Câncer do colo do útero

1. 1. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, et al: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet  155 Suppl 1:28-44, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13865

O estadiamento do câncer cervical passou por uma revisão importante em 2018. O sistema anterior de estadiamento da Federation Internationale de Gynecologie et d'Obstetrique (FIGO) de 2009 utilizava apenas o exame clínico, biópsia cervical, e alguns testes adicionais para atribuir o estádio. O sistema de estadiamento de 2018 da FIGO permite que, quando disponíveis, exames de imagem seccionais [p. ex., RM, TC, tomografia por emissão de pósitrons (PET), PET- TC, PET- RM], e resultados de exames cirúrgicos complementem os achados clínicos em todos os estádios. Exames por imagem e patológicos são opcionais porque podem não estar disponíveis em países de baixa e média renda, onde o câncer de colo do útero é mais comum (2, 3, 4).

Outras alterações no sistema de estadiamento de 2018 são:

• A disseminação horizontal do tumor não é mais considerada parte dos estádios IA1 e IA2.

• O estádio I é subdividido em 3 subgrupos de acordo com o tamanho do tumor (IB1 ≤ 2 cm, IB2 > 2 a ≤ 4 cm e IB3 > 4 cm) em vez de 2 subgrupos (estádios IB1 e IB2, que utilizavam apenas 4 cm como valor de corte).

• O estado dos linfonodos agora é parte do sistema de estadiamento. Linfonodos pélvicos positivos são agora considerados parte do estádio IIIC1 e linfonodos para-aórticos positivos são considerados estádio IIIC2. Micrometástases nos linfonodos são consideradas positivas; entretanto, essas células tumorais isoladas não alteram o estádio para III, mas deve-se registrá-las. Se os linfonodos são classificados como positivos por exames de imagem, um r é adicionado ao estágio (p. ex., IIIC1r, IIIC2r); se são classificados como positivos pelos resultados da patologia, um p é adicionado [IIIC1p, IIIC2p (2, 3, 4)].

Se o estádio for maior que IA2, normalmente realiza-se TC ou RM do abdome e da pelve para mais bem determinar o tamanho do tumor, envolvimento parametrial, comprometimento vaginal e metástases em linfonodos. PET com TC (PET/TC) é frequentemente utilizada para verificar a disseminação para além da cérvice. Se PET/TC, RM ou TC não estiverem disponíveis, cistoscopia, retossigmoidoscopia, radiografia de tórax e urografia IV quando clinicamente indicadas, também podem ser utilizadas para o estadiamento.

Quando os exames de imagem sugerem que os linfonodos pélvicos ou para-aórticos estão macroscopicamente aumentados (> 2 cm), pode-se indicar a exploração cirúrgica, geralmente com abordagem retroperitoneal. Seu único propósito é remover os linfonodos aumentados, para que radioterapia possa ser orientada de forma mais precisa e eficaz.

1. 1. Nayar R, Wilbur DC: The Pap test and Bethesda 2014. Cancer Cytopathology, 123: 271–281, 2015. doi:10.1002/cncy.21521

2. 2. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Revised FIGO Staging for Carcinoma of the Cervix Uteri. Int J Gynaecol Obstet 145 (1):129–135, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12749

3. 3. Bhatla N, Berek JS, Cuello Fredes M, et al: Corrigendum to “Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri” [Int J Gynecol Obstet 145(2019) 129–135]. Int J Gynaecol Obstet 147(2):279-280, 2019. doi: 10.1002/ijgo.12969

4. 4. Bhatla N, Aoki D, Sharma DN, Sankaranarayanan R: Cancer of the cervix uteri: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1(Suppl 1):28-44, 2021. doi:10.1002/ijgo.13865

O tratamento do estágio IA1 envolve

• Conização ou histerectomia simples

Câncer do colo do útero microinvasivo, definido como o estágio IA1 da FIGO sem invasão linfovascular (IELV), tem < 1% de risco de metástases linfonodais e pode ser tratado de modo conservador com procedimento de excisão eletrocirúrgica em loop (LEEP), laser ou bisturi a frio. Indica-se conização para pacientes que querem preservar a fertilidade (para coletar, se possível, uma amostra não fragmentada com margem de 3 mm). Um criocautério preserva as margens para avaliação patológica, mas nem sempre pode ser utilizado.

