiência de GH pode contribuir para a diminuição de energia, mas costuma ser assintomática e clinicamente indetectável em adultos. Sugestões de que a deficiência de GH acelere a aterosclerose não estão comprovadas. Os efeitos da deficiência de GH em crianças são discutidos em outras partes.

A deficiência de TSH causa hipotireoidismo, com sintomas como edema facial, voz grave, bradicardia e intolerância ao frio.

A deficiência de ACTH resulta em hipoadrenalismo com fadiga, hipotensão e intolerância ao estresse e a infecções. A deficiência de ACTH não causa a hiperpigmentação característica da insuficiência adrenal primária. A deficiência de ACTH não resulta em hiponatremia ou hipercalemia, como ocorre na insuficiência adrenal primária porque a via da renina-angiotensina-aldosterona permanece intacta.

Lesões hipotalâmicas, que podem resultar em hipo-hipofisarismo, também podem alterar os centros que controlam o apetite, produzindo uma síndrome semelhante à anorexia nervosa ou, às vezes, hiperfagia com obesidade maciça.

Síndrome de Sheehan, que afeta mulheres após o parto, é a necrose da hipófise decorrente de hipovolemia e choque no período pós-parto imediato. A lactação não começa após o nascimento e a paciente pode se queixar de fadiga ou perda de pelos pubianos ou axilares.

A apoplexia hipofisária é um complexo de sintomas causados pelo infarto hemorrágico de uma hipófise normal ou, de modo mais comum, de um tumor hipofisário. Os sintomas agudos incluem cefaleia intensa, rigidez de nuca, febre, defeitos de campo visual e paralisias oculomotoras. O edema resultante pode comprimir o hipotálamo, provocando sonolência ou coma. Vários graus de hipo-hipofisarismo podem ocorrer subitamente e o paciente pode apresentar colapso vascular decorrente de deficiência de ACTH e cortisol. O líquido cefalorraquidiano geralmente contém sangue e a ressonância magnética registra hemorragia.

Diagnóstico

  • RM ou TC

  • Níveis de hormônios hipofisários: TSH, prolactina, LH, FSH,

  • Níveis de hormônios em órgãos-alvo: tiroxina livre (T4), testosterona (em homens) ou estradiol (em mulheres) e níveis de cortisol mais testes provocativos do eixo hipófise-adrenal

  • Algumas vezes, outros testes provocativos

As características clínicas são, em geral, não específicas e o diagnóstico deve ser estabelecido com certeza antes de o paciente iniciar um tratamento de reposição hormonal por toda a vida. Deve-se diferenciar disfunção da hipófise de anorexia nervosa, doença hepática crônica, miotonia distrófica, doença autoimune poliglandular e doenças de outras glândulas endócrinas (ver tabela Diferenciação entre hipo-hipofisarismo generalizado e outras doenças). O quadro clínico pode ser particularmente confuso quando a função de mais de uma glândula diminuir ao mesmo tempo. Devem-se pesquisar evidências de anormalidades estruturais da hipófise e deficiências hormonais utilizando exames de imagem e teste laboratoriais.

Tabela
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Diferenciação entre hipo-hipofisarismo generalizado e outras doenças

Doença

Características diferenciadoras

Predominante em mulheres; caquexia; conceitos anormais em relação à comida e imagem do corpo; manutenção de características sexuais secundárias, apesar da amenorreia; concentrações basais aumentadas de GH e cortisol

Evidência de doença hepática; exames laboratoriais

Miotonia distrófica

Fraqueza progressiva; calvície prematura; catarata; características faciais de envelhecimento acelerado; exames laboratoriais

Doença autoimune poliglandular†

Níveis de hormônio hipofisário

* Pode produzir hipogonadismo e debilidade geral.

† Se as glândulas afetadas forem glândulas-alvo da hipófise.

Exames de imagem

Os pacientes devem fazer tomografia computadorizada de alta resolução ou ressonância magnética, se necessário com contraste (para excluir alterações estruturais, como adenomas hipofisários). Positron emission tomography (PET) é um instrumento de pesquisa utilizado em poucos centros especializados. Quando não houver serviços de radiologia disponíveis, uma radiografia simples lateral de sela túrcica pode identificar macroadenomas hipofisários com > 10 mm de diâmetro. Só se indica angiografia cerebral quando outros exames de imagem sugerirem anormalidades perivasculares ou aneurismas.

Exames laboratoriais

A avaliação inicial deve incluir exames de deficiência de TSH e ACTH, pois ambas as condições podem causar risco à vida. Testes para deficiência de outros hormônios também são discutidos em outras partes.

