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Tuberculose (TB)

Por

Dylan Tierney

, MD, MPH , Harvard Medical School;


Edward A. Nardell

, MD, Harvard Medical School

Última modificação do conteúdo abr 2018
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Tuberculose (TB) é infecção crônica e progressiva, frequentemente com um período de latência seguindo a infecção inicial. A tuberculose afeta mais comumente os pulmões. Os sintomas incluem tosse produtiva, febre, perda ponderal e mal-estar. O diagnóstico é na maioria das vezes por baciloscopia e cultura e, cada vez mais, por testes rápidos de diagnóstico molecular. O tratamento é feito com múltiplos agentes antimicrobianos, administrados por pelo menos 6 meses.

(Ver também Tuberculose perinatal.)

Micobactérias são pequenos bacilos aeróbios de crescimento lento. Elas se distinguem por uma complexa célula envelopada rica em lipídio, responsável por sua característica “álcool-ácido resistente” (resistente à pigmentação por ácido após ser corada com carbofucsina) e sua resistência relativa à coloração de Gram. A infecção por micobactéria mais comum é a tuberculose; outras são a hanseníase e várias infecções micobacterianas que lembram tuberculose, como aquelas causadas pelo complexo Mycobacterium avium.

Tuberculose é a principal causa infecciosa de morbidade e mortalidade mundial em adultos, matando aproximadamente 1,7 milhão de pessoas em 2016, a maioria nos países com renda média e baixa. Infecção por HIV/aids é um fator importante de predisposição para tuberculose e mortalidade em regiões do mundo onde ambas as infecções predominam.

Etiologia

Tuberculose refere-se propriamente apenas a doenças causadas pelo Mycobacterium tuberculosis (do qual os seres humanos são o principal reservatório). Doença semelhante às vezes resulta de M. bovis, M. africanum e M. microti—que juntas com M. tuberculosis são conhecidas como o complexo Mycobacterium tuberculosis.

Tuberculose ocorre quase exclusivamente por inalação de partículas em suspensão (núcleos de gotículas) que contêm o M. tuberculosis. A disseminação ocorre principalmente durante tosse, canto e em outras manobras respiratórias forçadas que a pessoa com TB pulmonar ou laríngea ativa e cujo escarro contém microrganismos significativos (tipicamente o suficiente para tornar a amostra positiva). Pessoas com lesões cavitárias pulmonares são especialmente infectantes por causa do alto número de bactérias contidas na lesão.

Núcleos de gotículas (partículas com diâmetro < 5 μ) contendo bacilos de tuberculose podem flutuar em correntes de ar em cômodos durante várias horas, aumentando a chance de disseminação. No entanto, quando essas gotículas caem em uma superfície, é difícil suspendê-las novamente (p. ex., varrendo o chão, sacudindo roupas de cama) como partículas respiráveis. Embora tais ações possam ressuspender as partículas de pó contendo bacilos de tuberculose, estas partículas são demasiado grandes para alcançar as superfícies alveolares necessárias para iniciar a infecção. Contato com fômites (p. ex., superfícies, alimentos e respiradores pessoais contaminados) não parecem facilitar a disseminação.

O grau de contágio dos pacientes com tuberculose pulmonar ativa não tratada é muito variável. Certas cepas de M. tuberculosis são mais contagiosas e os pacientes com baciloscopia positiva são mais contagiosos do que aqueles com resultados positivos apenas na cultura. Pacientes com doença cavitária (que está intimamente associada à quantidade de micobactérias no escarro) são mais contagiosos do que os outros.

Fatores ambientais também são importantes. A transmissão aumenta pela exposição frequente ou prolongada a pacientes não tratados que dispersam grande volume de bacilos da tuberculose em espaços superlotados, fechados e pouco ventilados; assim, pessoas que vivem em condições precárias ou em instituições têm mais risco. Aproximadamente um quarto dos contatos domésticos adquirem a infecção.

Portanto, as estimativas de contágio variam muito; alguns estudos sugerem que apenas 1 em cada 3 pacientes com TB pulmonar não tratada infecta algum contato próximo; a OMS estima que cada paciente não tratado pode infectar 10 a 15 pessoas por ano. Mas a maioria das pessoas infectadas não desenvolve a doença ativa.

O contágio diminui rapidamente quando o tratamento eficaz começa; organismos são menos infecciosos, mesmo se persistirem no escarro, e a tosse diminui. Estudos de contatos domiciliares indicam que a transmissibilidade termina 2 semanas depois de os pacientes iniciarem o tratamento eficaz.

O contágio de microrganismos por aerossol, após irrigação de feridas infectadas, é menos comum em laboratórios de micobacteriologia ou em salas de autópsia.

A tuberculose das tonsilas, dos linfonodos, de órgãos abdominais, ossos e articulações era geralmente provocada por ingestão de leite infectado ou produtos derivados do leite (p. ex., queijo) infectados com M. bovis, mas esta via de infecção foi largamente erradicada em países desenvolvidos por meio do abate de vacas com testes tuberculínicos positivos e pela pasteurização do leite. A tuberculose por M. bovis ainda ocorre nos países em desenvolvimento e entre os imigrantes desses países onde a tuberculose bovina é endêmica (p. ex., em alguns países da América Latina). A popularidade crescente do queijo feito de leite não pasteurizado levanta novas preocupações se os queijos vêm de países com problema de tuberculose bovina (p. ex., México, Reino Unido).

Epidemiologia

Aproximadamente um quarto da população mundial está infectado (com base em pesquisas feitas com testes cutâneos tuberculínicos). Daqueles infectados, talvez 15 milhões tenham doença ativa em um dado momento.

Em 2016, cerca de 10,4 milhões (140.5/100.000) de novos casos de tuberculose ocorreram em todo o mundo. A maioria dos novos casos ocorreu no Sudeste Asiático (45%), na África (25%) e no Pacífico Ocidental (17% [1]).

Os índices de casos variam amplamente por país, idade, raça, sexo e status socioeconômico. Em 2016, 64% dos novos casos ocorreram em 7 países; a maioria ocorreu na Índia, mas também na Indonésia, China, Filipinas, Paquistão, Nigéria e África do Sul (2). Alguns países, incluindo a Coreia do Norte, Lesoto, Moçambique, Filipinas e África do Sul, tiveram taxas de incidência acima de 500/100.000 (1).

A taxa de infecção (para TB sensível aos tuberculostáticos) e mortalidade está caindo. Novos casos diminuíram 1,5% em 2014 e 2015, ampliando uma tendência que vem ocorrendo há vários anos. Essas tendências provavelmente são em parte por causa dos esforços globais de controle da TB que forneceram a mais pessoas acesso a fármacos contra infecções por TB e HIV.

Nos EUA, a taxa caiu de 1994 a 2014. Em 2016, 9.287 novos casos foram notificados ao CDC que representaram uma taxa de 2,9/100.000, o que foi um ligeiro decréscimo em relação a 2015. Mais da metade desses casos ocorreu em pacientes nascidos fora dos EUA em áreas de alta prevalência. [A taxa de TB entre pessoas nascidas fora dos EUA (14,6/100.000) foi muito mais alta que a taxa entre os nascidos no país (1,1/100.000 [3]). O risco de infecção para pessoas que moram em instalações comunitárias, como abrigos, instituições de longa permanência ou estabelecimentos correcionais, bem como para os sem-teto, aumentou no último ano. Em tais populações de alto risco, a incidência de casos pode ficar próxima à de regiões do mundo de alto risco.

Houve um ressurgimento da tuberculose em regiões dos EUA e em outros países desenvolvidos entre 1985 e 1992; isso estava associado a vários fatores, incluindo HIV pessoas sem-teto, deterioração da infraestrutura da saúde pública e o surgimento da tuberculose mutlirresistente (TB-RMF). Embora substancialmente controlada nos EUA pela saúde pública e por medidas institucionais de controle de infecção eficazes, o problema da TB-RMF, incluindo a tuberculose extensivamente fármaco-resistente (XDR-TB, extensively drug-resistant tuberculosis), parece estar aumentando no mundo, alimentado por recursos inadequados, incluindo sistemas de fornecimento de tratamento e diagnóstico.