Deve-se realizar histerectomia simples se as pacientes não querem preservar a fertilidade ou se as margens são positivas após a conização. Se as margens são positivas, deve-se considerar o mapeamento de linfonodo sentinela (LNS) e, se os pacientes estão interessados em preservar a fertilidade, a conização repetida é uma alternativa.

O mapeamento do linfonodo sentinela (LNS) é uma alternativa à linfadenectomia pélvica total para pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial (IA1 com invasão do espaço linfovascular, IB1, IB2 ou IIA1) (1) porque apenas 15 a 20% dessas pacientes têm linfonodos positivos. O mapeamento do LNS, portanto, diminui a quantidade de linfadenectomias pélvicas totais, que podem ter efeitos adversos (p. ex., linfedema, lesão de nervos).

Para mapeamento de LNS, injeta-se corante azul, tecnécio-99 (99Tc) ou indocianina verde diretamente na colo do útero, geralmente às 3 e 9 horas. Durante a cirurgia, identificam-se os LNSs por visualização direta do corante azul, por uma câmera para detectar a fluorescência do ICG ou por uma sonda gama para detectar 99Tc. Os LNSs estão comumente localizados medialmente aos vasos ilíacos externos, ventrais aos vasos hipogástricos ou na parte superior do espaço obturador.

Faz-se ultraestadiamento de todos os LNSs para detectar micrometástase e células tumorais isoladas (doença de baixo volume). Deve-se remover qualquer nódulo macroscopicamente suspeito, independentemente do mapeamento. Se não há mapeamento em uma hemipélvis, realiza-se linfadenectomia lateral específica. No sistema de estadiamento de 2018 da FIGO, consideram-se apenas macrometástases e micrometástases ao classificar os casos como IIIC; células tumorais isoladas não alteram o estádio, são consideradas pN0.

As taxas de detecção do mapeamento do linfonodo sentinela são melhores para tumores < 2 cm.

Para o estágio IA1 com IEFV ou estágio IA2, os tratamentos recomendados incluem

• Histerectomia radical modificada e linfadenectomia pélvica (com ou sem mapeamento do linfonodo sentinela)

• Radioterapia pélvica externa com braquiterapia

Os critérios utilizados para determinar se a radiação pélvica deve ser feita com quimioterapia simultânea após histerectomia radical são (ver tabela Critérios de Sedlis para radiação pélvica externa após histerectomia radical):

• Presença de invasão do espaço linfovascular

• Profundidade da invasão

• Tamanho do tumor

Pacientes com uma combinação de fatores de risco, como tamanho tumoral grande (> 4 cm), invasão estromal profunda (> 1/3) e/ou invasão do espaço linfovascular (IELV), têm risco de recorrência e morte de até 30% após o tratamento isolado com cirurgia (2, 3).

Fatores de risco como margens positivas e/ou linfonodos pélvicos positivos patologicamente confirmados e/ou envolvimento microscópico do paramétrio são considerados de alto risco. Em um ensaio clínico randomizado, as taxas de sobrevida estimadas em 4 anos para pacientes com câncer de colo do útero em estádio IB e fatores de alto risco foram de 81% para aqueles tratados com quimioterapia e radioterapia combinadas e 71% para aqueles tratados apenas com radioterapia (4, 5).

Para os estádios IB1, IB2 e IIA1, a recomendação padrão é

• Histerectomia radical aberta com linfadenectomia pélvica bilateral (com ou sem mapeamento do linfonodo sentinela)

Histerectomia radical envolve ressecção do útero (incluindo a colo do útero), partes dos ligamentos cardeal e uterossacral, os 1 a 2 cm superiores da vagina, os linfonodos pélvicos e paramétrio. O sistema de classificação de Querleu e Morrow descreve quatro tipos de histerectomia radical com base na extensão lateral da ressecção; alguns subtipos levam em consideração a preservação do nervo e a linfadenectomia paracervical (6).

Resultados de um estudo randomizado mostraram que a cirurgia minimamente invasiva (laparoscopia ou laparoscopia assistida por robô) resultou em uma taxa de sobrevida geral mais baixa e uma taxa de recorrência mais alta do que a histerectomia radical total (7). Portanto, é recomendado a histerectomia radical aberta como a abordagem apropriada.

Quando não se considera que os pacientes são candidatos ideais à cirurgia por causa de comorbidades, outra opção válida é a radioterapia pélvica externa e a braquiterapia associada ou não à quimioterapia à base de platina.