Deve-se determinar os níveis de T4 livre e TSH. As concentrações de ambas habitualmente estão baixas no hipo-hipofisarismo generalizado; um padrão de TSH normal com T4 livre baixa também pode ocorrer. Por outro lado, concentrações elevadas de TSH com concentrações baixas de T4 livre indicam anormalidade primária da tireoide.

TRH sintético (200 a 500 mcg, IV, por 15 a 30 segundos) pode auxiliar a distinguir pacientes com disfunção hipotalâmica daqueles com disfunção da hipófise, embora esse teste não seja muito comum. As concentrações de TSH plasmático são geralmente medidas 0, 20 e 60 minutos após a injeção. Se a função da hipófise estiver intacta, o TSH deve se elevar > 5 mU/L, com pico 30 minutos após a injeção. Pode haver retardo na elevação dos níveis séricos de TSH em pacientes com doenças hipotalâmicas. Mas alguns pacientes com distúrbio hipofisário primário também apresentam essa elevação atrasada.

Níveis de cor tisol sérico por si sós não são indicadores confiáveis da função do eixo ACTH-adrenal, embora um nível de cortisol sérico muito baixo na parte da manhã (< 3,5 mcg/dL [96,6 nmol/L]entre 7:30 e 9:00 da manhã) quase certamente indica deficiência de cortisol. Um dos vários testes de provocação deve ser realizado.

O teste curto de estímulo com ACTH é simples e menos trabalhoso para deficiência de cortisol que o teste de tolerância à insulina. No teste curto de estímulo com ACTH, administra-se ACTH sintético 250 mcg IV ou IM (teste de dose padrão) ou 1 mcg IV (teste de dose baixa), e o nível de cortisol no sangue é medido imediatamente antes e após 30 e 60 minutos depois da administração de ACTH sintético. O cortisol deve sofrer elevação significativa; pico < 20 mcg/dL (552 nmol/L) é anormal. No entanto, o teste curto de estímulo com ACTH só é anormal na deficiência secundária de cortisol quando o teste é realizado pelo menos 2 a 4 semanas após o início da deficiência; antes disso, as adrenais ainda não apresentaram atrofia e permanecem responsivas ao ACTH exógeno.

Considera-se o teste de tolerância à insulina a forma mais precisa de avaliar a reserva de ACTH (assim como de GH e prolactina), mas, devido às suas demandas, é provavelmente reservado a pacientes em que o cortisol não sobe significativamente durante o teste curto de estimulação de ACTH (se for necessária confirmação) ou se houver necessidade de realizar um teste em 2 a 4 semanas de possível lesão da hipófise. Administra-se insulina regular em doses de 0,1 unidades/kg de peso corporal, IV, em 15 a 30 segundos, e colhem-se amostras de sangue venoso para determinação de GH, cortisol e glicose no período basal (antes da administração de insulina) e 20, 30, 45, 60 e 90 minutos depois. Se a glicose cair para < 40 mg/dL (< 2,22 mmol/L) ou se há sintomas de hipoglicemia, o cortisol deve ser aumentado para >7 mcg/dL (> 193 nmol/L) ou para > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L). (Atenção: esse teste é perigoso em pacientes com pan-hipo-hipofisarismo grave documentado ou diabetes melito e em idosos e é contraindicado para indivíduos com doenças coronarianas e epilepsia. Um profissional de saúde deve estar presente durante o teste. Geralmente, apenas perspiração transitória, ocorrem taquicardia e nervosismo. Se o paciente se queixar de palpitação, perder a consciência ou tiver convulsão, o teste deverá ser interrompido imediatamente com a administração de 50 mL de solução de glicose a 50%, IV.

Nem o teste de estímulo com ACTH com 1 mcg nem o teste de tolerância à insulina diferenciam a insuficiência suprarrenal primária (doença de Addison) da secundária (hipoipofisarismo). Os testes para fazer essa diferenciação e para avaliar o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal estão descritos no tópico sobre doença de Addison.

O teste com hormônio de liberação de corticotrofina (CRH) pode ser feito para diferenciar causas primárias, secundárias (hipofisárias) e terciárias (hipotalâmicas) da insuficiência adrenal. Administra-se 1 mcg/kg de CRH, IV, por injeção rápida. As concentrações plasmáticas de ACTH e cortisol são medidas 15 minutos antes, depois no período basal e 15, 30, 60, 90 e 120 minutos após a injeção. Os efeitos adversos incluem rubor temporário, gosto metálico na boca e hipotensão transitória discreta.