Em muitas partes do mundo, a tuberculose resistente a fármacos não pode ser diagnosticada de modo rápido e tratada precocemente com esquemas eficazes, incluindo o tratamento eficaz dos efeitos adversos dos fármacos de 2ª linha. Essa situação resulta em transmissão contínua, baixas taxas de cura e aumento da resistência. O tratamento da XDR-TB apresenta resultados menos favoráveis; a taxa de mortalidade é extremamente alta nos pacientes coinfectados pelo HIV mesmo quando são tratados com fármacos antirretrovirais. Tratamento eficaz e controle dos efeitos adversos, envolvimento com a comunidade e apoio social resultaram em tendências epidemiológicas decrescentes mais favoráveis de tuberculose resistente a fármacos em algumas regiões (p. ex., no Peru e na região de Tomsk na Rússia). Índia e China só estão começando a implementar programas contra TB multirresistente nos respectivos países, e o futuro da TB multirresistente pode ser significativamente influenciado pelo sucesso ou fracasso desses programas.

Referências sobre epidemiologia

Fisiopatologia

A tuberculose pode ocorrer em 3 estágios:

  • Infecção primária

  • Infecção latente

  • Infecção ativa

Bacilos M. tuberculosis causam inicialmente uma infecção primária, que raramente resulta em doença aguda. A maioria das infecções primárias (95%) é assintomática e seguida por uma fase latente (dormente). Um percentual variável de infecções latentes posteriormente é reativado, com sinais e sintomas de doença, e, em alguns casos, por uma doença ativa.

Normalmente a infecção não é transmissível na fase primária e nunca é contagiosa na fase latente.

Infecção primária

A infecção requer inalação de partículas suficientemente pequenas para atravessar as defesas respiratórias superiores e se depositar profundamente no pulmão, geralmente nos espaços aéreos subpleurais dos lobos medianos ou inferiores. Gotículas maiores tendem a se alojar nas vias respiratórias proximais e normalmente não resultam em infecção. A infecção geralmente começa a partir de um único núcleo da gotícula, que tipicamente contém poucos organismos. Talvez um único organismo possa ser suficiente para causar infecção em pessoas suscetíveis, mas pessoas menos suscetíveis podem exigir uma exposição reiterada para que a infecção se desenvolva.

Para dar início à infecção, bacilos M. tuberculosis devem ser ingeridos pelos macrófagos alveolares. Os bacilos que não são mortos pelos macrófagos na verdade se replicam dentro dos macrófagos, matando-os no final (com a ajuda de linfócitos CD8); células inflamatórias são atraídas para a área, causando pneumonite focal que coalesce e evolui para os característicos tubérculos observados na histologia.

Nas semanas iniciais da infecção, alguns macrófagos infectados são transportados para linfonodos regionais (p. ex., hilar, mediastinal), onde acessam a corrente sanguínea. A disseminação hematogênica para qualquer parte do corpo, em particular para a porção apical-posterior dos pulmões, epífises dos ossos longos, rins, corpos vertebrais e meninges pode ocorrer. A disseminação hematogênica é menos provável nos pacientes com imunidade parcial decorrente da vacinação ou à infecção natural prévia por M. tuberculosis ou micobactérias ambientais.

Infecção latente ocorre após a maioria das infecções primárias. Em cerca de 95% dos casos, após aproximadamente 3 semanas de intensa multiplicação, o sistema imunitário suprime a replicação bacilar, geralmente antes que sintomas ou sinais apareçam. Focos dos bacilos no pulmão ou em outros locais se transformam em granulomas de célula epitelioide, que podem ter centros caseosos e necróticos. Bacilos da tuberculose podem sobreviver nesse material durante anos; o equilíbrio entre a resistência do hospedeiro e a virulência microbiana determina se a infecção essencialmente desaparece sem tratamento, se permanece dormente ou torna-se ativa. Focos infecciosos podem deixar fibronodulares cicatriciais nos ápices de um ou ambos os pulmões (focos de Simon, que costumam resultar de disseminação hematogênica a partir de outro local da infecção) ou pequenas áreas de consolidação (focos de Ghon). Um foco de Ghon com envolvimento de linfonodos é um complexo de Ghon que, se calcificado, é chamado complexo de Ranke. O teste cutâneo tuberculínico e os ensaios de liberação de gama-interferon (IGRA) tornam-se positivos durante a fase latente da infecção. Locais de infecção latente são processos dinâmicos, não totalmente dormentes como se acreditava.

Raramente, o foco primário progride de modo imediato, causando doença aguda com pneumonia (às vezes cavitária), derrame pleural e alargamento de mediastino ou de linfonodo hilar (que pode comprimir os brônquios em crianças). Derrames pleurais discretos são predominantemente linfocíticos, contendo tipicamente poucos microrganismos e desaparecendo em algumas semanas. Essa sequência talvez seja mais comum entre crianças pequenas recém-infectadas ou pacientes imunossuprimidos reinfectados.

Tuberculose extrapulmonar em qualquer local pode se apresentar, algumas vezes, sem evidência de envolvimento pulmonar. A tuberculose ganglionar é a apresentação extrapulmonar mais comum; porém, a meningite é a mais temida por causa de sua alta mortalidade em pessoas muito jovens e muito idosas.

Doença ativa

Pessoas saudáveis infectadas pela tuberculose têm aproximadamente 5% a 10% de risco durante a vida de desenvolver doença ativa, embora a porcentagem varie significativamente de acordo com a idade e outros fatores de risco.

Em 50 a 80% dos que desenvolvem doença ativa, a tuberculose reaparece dentro dos 2 primeiros anos, mas também pode ocorrer décadas depois.

Qualquer órgão inicialmente infectado pode tornar-se um local de reativação, mas esta ocorre com frequência nos ápices pulmonares, presumivelmente por causa das condições locais favoráveis como alta tensão de oxigênio. Focos de Ghon e linfonodos hilares afetados têm muito menos probabilidade de serem locais de reativação.

Doenças que comprometem a imunidade celular (essencial para a defesa contra a TB) facilitam significativamente a reativação. Assim, pacientes coinfectados pelo HIV e que não estão recebendo TARV apropriado têm risco anual aproximado de 10% de desenvolverdoença ativa.

Outras doenças que facilitam a reativação, mas em menor grau do que a infecção pelo HIV são

Pacientes que precisam usar imunossupressão após transplante de órgão sólido têm maior risco, mas outros imunossupressores como corticoides e inibidores do fator de necrose tumoral (FNT) também costumam provocar reativação. Tabagismo também é um fator de risco.

Em alguns pacientes, a doença ativa se desenvolve ao serem reinfectados em vez de quando a doença latente é reativada. A reinfecção é o mecanismo mais provável nas regiões onde a TB é prevalente e os pacientes são expostos a um grande inóculo de bacilos. A reativação da infecção latente predomina nas regiões de baixa prevalência. Em um dado paciente, é difícil determinar se a doença ativa resultou de reinfecção ou reativação.

A tuberculose lesa tecidos por hipersensibilidade do tipo tardia (HTT), tipicamente produzindo necrose granulomatosa com aparência caseosa ao exame histológico. Lesões pulmonares são característicamente, mas não invariavelmente, cavitárias, sobretudo nos pacientes imunossuprimidos com deficiência de DTH. Derrame pleural é menos comum do que em tuberculose primária progressiva, mas pode ocorrer por extensão direta ou disseminação hematogênica. A ruptura de uma ampla lesão tuberculosa no espaço pleural pode produzir empiema com ou sem fístula broncopleural; às vezes, causa pneumotórax. Na era pré-quimioterapia, o empiema por tuberculose eventualmente complicava a terapia de pneumotórax induzida por fármaco e, em geral, era rapidamente fatal, como a hemoptise maciça súbita por erosão de uma artéria pulmonar por uma cavidade alargada.