Outra opção de tratamento é a histerectomia radical e linfadenectomia pélvica bilateral (com ou sem linfadenectomia para-aórtica), às vezes com radioterapia adjuvante (ver tabela Critérios de Sedlis para radioterapia pélvica externa pós-histerectomia radical).

Se durante a histerectomia radical observa-se disseminação além do colo do útero, deve-se abortar o procedimento e recomenda-se radioterapia pós-operatória com quimioterapia simultânea para prevenir a recidiva local (8).

A terapia padrão para câncer nos estágios IB3, IIA2, IIB, III e IVA é

• Radioterapia pélvica externa com braquiterapia e quimioterapia concomitante contendo platina

Para determinar a extensão do campo de radiação, os médicos podem avaliar clinicamente (TC e/ou RM abdominal) ou cirurgicamente (linfadenectomia pélvica e para-aórtica) se há disseminação a linfonodos para-aórticos. Em um ensaio clínico randomizado, os desfechos oncológicos não diferiram significativamente em pacientes com estadiamento clínico de IIB até IVA em comparação com aqueles estadiados cirurgicamente antes da quimiorradioterapia. Nesse estudo, o estadiamento laparoscópico pareceu ser seguro, não atrasou o tratamento primário e resultou em agravamento do câncer em 33% dos pacientes com câncer de colo do útero localmente avançado (9).

Quando o câncer limita-se ao colo do útero e/ou linfonodos pélvicos, a recomendação padrão é

• Radioterapia com feixe externo, seguida de braquiterapia (implantes radioativos locais, geralmente utilizando césio) na colo do útero

Podem ocorrer complicações agudas da radioterapia (p. ex., proctite e cistite actínicas) e, ocasionalmente, complicações tardias (p. ex., estenose vaginal, obstrução intestinal, formação de fístula retovaginal e vesicovaginal).

A quimioterapia (cisplatina ou carboplatina) é administrada geralmente com radioterapia para sensibilizar o tumor à radiação.

Embora os cânceres de estádio IVA sejam geralmente tratados inicialmente com radioterapia, pode-se considerar a exenteração pélvica (excisão de todos os órgãos pélvicos) nesses casos. Se, após a radioterapia, o câncer permanecer, porém confinado à pelve central, indica-se a exenteração e até 40% das pacientes conseguem se curar. O procedimento pode incluir urostomia continente ou incontinente, anastomose retal inferior anterior sem colostomia ou com colostomia descendente na extremidade, tapete omental para fechar o soalho pélvico (J-flap) e reconstrução vaginal com retalho miocutâneo utilizando o músculo grácil ou o reto abdominal.

Quimioterapia é o tratamento primário para câncer cervical em estágio IVB. As taxas de resposta são aproximadamente 38% (10).

Em um ensaio clínico randomizado, o acréscimo de bevacizumabe à quimioterapia de combinação (cisplatina e paclitaxel ou topotecano e paclitaxel) resultou em uma melhora de 3,7 meses na mediana da sobrevida geral em pacientes com câncer do colo do útero recorrente, persistente ou metastático (11).

As metástases fora do campo de radiação parecem responder melhor à quimioterapia que o câncer pélvico anteriormente irradiado.

Uma revisão sistemática dos estudos observacionais de 2.424 pacientes com células escamosas em estádio IVB, adeno carcinoma ou carcinoma adenoescamoso do colo do útero revelou uma melhor sobrevida geral associada à radioterapia pélvica definitiva (≥ 45 Gy) em comparação à quimioterapia sistêmica (com ou sem radioterapia pélvica paliativa) (12).

Os médicos devem considerar testes para reparo de incompatibilidade (RI) e instabilidade de microssatélites (IMS), expressão de PD-L1 (ligante de morte celular programada 1) e/ou fusões dos genes NTRK se os pacientes têm câncer de colo de útero recorrente, progressivo ou metastático. Os resultados podem ajudar a predizer as respostas a imunoterapias como com inibidores de PD-L1.

Existem poucos tratamentos de segunda linha eficazes para mulheres com câncer de colo do útero metastático ou recorrente.

Em um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, adicionar pembrolizumabe à quimioterapia melhorou a sobrevida livre de progressão e a sobrevida geral em pacientes com câncer de colo do útero persistente, recorrente ou metastático (13).

O tisotumabe vedotina mostrou atividade antitumoral clinicamente significativa e durável, com um perfil de segurança tolerável e administrável em mulheres com câncer de colo do útero recorrente ou metastático previamente tratado (14).