As concentrações de prolactina são medidas rotineiramente. Essas concentrações geralmente são elevadas a valores 5 vezes superiores aos normais quando um grande tumor hipofisário está presente, mesmo se não produzir prolactina. O tumor comprime a haste hipofisária, impedindo a chegada na hipófise da dopamina, a qual inibe a secreção e a liberação da prolactina hipofisária. Pacientes com hiperprolactinemia têm, em geral, hipogonadotrofismo e hipogonadismo secundário.

As medidas das concentrações basais de LH e FSH são mais úteis para avaliação de hipo-hipofisarismo em mulheres pós-menopausa que não utilizam estrógenos exógenos e que apresentam normalmente altas concentrações de gonadotrofinas circulantes (> 30 mUI/mL). Embora as concentrações de gonadotrofinas tendam a ser baixas em outros pacientes com pan-hipo-hipofisarismo, existe sobreposição com os limites da normalidade. As concentrações de ambos os hormônios devem se elevar em resposta à infusão de GnRH na dose de 100 mcg, IV, com pico em cerca de 30 minutos para LH e 40 minutos para FSH após a administração de GnRH. Entretanto, respostas normais, diminuídas ou ausentes para GnRH podem ocorrer em caso de disfunção hipotalâmico-hipofisária. Elevações normais de LH e FSH em resposta ao GnRH variam. Administração de GnRH exógeno não é útil para diferenciar o distúrbio primário hipotalâmico do hipofisário.

O rastreamento para deficiência de GH não é recomendado para adultos, a menos que se deseje tratar com GH (p. ex., redução inexplicada da energia e da qualidade de vida em pacientes com hipo-hipofisarismo, com reposição total em outros aspectos). Suspeita-se de deficiência de GH se 2 outros hormônios hipofisários estiverem deficientes. Como as concentrações de GH variam com o decorrer do dia e por outros fatores e são de difícil interpretação, utilizam-se as concentrações do fator de crescimento semelhante à semelhante à insulina (IGF-1), que refletem o GH; baixas concentrações sugerem deficiência de GH, mas concentrações normais não a excluem. Um teste de estímulo de liberação de GH pode ser necessário.

Apesar da utilidade do teste de estímulo da função hipofisária utilizando hormônios liberadores ainda ter de ser estabelecida, se esse teste for escolhido, é mais eficiente avaliar múltiplos hormônios simultaneamente. GHRH (1 mcg/kg), CRH (1 mcg/kg), TRH (200 mcg) e GnRH (100 mcg) são administrados juntos, IV, em 15 a 30 segundos. Realizam-se medidas de glicose, cortisol, GH, TSH, prolactina, LH, FSH e ACTH em intervalos frequentes nos 180 minutos seguintes. As respostas normais são as mesmas delineadas anteriormente para os testes individuais.

Tratamento

  • Reposição hormonal

  • Tratamento da causa (p. ex., tumor)

O tratamento é a reposição hormonal das glândulas-alvo hipofuncionantes, como discutido nos capítulos pertinentes desta seção e em outros locais deste Manual.

Adultos 50 anos deficientes em GH são, algumas vezes, tratados com GH (0,002 a 0,012 mg/kg, por via subcutânea, 1 vez ao dia). Os benefícios desse tratamento incluem melhora da energia e da qualidade de vida, aumento da massa muscular e diminuição da massa de gordura. Sugestões de que a reposição de GH possa evitar a aceleração da aterosclerose induzida pela deficiência de GH ainda não foram comprovadas.

Na apoplexia pituitária, a cirurgia imediata é garantida se os distúrbios do campo visual ou as paralisias oculomotoras se desenvolvem de repente ou se a sonolência progride para coma devido à compressão hipotalâmica. Embora o tratamento com altas doses de corticoides e suporte geral possa ser suficiente em alguns casos, a descompressão transesfenoidal do tumor deve ser realizada de imediato.

Em pacientes que passaram por cirurgia ou radioterapia para tratar tumor hipofisário, o tratamento pode ser seguido de perdas da função hipofisária. Pacientes que foram irradiados podem perder as funções endócrinas lentamente ao longo de anos. Portanto, o estado hormonal pós-operatório deve ser avaliado com frequência, de preferência em 3 e 6 meses e anualmente a partir daí por 10 anos e, preferencialmente, por até 15 anos após a radioterapia. Essa avaliação deve incluir, pelo menos, a análise da função tireoidiana e adrenal. Os pacientes também podem desenvolver dificuldades visuais relacionadas à fibrose do quiasma óptico. Imagens selares e avaliação de campo visual devem ser realizadas pelo menos a cada 2 anos inicialmente, por cerca de 10 anos, em particular se houver tumor residual.

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