O curso da TB varia muito, dependendo da virulência do microrganismo e do estado das defesas do hospedeiro. O curso pode ser rápido em membros de algumas populações isoladas (p. ex., indígenas norte-americanos) que, ao contrário de muitos europeus e seus descendentes americanos, não passaram por séculos de pressão seletiva para desenvolver imunidade inata ou natural contra a doença. O curso costuma ser mais indolente nas populações europeias e americanas.

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), que parece ser decorrente de hipersensibilidade a antígenos de tuberculose, raramente se desenvolve após disseminação hematogênica difusa ou ruptura de uma grande cavidade com derrame nos pulmões.

Sinais e sintomas

Na tuberculose pulmonar ativa, mesmo na doença moderada ou grave, o paciente pode não ter nenhuma sintoma, exceto “não se sentir bem” junto com anorexia, fadiga e perda ponderal, que se desenvolvem gradualmente ao longo de várias semanas, ou ter sintomas mais específicos. Tosse é muito comum. A princípio, ela pode ser minimamente produtiva de escarro amarelo ou verde, frequentemente ao levantar de manhã, mas a tosse pode ficar mais produtiva com a evolução da doença. Hemoptise só ocorre com tuberculose cavitária (devido a danos granulomatosos nos vasos, mas às vezes por causa de crescimento fúngico na cavidade).

A febre baixa é comum, mas não invariável. Suores noturnos são sintomas clássicos, mas não são tão comuns e nem tão específicos para tuberculose. Dispneia pode ser o resultado de envolvimento de parênquima pulmonar, pneumotórax espontâneo, ou tuberculose pleural com derrame.

Na coinfecção pelo HIV muitas vezes a apresentação clínica é atípica por causa da deficiência de DTH; é mais provável que os pacientes tenham sintomas extrapulmonares ou disseminação da doença.

TB extrapulmonar causa várias manifestações sistêmicas e localizadas, dependendo dos órgãos afetados.

Diagnóstico

  • Radiografia de tórax

  • Cultura e coloração álcool-ácido resistente

  • Teste cutâneo tuberculínico (TCT) e ensaio de liberação de gama interferon (IGRA)

  • Quando disponível, teste baseado em ácido nucleico

Geralmente pode-se suspeitar de tuberculose pulmonar com base em qualquer um dos seguintes:

  • Radiografias de tórax ao avaliar sintomas respiratórios (tosse durando > 3 semanas, hemoptise, dor torácica, dispneia), doença inexplicada, febre de origem indeterminada ou teste cutâneo tuberculínico positivo

  • IGRA feito como um teste de triagem ou durante a investigação de contato

Suspeita de TB é maior em pacientes com febre, tosse por > 2 a 3 semanas, sudorese noturna, perda ponderal e/ou linfadenopatia e em pacientes com possível exposição à tuberculose (p. ex., via membros da família, amigos ou outros contatos infectados; exposição institucional; ou viagem para áreas onde a tuberculose é endêmica).

Testes iniciais compreendem radiografia de tórax, exame de escarro e cultura. Se o diagnóstico de tuberculose ativa ainda for incerto após radiografia do tórax e exame de escarro, pode-se fazer PPD ou IGRA. Testes baseados em ácidos nucleicos (p. ex., PCR) podem ser diagnósticos.

Depois que a TB é diagnosticada, deve-se testar nos pacientes infecção pelo HIV e, naqueles com fatores de risco de hepatite B ou C, deve-se testar os respectivos vírus. Testes iniciais da função hepática e renal normalmente devem ser feitos.

Radiografia de tórax

Em adultos, um infiltrado multinodular acima ou atrás da clavícula é mais característico de TB ativa; ele sugere reativação da doença. Ele é mais bem visualizado na incidência apicolordótica ou por TC do tórax.

Infiltrados nas áreas média e inferior do pulmão são inespecíficos, mas deve levantar a suspeitar de tuberculose primária em pacientes (normalmente jovens) cujos sintomas ou história de exposição sugiram infecção recente, em particular se houver derrame pleural.

Pode haver nódulos hilares calcificados; eles podem resultar de tuberculose primária, mas também resultam de histoplasmose em regiões endêmicas (p. ex., Ohio River Valley).

Exame, cultura e teste de escarro

Exame de escarro é a base do diagnóstico da tuberculose pulmonar. Pacientes que não podem produzir escarro espontaneamente podem ter este processo induzido por meio de aerossol salino hipertônico. Caso contrário, lavagens brônquicas que são particularmente sensíveis podem ser obtidas por meio de broncoscopia por fibra óptica. Como o escarro induzido e a broncoscopia implicam em risco de infecção para a equipe médica, estes procedimentos devem ser feitos como um último recurso em casos selecionados. Precauções adequadas devem ser utilizadas (p. ex., quarto com pressão negativa, N-95 ou outros respiradores embutidos).

O primeiro passo tipicamente é o exame microscópico para verificar a existência de bacilos álcool-ácido-resistentes (BAAR). Bacilos da tuberculose são nominalmente Gram-positivos, mas a coloração de Gram é inconsistente; amostras ficam mais bem preparadas com corantes de Ziehl-Neelsen ou Kinyoun para microscopia óptica convencional ou coloração com fluorocromo para microscopia fluorescente. A baciloscopia pode detectar cerca de 10.000 bacilos/mL no escarro, tornando-a insensível quando ha menor quantidade de bacilos, como ocorre na reativação precoce ou nos pacientes com coinfecção pelo HIV.

Embora o resultado de BAAR em um esfregaço de escarro seja uma forte evidência presuntiva da tuberculose, o diagnóstico definitivo requer cultura para micobactérias e teste de amplificação de ácido nucleico (NAAT) positivos.

A cultura também é necessária para isolar as bactérias para o teste de suscetibilidade aos fármacos e genotipagem. A cultura pode detectar no mínimo 10 bacilos/mL no escarro e pode ser feita usando meios sólidos ou líquidos. Mas pode levar até 3 meses para a confirmação final dos resultados da cultura. Os meios líquidos são mais sensíveis e mais rápidos do que os meios sólidos, com os resultados disponíveis em 2 a 3 semanas. Teste rápido de antígenos para detectar o antígeno MPB64 pode confirmar que organismos crescendo na cultura micobacteriana são M. tuberculosis.

Dois tipos de NAAT estão disponíveis para diagnóstico da TB:

  • Xpert MTB/RIF

  • Testes moleculares em fita

Xpert MTB/RIF é um teste rápido automatizado de amplificação de ácidos nucleicos (NAAT) que pode identificar simultaneamente o DNA de M. tuberculosis em uma amostra de escarro e detectar resistência à rifampin (rifampicina) em até 2 h. O Xpert MTB/RIF é mais sensível do que a baciloscopia e tão sensível quanto a cultura para o diagnóstico da TB.

Os testes moleculares em fita podem identificar a presença de M. tuberculosis e a resistência à rifampina e à isoniazida. Mas a sensibilidade é menor do que a do Xpert MTB/RIF. Esse teste só é feito nas amostras de baciloscopia positivas.

Há vários algoritmos de diagnóstico que diferem com base nos testes disponíveis.

Se um teste Xpert MTB/RIF em uma amostra de escarro é positivo, considera-se que o diagnóstico da TB pulmonar é confirmado. Nesses casos, pode-se iniciar o tratamento com base na sensibilidade à rifampicina.

Se os resultados do NAAT e BAAR são negativos ou se os resultados do esfregaço do BAAR são positivos e os do NAAT são negativos, usa-se julgamento clínico para determinar se o tratamento da tuberculose deve ser iniciado enquanto aguarda-se os resultados da cultura.

