Disfunções peroxissomais

Há 3 expressões sucessivas de doença, que vão desde a mais grave (SZ) até a menos grave (DIR). O defeito genético responsável ocorre em 1 dos pelo menos 12 genes envolvidos na formação do peroxissomo ou da proteína (família do gene PEX).

As manifestações incluem dismorfismo facial, malformações do sistema nervoso central, desmielinização, convulsões no neonato, hipotonia, hepatomegalia, cistos renais, membros curtos com epífises pontilhadas (condrodisplasia pontilhada), catarata, retinopatia, deficiências auditivas, retardo psicomotor e neuropatia periférica.

Suspeita-se do diagnóstico quando são detectados níveis séricos elevados de AGCML, ácido fitânico, ácidos biliares intermediários e ácido pipecólico, o que é confirmado por testes genéticos.

Não há atualmente nenhum tratamento específico para essas doenças. O tratamento é principalmente sintomático.

Este defeito da biogênese do peroxissomo é causado pela mutação do gene PEX7 e caracterizado por alterações do esqueleto, que incluem hipoplasia facial medial, membros proximais notavelmente curtos, bossa frontal, narinas pequenas, cataratas, ictiose e profundo retardo psicomotor. Fendas vertebrais também são comuns.

Suspeita-se do diagnóstico da condrodisplasia rizomélica punctada por achados radiográficos, elevação sérica do ácido ftânico e níveis baixos de plasmalogênio nos eritrócitos; os níveis de AGCML são normais. A confirmação é por exame genético.

Não há tratamento específico contra condrodisplasia rizomélica punctada.

Adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X: disfunção causada pela deficiência do transportador de membrana peroxissomal ALDP codificada pelo gene ABCD1. Esse é um gene ligado ao X e, portanto, o distúrbio manifesta-se principalmente em homens. Atualmente, > 900 mutações foram identificadas (ver ALD Info).

A forma cerebral afeta 40% dos pacientes. O início ocorre entre 4 e 8 anos de idade, e os sintomas de deficit de atenção evoluem ao longo do tempo para problemas comportamentais graves, demência e deficits de visão, audição e motores, causando incapacidade total e morte 2 a 3 anos após o diagnóstico. Também foram descritas formas leves entre adolescentes e adultos.

Aproximadamente 45% dos pacientes têm uma forma mais leve, denominada adrenomieloneuropatia (AMN), que se inicia aos 20 ou 30 anos, com paraparesia progressiva e alterações esfinterianas e sexuais. Cerca de 1/3 dos pacientes também desenvolvem sintomas cerebrais.

Pacientes com qualquer das formas desenvolvem, também, insuficiência da suprarrenal e aproximadamente 15% têm doença de Addison isolada sem comprometimento neurológico.

Suspeita-se do diagnóstico da adrenoleucodistrofia ligada ao X pela elevação isolada de AGCML e confirma-se pelo sequenciamento gênico.

Em casos selecionados, o transplante de medula ou de células-tronco pode ajudar a estabilizar os sintomas. Para os pacientes com insuficiência da suprarrenal, é necessária a reposição dos esteroides. Suplementação dietética com uma mistura 4:1 de trioleato de gliceril e trierucato de glicerol (óleo de Lorenzo) pode normalizar os níveis plasmáticos de AGCML, mas parece não interromper a degeneração neurológica nos pacientes sintomáticos. Mas se administrado para os meninos antes do início dos sintomas, pode desacelerar a progressão da doença; o benefício exato não foi determinado. Ensaios de terapia genética estão atualmente em andamento e mostraram algum sucesso preliminar.

A deficiência genética da enzima peroxissomal, fitanoil CoA hidroxilase que catalisa o metabolismo do áci-do fitânico (um componente vegetal, comum, da dieta), causa acúmulo da ácido fitânico.

As manifestações clínicas incluem neuropatia periférica progressiva, diminuição da visão devido à retinite pigmentosa, défict auditivo, anosmia, cardiomiopatia, defeitos de condução e ictiose. O acometimento geralmente se dá por volta dos 20 anos.

O diagnóstico da doença de Refsum é confirmado pela elevação do ácido fitânico sérico e diminuição dos níveis do ácido pristânico (a elevação do ácido fitânico é acompanhada por elevações do ácido pristânico em várias outras disfunções peroxissomais).

O tratamento da doença de Refsum é feito com restrição, na dieta, do ácido fitânico (< 10 mg/dia), o que pode ser eficaz na prevenção e retardo dos sintomas, quando iniciado antes de sua manifestação.