A cirurgia preservadora da fertilidade é uma opção em algumas pacientes que tiveram câncer de colo do útero em estádio precoce (IA1 com LVSI, IA2, IB1, alguns casos de IB2) e desejam preservar a fertilidade.

O tratamento cirúrgico do câncer de colo do útero não inclui ooforectomia, a menos que os ovários pareçam anormais. Em pacientes jovens submetidas à cirurgia, a preservação ovariana é particularmente importante para evitar a menopausa prematura. Antes da radiação pélvica, os ovários podem ser movidos para fora do campo de radiação (ooforopexia) a fim de evitar exposição tóxica. Deve-se orientar as pacientes acerca dos benefícios da preservação da função do ovário versus o risco de potenciais metástases ovarianas. Em um estudo com 3.471 pacientes que tiveram câncer de colo do útero em estádios Ib a IIb tratadas com histerectomia radical, o câncer se metastatizou aos ovários em 1,5% dos casos (15). A metástase ovariana foi mais comum em pacientes com adenocarcinoma (5,31%) do que naquelas com carcinoma de células escamosas (0,79%).

As opções cirúrgicas para conservação uterina são

• Traquelectomia radical com avaliação nodal

• Conização cervical

Traquelectomia radical é a remoção da cérvice, parametria imediatamente adjacente à cérvice, 2 cm acima da vagina e linfonodos pélvicos. O útero é conservado e reinserido na parte superior da vagina, preservando o potencial de fertilidade. As candidatas para esse procedimento são as pacientes com as seguintes condições:

• Subtipos histológicos como carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma ou carcinoma adenoescamoso (não neuroendócrino ou carcinoma de células pequenas ou sarcoma)

• Estágio IA1/grau 2 ou 3 com invasão do espaço linfovascular

• Estádio IA2

• Estágio IB1

Deve-se excluir invasão da colo do útero superior e segmento uterino inferior por meio de RN antes da cirurgia. As taxas de recorrência e morte são semelhantes àquelas após histerectomia radical. Se as pacientes que passaram por esse procedimento desejam ter filhos, o parto deve ser cesário. Após traquelectomia radical, as taxas de fertilidade variam de 50 a 70%, e a taxa de recorrência é cerca de 5 a 10%.

Pode-se realizar traquelectomia radical por meio de cirurgia vaginal, laparotomia, laparoscopia ou cirurgia assistida por robô. Houve preocupação quanto à segurança da traquelectomia radical e utilizaram-se abordagens minimamente invasivas (laparoscopia ou cirurgia assistida por robô) em comparação à laparotomia. Em um estudo retrospectivo de pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial (≤ 2 cm), comparou-se a laparotomia e abordagens minimamente invasivas; observaram-se taxas de sobrevida livre de doença comparáveis, de 4,5 anos (16).

Para pacientes com câncer de colo do útero em estádio inicial de baixo risco, a conização com avaliação dos linfonodos pélvicos pode ser uma alternativa à traquelectomia radical. Em um estudo prospectivo de grupo único, a cirurgia conservadora (conização de colo do útero ou histerectomia simples com avaliação nodal) pareceu ser segura e viável em mulheres com câncer de colo do útero em estádio inicial de baixo risco; a taxa de recorrência em 2 anos foi de 3,5% (17). Há estudos em andamento para determinar o tratamento ideal para pacientes com câncer em estágio inicial (p. ex., estudo SHAPE) (18).

Um estudo prospectivo em andamento (CONTESSA) está avaliando o papel da quimioterapia neoadjuvante seguida de cirurgia que preserva a fertilidade em pacientes com tumores de 2 a 4 cm que querem preservar a fertilidade (19).

1. 1. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cervical Cancer. Version 1.2023. October 26, 2021. Acessado em 14 de julho de 2023.