Testes de sensibilidade

Os testes de sensibilidade aos fármacos (antibiogramas) devem ser feitos nas amostras iniciais de todos os pacientes para identificar um esquema eficaz contra a tuberculose. Esses testes devem ser repetidos casos os pacientes continuem a apresentar escarros com cultura positiva após 3 meses de tratamento, ou se as culturas tornarem-se positivas após um período de culturas negativas.

Resultados dos antibiogramas podem demorar até 8 semanas se os métodos bacteriológicos convencionais são utilizados, mas vários novos antibiogramas moleculares podem detectar a resistência à rifampicina, ou à rifampicina e à isoniazida em uma amostra de escarro em questão de horas.

Exames de outras amostras

Biopsias transbrônquicas em lesões infiltrativas devem ser executadas e submetidas a cultura, avaliação histológica e teste molecular.

Lavagens gástricas são frequentemente positivas, mas geralmente não são muito usadas, exceto em crianças pequenas que normalmente não podem produzir uma boa amostra de escarro. Entretanto, a indução de escarro é utilizada para as crianças pequenas que conseguem cooperar.

Idealmente, as amostras de biopsia de outros tecidos devem ser cultivadas frescas, mas o NAAT pode ser utilizado para os tecidos fixos (p. ex., para a biopsia de linfonodo se o exame histológico detectar alterações granulomatosas). A mais recente utilização de NAAT ainda não foi aprovada, mas pode ser extremamente útil, embora valores indicadores positivos e negativos não tenham sido estabelecidos.

Testes cutâneos

Dispositivos de múltiplas puncturas (o teste de ponta) já não são recomendados para uso geral.

Normalmente realiza-se o teste cutâneo tuberculínico (Mantoux ou derivado de proteína purificada PPD]). É positivo tanto na infecção latente como na ativa e, portanto, não consegue distinguir uma da outra. A dose-padrão, nos Estado Unidos, de 5 unidades de PPD em 0,1 mL de solução, é injetada no antebraço. É fundamental aplicar a injeção intradermicamente e não por via subcutânea (SC). O resultado deve ser uma bolha ou pápula bem demarcada. O diâmetro de enduração (não eritema) transversal ao eixo longitudinal do membro superior é medido 48 a 72 h após a injeção.

Pontos de corte recomendados para uma reação positiva dependem do ambiente clínico:

  • 5 mm: pacientes com alto risco de desenvolverem tuberculose ativa, caso infectados, como aqueles com evidência de tuberculose prévia em radiografia de tórax, imunossuprimidos por causa de infecção pelo HIV ou fármacos (p. ex., inibidores de FNT-alfa, uso de corticoides equivalentes à prednisona, 15 mg/dia, durante > 1 mês), ou aqueles com contatos íntimos de pacientes com tuberculose infecciosa

  • 10 mm: pacientes com alguns fatores de risco, tais como usuários de drogas injetáveis, imigrantes recentes de áreas de alta prevalência, moradores de áreas de risco (p. ex., prisões, abrigos para moradores de rua), pacientes com certas doenças (p. ex., silicose, insuficiência renal, diabetes, câncer de cabeça ou pescoço) e aqueles com história de cirurgia gastrintestinal ou colocação de bypass jejunoileal

  • 15 mm: pacientes sem fatores de risco (que, normalmente, não devem ser testados)

Os resultados podem ser falsamente negativos, em especial em pessoas febris, idosas, infectadas pelo HIV (em particular se a contagem de linfócitos CD4 for < 200 células/μl) e enfermas, muitas das quais não mostram qualquer reação a qualquer teste cutâneo (anergia). A anergia provavelmente ocorre por causa de anticorpos inibitórios, ou porque tantos linfócitos T foram mobilizados para o local da doença, que poucos permaneceram para produzir uma reação cutânea significativa.

Resultados falso-positivos podem ocorrer se os pacientes têm infecção por micobactérias não tuberculosas ou receberam a vacina BCG. Mas o efeito da vacina BCG no PPD diminui após vários anos; depois desse período de tempo, é provável que um teste positivo ocorra por causa de infecção por TB.

IGRA

IGRA é um exame de sangue identificando a liberação de gama-interferon pelos linfócitos expostos in vitro aos antígenos específicos da tuberculose. Embora os resultados dos IGRAs nem sempre sejam coerentes com o PPD, esses testes parecem ser tão sensíveis quanto e mais específicos do que o PPD nas avaliações de contato. O importante é que esses muitas vezes são negativos nos pacientes com tuberculose remota. Vacinação prévia com BCG não gera um resultado falso-positivo no IGRA, ao contrário do teste cutâneo tuberculínico.

Estudos a longo prazo estão sendo feitos a fim de verificar se pacientes com PPD positivo e IGRA negativo (especialmente aqueles com imunossupressão) têm baixo risco de reativação.

O uso do IGRA é limitado em contextos com poucos recursos por causa do seu custo relativamente alto.

Prognóstico

Em pacientes imunocompetentes com tuberculose pulmonar sensível, mesmo na doenças cavitária grave, o tratamento apropriado normalmente é curativo se for instituído e completado. Além disso, a tuberculose provoca ou contribui para a mortalidade em aproximadamente 10% dos casos, muitas vezes nos que estão debilitados por outras razões. A tuberculose disseminada e as meningites por tuberculose podem ser fatais em até 25% dos casos, apesar de tratamento adequado.

A tuberculose é muito mais agressiva em pacientes imunocomprometidos e, se não tratada de forma correta e agressiva, pode ser fatal após 2 meses a partir do início dos sintomas, especialmente com MDR-TB. Mas com uma terapia antirretroviral eficaz (e tratamento apropriado contra a tuberculose), o prognóstico dos pacientes com infecção por HIV mesmo aqueles com TB multirresistente, pode se aproximar daquele dos pacientes imunocompetentes. Devem-se esperar resultados piores para pacientes com XDR-TB porque há poucos fármacos eficazes.

Tratamento

  • Medidas para prevenir a transmissão, às vezes incluindo isolamento respiratório

  • Antibióticos

A maioria dos pacientes com tuberculose não complicada e todos aqueles com doenças complicadoras (p. ex., aids, hepatite, diabetes), reações adversas aos fármacos e resistência adevem ser encaminhados para um especialista em TB. Ver também Official American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, and the Infectious Diseases Society of America: Clinical Practice Guidelines: Treatment of Drug-Susceptible Tuberculosis.

A maioria dos pacientes com TB pode ser tratada ambulatorialmente, com instruções sobre como prevenir a transmissão geralmente incluindo

  • Ficar em casa

  • Evitar visitantes (exceto para membros da família previamente expostos)

  • Ao tossir, cobrir a boca com lenço ou mão

Máscaras cirúrgicas para pacientes com tuberculose são estigmatizantes e tipicamente não são recomendadas para pacientes que cooperam. Precauções são necessárias até o tratamento medicamentoso tornar os pacientes suficientemente não contagiosos. Para pacientes com sensibilidade comprovada aos tuberculostáticos ou com TB multirresistente, as precauções são mantidas até que haja resposta clínica à terapia (tipicamente por 1 a 2 semanas). Mas para os pacientes com MDR-TB e XDR-TB, a resposta ao tratamento pode ser mais lenta e as consequências da transmissão ainda mais significativas; assim, uma resposta mais convincente à terapia (p. ex., conversão de esfregaço ou cultura) é exigida para interromper as precauções.

Hospitalização

As principais indicações para hospitalização são

  • Doença concomitante grave

  • Necessidade de procedimentos diagnósticos

  • Problemas sociais (p. ex., sem-teto)

  • Necessidade de isolamento respiratório, como pessoas que vivem dentro de conglomerados onde com frequência há pessoas não expostas previamente (essencialmente importante se o tratamento eficaz não pode ser assegurado)

Todos os pacientes hospitalizados devem inicialmente ficar em isolamento respiratório, idealmente em um quarto com pressão negativa com 6 a 12 trocas de ar/hora. Qualquer pessoa ao entrar no quarto deve usar um respirador (e não máscara cirúrgica) apropriadamente ajustado de acordo com as recomendações do National Institute for Occupational Safety and Health (N-95 ou maior). Como o risco de expor outros pacientes hospitalizados é alto, embora os pacientes que recebem tratamento eficaz tornem-se não contagiosos antes que os esfregaços de escarro tornem-se negativos, a saída do isolamento respiratório requer 3 amostras negativas de escarro durante 2 dias, incluindo pelo menos uma espécime negativa de manhã cedo.

Dicas e conselhos

  • Em hospitais e ambulatórios, o maior risco de transmissão da TB é de pacientes com TB não diagnosticada ou resistência medicamentosa não identificada e que recebem tratamento inadequado, não de pacientes com TB em que sabe-se que estão recebendo tratamento eficaz.

Considerações de saúde pública

Para limitar a transmissão e o desenvolvimento de cepas resistentes a fármacos, o tratamento é monitorado por meio de programas de saúde pública a fim de assegurar a adesão, até mesmo se o paciente estiver sendo tratado por um médico da iniciativa privada. Cuidados para com a tuberculose (inclusive teste cutâneo, radiografias de tórax e fármacos) estão disponíveis gratuitamente em serviços de saúde pública, na maioria dos estados, para reduzir barreiras ao tratamento.

Cada vez mais, a tratamento diretamente observado (TDO) é o tratamento ideal para o dos casos de TB; TDO é feito supervisão pelos profissionais de saúde pública da tomada de todas as dose do fármaco. A DOT aumenta a probabilidade de todo o curso do tratamento ser completado em 61 a 86% (91% com reforço da DOT, na qual incentivos e facilidades, como meios de transporte, assistência à criança, empregos e refeições são fornecidos).

A DOT é particularmente importante

  • Para crianças e adolescentes

  • Para aqueles com infecção pelo HIV doença psiquiátrica, ou abuso de drogas ilícitas

  • Após falha de tratamento, recaída, ou desenvolvimento de resistência aos fármacos

Em alguns programas, o tratamento seletivo autoadministrado (SAT, selective self-administered treatment) é uma opção para pacientes que estejam comprometidos com o tratamento; de preferência são utilizadas apresentações de fármacos em uma combinação de dose única para evitar a possibilidade de monoterapia, que pode provocar resistência farmacológica. Dispositivos de monitoramento mecânico de fármacos têm sido preconizados para melhorar a adesão ao SAT.

Equipes de saúde pública costumam visitar as casas para fazer o seguinte:

  • Avaliar potenciais barreiras ao tratamento (p. ex., pobreza extrema, alojamento instável, problemas de cuidado infantil, alcoolismo ou transtorno mental)

  • Verificar outros casos ativos

  • Avaliar contatos próximos

Contatos íntimos são pessoas que compartilham o mesmo espaço por períodos prolongados, tipicamente pessoas que residem na mesma casa, mas com frequência incluem pessoas do trabalho, escola e locais de recreação. A duração precisa e o grau de contato que constitui risco variam porque os pacientes de tuberculose variam significativamente em termos de contagiosidade. Para um paciente altamente contagioso como evidenciado por múltiplos membros da família com doença ou teste tuberculínico positivo, mesmo em contatos relativamente casuais (p. ex., passageiros em um ônibus que eles utilizam), devem ser encaminhados para teste tuberculínico e avaliação para infecção latente; pacientes que não infectam nenhum contato doméstico têm menos probabilidade de transmitir para contatos casuais.

Fármacos de primeira linha

Os fármacos de primeira linha isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) e etambutol (EMB) são usadas em conjunto no tratamento inicial (para esquemas e doses, Tuberculose (TB) : Esquemas de tratamento e Dosagens de fármacos orais antituberculose de primeira linha*).

Tabela
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Dosagens de fármacos orais antituberculose de primeira linha*

Fármaco

Adultos ou crianças

Diariamente

1 vez/semana

2 vezes por semana

3 vezes por semana

Isoniazida

Adultos (máximo)

5 mg/kg (300 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

15 mg/kg (900 mg)

Crianças (máximo)

10–20 mg/kg (300 mg)

N/D

20–40 mg/kg (900 mg)

N/D

Rifampina

Adultos (máximo)

10 mg/kg (600 mg)

N/D

10 mg/kg (600 mg)

10 mg/kg (600 mg)

Crianças (máximo)

10–20 mg/kg (600 mg)

N/D

10–20 mg/kg (600 mg)

N/D

Rifabutina

Adultos (máximo)

5 mg/kg (300 mg)

N/D

5 mg/kg (300 mg)

5 mg/kg (300 mg)

Crianças

10–20 mg/kg (300 mg)

N/D

10–20 mg/kg (300 mg)

10–20 mg/kg (600 mg)

Rifapentina

Adultos

N/D

10 mg/kg (600 mg)

N/D

N/D

Crianças

N/D

N/D

N/D

N/D

Pirazinamida

Adultos (comprimidos inteiros):

40–55 kg

1 g

N/D

2 g

1,5 g

56–75 kg

1,5 g

N/D

3 g

2,5 g

76 kg§

2 g

N/D

4 g

3 g

Crianças (máximo)

15–30 mg/kg (2 g)

N/D

50 mg/kg (2 g)

N/D

Etambutol

Adultos (comprimidos inteiros):

40–55 kg

800 mg

N/D

2000 mg

1.200 mg

56–75 kg

1.200 mg

N/D

2.800 mg

2000 mg

76 kg§

1.600 mg

N/D

4000 mg

2.400 mg

Crianças (máximo)

15–20 mg/kg (1 g)

N/D

50 mg/kg (2,5 g)

N/D

*Esquemas específicos são discutidos no texto.

Considerados 5 ou 7 dias/semana. Toda dosagem < 7 dias por semana deve ser administrada como terapia diretamente observada.

Fase de manutenção somente.

§Dose máxima.

N/D = dados não disponíveis.

Administra-se isoniazida (INH) VO uma vez ao dia; tem boa penetração nos tecidos (incluindo no líquor) e é altamente bactericida. Permanece sendo o fármaco usado de forma isolada mais útil e menos cara para tratamento de tuberculose. Décadas de uso sem controle (com frequência como um único agente) em muitos países (em especial na Ásia Oriental) aumentaram intensamente a porcentagem de cepas resistentes. Nos EUA, aproximadamente 10% dos isolados são INH-resistentes.

Efeitos adversos da isoniazida são exxantema, febre e, raramente, anemia e agranulocitose. INH causa elevações assintomáticas e transitórias de aminotransferase em até 20% dos pacientes e hepatite clínica (normalmente reversível) em cerca de 1/1.000. A hepatite clínica ocorre com mais frequência em pacientes > 35 anos de idade, alcoólatras, mulheres no pós-parto e pacientes com doença hepática crônica. Testes mensais de função hepática não são recomendados, a menos que os pacientes tenham maior risco de doença hepática. Pacientes com fadiga inexplicada, anorexia, náuseas, vômitos ou icterícia podem ter toxicidade hepática; o tratamento é suspenso e são feitos testes de função hepática. Pacientes com sintomas e qualquer elevação significante de aminotransferase (ou elevação assintomática > 5 vezes o normal) provavelmente apresentam toxicidade hepática e a INH deve ser suspensa.

Após se recuperar dos sintomas e da elevação discreta da aminotransferase, o paciente pode ser seguramente submetido ao tratamento com metade da dose durante 2 a 3 dias. Se essa dose for tolerada (tipicamente em cerca de metade dos pacientes), a dose plena pode ser reiniciada com monitoramento atento para a recorrência dos sintomas e deterioração da função hepática. Se o paciente estiver recebendo INH, RIF e PZA, todos os fármacos devem ser suspensos e a tentativa de reintrodução deve ser feita separadamente com cada uma. A INH ou a PZA, mais do que a RIF, é a causa mais provável de hepatotoxicicidade.