2. 2. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al: A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 73 (2):177–183, 1999. doi: 10.1006/gyno.1999.5387

3. 3. Rotman M, Sedlis A, Piedmonte MR, et al: A phase III randomized trial of postoperative pelvic irradiation in stage IB cervical carcinoma with poor prognostic features: Follow-up of a Gynecologic Oncology Group Study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 65 (1):169–176, 2006. doi: 10.1016/j.ijrobp.2005.10.019

4. 4. Peters WA, Liu PY, Barrett RJ, et al: Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol 18 (8):1606–1613, 2000. doi: 10.1200/JCO.2000.18.8.1606

5. 5. Monk BJ, Wang J, Im S, et al: Rethinking the use of radiation and chemotherapy after radical hysterectomy: a clinical-pathologic analysis of a Gynecologic Oncology Group/Southwest Oncology Group/Radiation Therapy Oncology Group trial. Gynecol Oncol 96 (3):721–728, 2005. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.11.007

6. 6. Querleu D, Morrow CP: Classification of radical hysterectomy. Lancet Oncol 9 (3):297–303, 2008. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70074-3

7. 7. Ramirez PT, Frumovitz M, Pareja R, et al: Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancer. N Engl J Med 379 (20): 1895–1904, 2018.  doi: 10.1056/NEJMoa1806395

8. 8. Cibula D, Dostalek L, Hillemanns P, et al: Completion of radical hysterectomy does not improve survival of patients with cervical cancer and intraoperatively detected lymph node involvement: ABRAX international retrospective cohort study. Eur J Cancer 143:88–100, 2021. doi: 10.1016/j.ejca.2020.10.037

9. 9. Marnitz S, Tsunoda AT, Martus P, et al: Surgical versus clinical staging prior to primary chemoradiation in patients with cervical cancer FIGO stages IIB–IVA: Oncologic results of a prospective randomized international multicenter (Uterus-11) intergroup study. Int J Gynecol Cancer 30:1855–1861, 2020. doi:10.1136/ijgc-2020-001973

10. 10. Ruengkhachorn I, Leelaphatanadit C, Therasakvichya S, et al: Oncologic outcomes of stage IVB or persistent or recurrent cervical carcinoma patients treated with chemotherapy at Siriraj Hospital: Thailand's largest tertiary referral center. Int J Gynecol Cancer 26(6):1154-1161, 2016. doi:10.1097/IGC.0000000000000712

11. 11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ III: Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med 370 (8):734-743, 2014. doi: 10.1056/NEJMoa1309748

12. 12. Viveros-Carreño D, Vieira-Serna S, Grillo-Ardila CF, et al: Definitive pelvic radiotherapy for patients with newly diagnosed stage IVB cervical cancer: a systematic review. Int J Gynecol Cancer 33(7):1057-1062, 2023. Publicado em 3 de julho de 2023. doi:10.1136/ijgc-2023-004465

13. 13. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al: Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 385 (20):1856–1867, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2112435

14. 14. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al: Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 22(5):609-619, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00056-5

15. 15. Shimada M, Kigawa J, Nishimura R, Yamaguchi S, et al: Ovarian metastasis in carcinoma of the uterine cervix. Gynecol Oncol 101 (2):234–237, 2006. doi: 10.1016/j.ygyno.2005.10.004

16. 16. Salvo G, Ramirez PT, Leitao M, et al: Open vs minimally invasive radical trachelectomy in early-stage cervical cancer: International Radical Trachelectomy Assessment Study. Am J Obstet Gynecol 226 (1):97.e1-97.e16, 2022. doi: 10.1016/j.ajog.2021.08.029

17. 17. Schmeler KM, Pareja R, Aldo Lopez Blanco AL, et al: ConCerv: A prospective trial of conservative surgery for low-risk early-stage cervical cancer. Int J Gynecol Cancer 31 (10):1317–1325, 2021. doi: 10.1136/ijgc-2021-002921

18. 18. Plante M, Kwon JS, Ferguson et al: An international randomized phase III trial comparing radical hysterectomy and pelvic node dissection (RH) vs simple hysterectomy and pelvic node dissection (SH) in patients with low-risk early-stage cervical cancer (LRESCC): A Gynecologic Cancer Intergroup study led by the Canadian Cancer Trials Group (CCTG CX.5-SHAPE). [abstract taken from J Clin Oncol 41(suppl 17; abstract LBA5511), 2023. doi: 10.1200/JCO.2023.41.17_suppl.LBA5511

19. 19. Plante M, van Trommel NE, Schaafsma M, et al: 2022-RA-678-ESGO CONTESSA/NEOCON-F trial: Assessing the effectiveness and safety of neoadjuvant chemotherapy followed by fertility-sparing surgery in FIGO 2018 stage IB2 cervical cancer. International Journal of Gynecologic Cancer 32:A20, 2022. http://dx.doi.org/10.1136/ijgc-2022-ESGO.45