Neuropatia periférica pode ocorrer em decorrência de deficiência de piridoxina (vitamina B6) INH-induzida, mais provavelmente em pacientes gestantes ou nutrizes, desnutridos, com diabetes melito, ou infecção pelo HIV alcoólatras, pacientes com câncer ou uremia e idosos. Uma dose diária de 25 a 50 mg de piridoxina pode prevenir essa complicação, embora normalmente não seja necessária em crianças e adultos jovens saudáveis.

A isoniazida retarda o metabolismo hepático da fenitoína, exigindo redução da dose. Também pode causar reação violenta ao dissulfiram, fármaco ocasionalmente usado para o alcoolismo. A INH é segura durante a gestação.

Rifampicina (RIF), administrada por via oral, é bactericida. é bem absorvida, penetra bem nas células e no líquor e tem ação rápida. Elimina também microrganismos latentes em macrófagos ou em lesões caseosas, os quais podem provocar recaída mais tarde. Assim, a RIF deve ser usada ao longo do curso de terapia.

Efeitos adversos da rifampicina são icterícia colestática (rara), febre, trombocitopenia e insuficiência renal. A RIF tem uma taxa mais baixa de hepatotoxicidade do que a INH. Interações medicamentosas devem ser consideradas ao utilizar RIF. Acelera o metabolismo dos anticoagulantes, contraceptivos orais, corticosteroides, digitoxina, anti-hiperglicemiantes orais, metadona e muitos outros fármacos. As interações das rifamicinas e muitos antirretrovirais são particularmente complexas; o uso combinado requer conhecimento especializado. A RIF é segura durante a gestação.

As rifamicinas mais recentes a seguir estão disponíveis para situações especiais:

  • Rifabutina é usada para pacientes que tomam fármacos (agentes particularmente antirretrovirais) que apresentam interações inaceitáveis com RIF. Sua ação é semelhante à RIF, mas afeta menos o metabolismo de outros fármacos. Quando usada com claritromicina ou fluconazol, a rifabutina foi associada à uveíte.

  • Rifapentina é empregada em certos esquemas de 1 vez/semana ( Dosagens de fármacos orais antituberculose de primeira linha*), mas não é usada em crianças ou pacientes com HIV (por causa das taxas inaceitáveis de falha no tratamento) ou tuberculose extrapulmonar. Também é utilizada em um esquema com DOT, 12 doses, uma vez/semana com INH para profilaxia contra TB. Essa combinação profilática não é recomendada para crianças < 2 anos, pacientes infectados pelo HIV que recebem tratamento antirretroviral, gestantes ou mulheres que querem engravidar durante o tratamento porque a segurança nesses grupos é desconhecida.

Pirazinamida (PZA) é um bactericida oral. Quando usada durante os 2 meses iniciais intensos do tratamento, encurta a duração da terapia para 6 meses e previne o desenvolvimento da resistência à RIF.

Os principais efeitos adversos da pirazinamida são distúrbios GI e hepatite. Provoca, muitas vezes, hiperuricemia, que geralmente é leve e apenas raramente induz à gota. PZA é comumente utilizada durante a gestação, mas sua segurança não foi confirmada.

Etambutol (EMB) é administrado por via oral e é o fármaco de primeira linha mais bem tolerado. Sua toxicidade principal é a neurite óptica, que é mais comum com doses mais altas (p. ex., 25 mg/kg) e em pacientes com função renal comprometida. Os pacientes com neurite óptica apresentam inicialmente uma inabilidade de distinguir azul de verde, seguida por deficit de acuidade visual. Como ambas as manifestações são reversíveis se detectadas precocemente, deve ser feito um teste basal de acuidade visual e visão de cor e os pacientes devem ser mensalmente interrogados quanto ao comprometimento ocular. Pacientes que tomam EMB por > 2 meses ou em doses mais altas do que as listadas na tabela acima devem passar por testes mensais de acuidade visual e visão de cores. A cautela é justificada se a comunicação for limitada pelo idioma ou por barreiras culturais. Por motivos parecidos, o EMB geralmente é evitado em crianças pequenas que não podem ler sinais visuais, mas pode ser usado, se necessário, por causa de resistência ou intolerância ao fármaco. Uma outro fármaco deve substituir o EMB se ocorrer neurite óptica. Pode-se usar o etambutol de maneira segura na gestação. Resistência ao EMB é menos comum que às outros fármacos de primeira linha.

Fármacos de segunda linha

Outros antibióticos são ativos contra tuberculose e são usados principalmente para tratar pacientes com TB resistente ao fármacos (DR-TB) ou que não tolerem um dos fármacos de primeira linha. As 2 classes mais importantes são os aminoglicosídios (e a substância estreitamente relacionada com o polipeptídeo, a capreomicina) e as fluoroquinolonas; aminoglicosídios só estão disponíveis para uso parenteral.

Estreptomicina, outrora o aminoglicosídio mais comumente usado, é muito eficaz e bactericida. A resistência ainda é relativamente incomum nos EUA, mas é globalmente muito comum. A penetração no líquor é precária e a administração intratecal não deve ser usada se outros fármacos eficazes estiverem disponíveis.

Efeitos adversos da estreptomicina relacionados à dose incluem lesão tubular renal, lesão vestibular e ototoxicidade. A dose é cerca de 15 mg/kg, IM. A dose máxima é normalmente 1 mg/kg para adultos, reduzida para 0,75 g [10 mg/kg] em pessoas com 60 anos de idade. Para limitar efeitos adversos relacionados à dose, médicos administram um fármaco somente 5 dias/semana por até 2 meses. Pode ser administrada 2 vezes por semana por mais 2 meses, se necessário. Em pacientes com insuficiência renal, a frequência da administração deve ser reduzida (p. ex., 12 a 15 mg/kg administrados 2 ou 3 vezes por semana). Os pacientes devem ser monitorados com testes apropriados de equilíbrio, audição e níveis de creatinina no soro.

Reações alérgicas da estreptomicina são exantema, febre, agranulocitose e doença do soro. Rubor e formigamento ao redor da boca geralmente acompanham a injeção, mas diminuem rapidamente. A estreptomicina é contraindicada na gestação porque pode causar toxicidade vestibular e ototoxicidade no feto.

Canamicina e amicacina podem permanecer eficazes até mesmo se a resistência à estreptomicina se desenvolver. A toxicidade renal e neurológica é semelhante à da estreptomicina. Canamicina é a droga injetável mais amplamente utilizada para TB-RMF.

Capreomicina, um fármaco parenteral bactericida não aminoglicosídio relacionado, apresenta dosagem, eficácia e efeitos adversos semelhantes aos dos aminoglicosídios da estreptomicina. É um fármaco importante para TB-RMF porque isolados resistentes à estreptomicina são muitas vezes sensíveis à capreomicina, e relativamente mais bem tolerado do que os aminoglicosídios quando é necessária administração prolongada.

Algumas fluoroquinolonas (levofloxacino e moxifloxacino) são os fármacos mais ativos e seguros para tuberculose depois da isoniazida e rifampicina, mas não são fármacos de primeira linha para tuberculose suscetível à isoniazida e rifampicina. Moxifloxacino parece ser tão ativo quanto à isoniazida quando usado com rifampicina.

Outros fármacos de 2ª linha incluem etionamida, ciclosserina e ácido para-aminossalicílico. Estas são menos eficazes e mais tóxicas do que os fármacos de primeira linha, mas são essenciais no tratamento de TB-RMF.

Bedaquilina, delamanida e sutezolida são novos fármacos para tratar tuberculose normalmente reservados para tuberculose multirresistente (as indicações precisas ainda não estão totalmente definidas) ou para pacientes que não podem tolerar outros fármacos de 2ª linha.

Resistência a fármacos

A resistência farmacológica se desenvolve por meio de mutações genéticas espontâneas. Terapia errática, incompleta ou de única fármaco, determina a resistência desses microrganismos. Depois que uma cepa resistente a fármacos se desenvolveu e proliferou, ela pode adquirir resistência a fármacos adicionais por meio do mesmo processo. Desse modo, o organismo pode tornar-se gradualmente resistente a múltiplos antibióticos.

TB-RMF é resistente à isoniazida e rifampicina, com ou sem resistência a outros fármacos. Têm sido relatados muitos surtos de TB-RMF e seu risco está aumentando em todo o mundo. A OMS estima que 220.000 a 490.000 novos casos ocorreram em todo o mundo em 2016. Nas regiões do mundo onde testes de resistência são inadequados ou não estão disponíveis, muitos pacientes que não reagem ao tratamento de primeira linha provavelmente têm TB-RMF não reconhecida. A resistência a múltiplas fármacos tem implicações negativas importantes para o controle da tuberculose; os tratamentos alternativos necessitam de um curso de tratamento mais longo, menos eficaz, mais tóxico e fármacos de 2ª linha mais onerosos.

Pré-XDR-TB é a TB multirresistente acrescida da resistência a uma fluoroquinolona ou um fármaco injetável, mas não ambos.

XDR-TB amplia o perfil de resistência da MDR-TB para também incluir fluoroquinolonas e pelo menos um fármaco injetável (p. ex., estreptomicina, amicacina, canamicina e capreomicina). Essa resistência adicional tem implicações terapêuticas terríveis. Embora alguns pacientes com XDR-TB possam ser curados, a mortalidade é mais alta e o resultado depende da quantidade de fármacos eficazes remanescentes, bem como da extensão da destruição do pulmão causada pelo bacilo.

A cirurgia para retirada das áreas destruídas do tecido pulmonar necrótico é importante no tratamento dos casos avançados de MDR-TB ou XDR-TB, mas não está amplamente disponível nas regiões de alto risco.

Cepas resistentes podem ser transmitidas de pessoa para pessoa. Diz-se que uma pessoa que está infectada com uma cepa resistente a fármacos de outra pessoa tem resistência primária aos fármacos. Um pouco mais da metade de todos os casos de TB multirresistente não foi previamente tratada, provavelmente por causa da transmissão das (muitas vezes reinfecção com) cepas de TB multirresistente ou de resistência extensiva. A transmissão desinibida de cepas resistentes em locais de aglomeração, tais como em hospitais, clínicas, prisões, abrigos e campos de refugiados, é a principal barreira ao controle global.

Várias novas substâncias contra a tuberculose, que podem ser ativas contra cepas resistentes estão em desenvolvimento pré-clínico ou clínico, mas não estarão disponíveis por mais alguns anos. Além disso, a não ser que os programas sejam fortalecidos (p. ex., pela supervisão integral de cada dose e melhor acesso a culturas e testes de suscetibilidade), é provável a ocorrência de resistência gradual aos novos fármacos.

O tratamento bem-sucedido da TB multirresistente depende da utilização de vários fármacos ativos concomitantemente, de tal modo que a resistência a um dos fármacos seja contrabalançada pelos efeitos bactericidas de um 2º, 3º ou 4º fármaco. Além disso, todos os fármacos do esquema devem ser tomados com diligência durante um período prolongado. Quaisquer lapsos na adesão podem levar a maior resistência aos fármacos e/ou falha do tratamento.

Os novos fármacos contra TB bedaquilina, delamanida e sutezolida são ativos contra cepas resistentes e podem ajudar a controlar a epidemia de TB multirresistente. Mas o sucesso continuará a depender de intensos esforços globais para diagnosticar a TB precocemente, administrar aos pacientes uma terapia apropriada e supervisionar a tomada de cada dose (DOT).

Esquemas de tratamento

Todos os casos novos e não tratados de tuberculose devem receber tratamento de

  • 2 meses na fase inicial

  • seguido de 4 ou 7 meses de fase de manutenção

O tratamento inicial na fase intensiva é com 4 antibióticos:

Esses fármacos podem ser administradas de forma diária durante essa fase, ou diariamente por 2 semanas, seguido por doses de 2 ou 3 vezes por semana durante 6 semanas. A dosagem intermitente (normalmente com doses mais altas) costuma ser satisfatória devido ao crescimento lento dos bacilos da tuberculose e o efeito residual dos antibióticos sobre o crescimento (o crescimento bacteriano costuma ser adiado bem depois dos antibióticos estarem abaixo da concentração inibitória mínima). No entanto, a terapia diária é recomendada para os pacientes com MDR-TB ou coinfecção pelo HIV. Porém, esquemas que não envolvem doses diárias devem ser encaminhados para DOT porque cada dose se torna mais importante.

Após 2 meses de tratamento intensivo com os 4 fármacos, a PZA e geralmente o EMB são suspensos, dependendo do padrão de sensibilidade aos fármacos da amostra original.

O tratamento na fase de manutenção depende de

  • Resultados dos testes de sensibilidade aos fármacos das amostras iniciais (quando disponíveis)

  • A presença ou ausência de lesão cavitária na radiografia de tórax inicial

  • Resultados das culturas coletadas aos 2 meses

Caso positiva, a cultura de 2 meses indica a necessidade de um tratamento de curso mais longo.

Se cultura e amostra forem negativas, independentemente da radiografia de tórax, ou se cultura ou amostra forem positivas, mas a radiografia não mostrar cavitação, INH e RIF devem ser mantidas por mais 4 meses (total de 6 meses).

Se a radiografia mostrar cavitação e a cultura ou amostra for positiva, INH e RIF devem ser mantidas por mais 7 meses (9 meses no total).

Em qualquer esquema, o EMB normalmente deve ser suspenso se a cultura inicial não mostrar resistência a qualquer fármaco. Os fármacos em fase de manutenção podem ser dados diariamente ou, caso os pacientes não sejam HIV-positivos, 2 ou 3 vezes por semana. Pacientes HIV-negativos, com cultura e amostras negativas e nenhuma cavitação na radiografia de tórax, podem receber INH juntamente com rifapentina, uma vez/semana.

Pacientes com culturas positivas após 2 meses de tratamento devem ser avaliados para determinar a causa. A avaliação da TB multirresistente, uma causa comum, deve ser meticulosa. Os médicos também devem verificar se há outras causas comuns (p. ex., não adesão, doença cavitária extensa, resistência farmacológica, má absorção dos fármacos).

Para as fases inicial e de manutenção, o número total de doses (calculado por doses/semana vezes o número de semanas) deve ser dado; assim, se uma dose for perdida, o tratamento é estendido e não suspenso ao término do período.

A conduta na tuberculose resistente varia de acordo com o padrão de resistência dos fármacos. Geralmente, a TB multirresistente exige tratamento por 18 a 24 meses usando um esquema contendo 4 ou 5 fármacos ativos. A atividade presumida baseia-se em resultados do teste de sensibilidade aos fármacos, um caso de fonte conhecida, exposição prévia a tuberculostáticos ou padrões de sensibilidade farmacológica na comunidade. O esquema deve incluir todos os fármacos ativos de primeira linha remanescentes (incluindo PZA, se a cepa for suscetível) junto com uma fluoroquinolona injetável de 2ª linha, e outros fármacos de 2ª linha como necessário para construir um esquema com 4 ou 5 fármacos. Elaborar um esquema terapêutico contra a TB de resistência extensiva torna-se ainda mais desafiador, muitas vezes exigindo o uso de fármacos não comprovados e altamente tóxicos como clofazimina e linezolida.

É um desafio lidar com os efeitos adversos desses esquemas longos e complexos. Deve-se consultar um especialista em TB experiente em tuberculose multirresistente para obter assistência no tratamento desses casos. DOT é essencial para evitar o desenvolvimento de resistência farmacológica adicional por não adesão.

Outros tratamentos

Ocasionalmente, pode ser necessária ressecção cirúrgica de uma cavidade TB persistente ou de uma região do tecido pulmonar necrótico. A indicação principal para ressecção é cultura persistentemente positiva para MDR-TB ou XDR-TB, em pacientes com uma região do tecido pulmonar necrótico na qual os antibióticos não podem penetrar. Outras indicações incluem hemoptise sem controle e estenoses bronquiais.

Corticoides algumas vezes são usados para tratar tuberculose quando a inflamação é a causa principal de morbidade e são indicados para pacientes com SDRA ou infecções de locais fechados, como meningites e pericardites. Dexametasona, 12 mg VO ou IV a cada 6 h, é administrada a adultos e crianças com > 25 kg; crianças com < 25 kg recebem 8 mg. O tratamento é continuado por 2 a 3 semanas. Corticoides que são necessários a outras indicações não representam ameaça em paciente com tuberculose ativa recebendo um esquema de tratamento para tuberculose eficaz.

Triagem para TB

Triagem para infecção tuberculosa latente (ITBL) é feita com teste cutâneo tuberculínico (TCT) ou IGRA. Indicações para testes incluem

  • Contato íntimo com pessoas que têm tuberculose pulmonar ativa

  • Evidência de infecção passada por tuberculose na radiografia de tórax

  • Fatores de risco de exposição à tuberculose (p. ex., imigração de áreas de alto risco dentro de um período de 5 anos, pacientes indigentes, usuários de drogas IV profissionais selecionados da área da saúde dos EUA, como terapeutas respiratórios e profissionais trabalhando com populações de alto risco)

  • Fatores de risco de desenvolvimento de tuberculose ativa, em particular aqueles com infecção pelo HIV imunidade comprometida e pacientes com gastrectomia, cirurgia de ponte jejunoileal, silicose, insuficiência renal, diabetes, câncer de cabeça ou pescoço e idade avançada (p. ex., > 70 anos)

  • Imunossupressão terapêutica com corticoides, inibidores de FNT, ou quimioterapia para câncer

Nos EUA, a maioria das crianças e de outras pessoas sem fatores de risco específicos para tuberculose não deve fazer testes cutâneos a fim de evitar reações falso-positivas.

Um resultado positivo do TCT ou IGRA ( Tuberculose (TB) : Testes cutâneos para os critérios) sugere ITBL. Pacientes com TST ou IGRA positivo são avaliados em relação a outros fatores de risco clínico e epidemiológico e devem passar por radiografia de tórax. Aqueles com anormalidades na radiografia sugerindo tuberculose requerem avaliação para tuberculose ativa como mencionado anteriormente, inclusive exame de escarro por microscopia e cultura.

Diretrizes atualizadas para teste e tratamento da ITBL estão disponíveis no site web do CDC www.cdc.gov.

Reação de reforço

Alguns pacientes com exposição remota à tuberculose, história de vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG) ou infecção por micobactérias atípicas podem apresentar TST ou IGRA negativo; porém, o próprio teste pode servir como um reforço imunitáro, de forma que um teste subsequente em menos de 1 semana ou até vários anos depois será positivo (reação de reforço). Assim, em pessoas que realizam o teste regularmente (p. ex., trabalhadores da saúde), o 2º teste de rotina será positivo, dando a falsa impressão de infecção recente (e, consequentemente, exigindo testes e tratamento posterior). Se há indicação de testes periódicos para ITBL, deve-se fazer um 2º TCT (no membro superior oposto) 1 a 4 semanas após o primeiro para identificar reação de reforço (porque é altamente improvável que uma pessoa sofra conversão nesse breve intervalo). TST subsequente é realizado e interpretado normalmente.

Os novos IGRA para tuberculose latente não envolvem aplicação de antígenos e, assim, não causam reforço. Também não são influenciados por hipersensibilidade preexistente à vacina do BCG ou infecção com micobactéria ambiental, exceto M. kansasii, M. szulgai e M. marinum.

O tratamento de LTBI

Indica-se tratamento para infecção tuberculosa latente principalmente para

  • Pessoas cujo TST se converte de negativo para positivo em 2 anos

  • Pessoas com mudanças de radiografias compatíveis com tuberculose antiga, mas nenhuma evidência de tuberculose ativa

Outras indicações para tratamento preventivo incluem

  • Pessoas que, se infectadas, estão sob alto risco de desenvolver tuberculose ativa (p. ex., pessoas infectadas pelo HIV pessoas com imunossupressão induzida farmacológica)

  • Qualquer criança com < 5 anos que tenha contato próximo com pessoas com escarro positivo para tuberculose, independentemente da conversão de TST

Outras pessoas com TST ou IGRA positivo, mas sem esses fatores de risco, muitas vezes são tratadas para tuberculose latente, mas os médicos devem ponderar os riscos individuais de toxicidade farmacológica com os benefícios do tratamento.

O tratamento, em geral, consiste no uso de INH, a menos que se suspeite de resistência (p. ex., em exposição a um caso conhecido de resistência à INH). A dose é de 300 mg, uma vez ao dia, durante 9 meses, para a maioria dos adultos, e de 10 mg/kg, durante 9 meses, para crianças. Uma alternativa para pacientes resistentes ou com intolerância à INH é a RIF, 600 mg, 1 vez/dia, durante 4 meses. DOT com INH mais rifapentina tomada 1 vez/semana durante 3 meses também é eficaz.

As principais limitações do tratamento da ITBL são

  • Hepatoxicidade

  • Baixa adesão

Quando usada para tratar LTBI, a INH causa hepatite clínica em 1/1.000 casos; a hepatite normalmente regride se a INH for suspensa prontamente. Pacientes que recebem tratamento para LTBI devem suspender o fármaco se experimentarem qualquer sintoma novo, em especial fadiga inexplicada, perda de apetite, ou náuseas. Hepatite decorrente de RIF é menos comum do que aquela resultante de INH, mas interações entre as fármacos são frequentes.

Apenas cerca de 50% dos pacientes completam o curso recomendado de 9 meses da INH. A adesão é melhor com 4 meses de RIF. Consultas mensais para monitorar os sintomas e estimular a conclusão do tratamento são o padrão das boas práticas clínicas e da saúde pública.

Prevenção

Seguem-se medidas preventivas gerais (p. ex., ficar em casa, evitar visitantes, durante tosses cobrir a boca com lenço ou mão).

Vacinação

A vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG), feita de uma cepa atenuada de M. bovis , é administrada a > 80% das crianças do mundo, especialmente em países de alto risco. A eficácia média global é provavelmente de apenas 50%. BCG reduz claramente a taxa de TB extratorácica em crianças, especialmente meningites por tuberculose, e pode prevenir a infecção por TB. Assim, ela é considerada vantajosa em regiões de alto risco. A imunização com BCG tem poucas indicações nos EUA, exceto em exposição possivelmente inevitável a um caso de tuberculose infecciosa que não possa ser tratado de maneira efetiva (pré-XDR ou XDR-TB) e possivelmente profissionais de saúde não infectados previamente expostos a TB-RMF ou XDR-TB de forma regular.

Embora a vacina BCG com frequência converta o TST, a reação é geralmente menor que a resposta à infecção natural por tuberculose e, na maioria das vezes, diminui mais cedo. A reação ao TST decorrente de BCG raramente é > 15 mm e depois de 15 anos da administração do BCG, ela raramente é > 10 mm. Os CDC recomendam que todas as reações de TST em crianças que receberam BCG sejam atribuídas à infecção por tuberculose (e tratadas adequadamente) em razão do risco de complicações graves da infecção latente não tratada. IGRA não são influenciados pela vacinação BCG e idealmente devem ser usados nos pacientes que receberam BCG a fim de certificar-se de que a resposta ao PPD é decorrente da infecção por M. tuberculosis.

Populações especiais

Crianças

Crianças infectadas com tuberculose são mais propensas do que os adultos a desenvolver a doença ativa, que normalmente se manifesta como doença extrapulmonar. A linfadenite (escrofulose) é a manifestação extrapulmonar mais comum, mas a TB também pode comprometer as vértebras (mal de Pott), epífises altamente vascularizadas dos ossos longos, sistema nervoso central e meninges.

A apresentação clínica da TB ativa em crianças varia, tornando o diagnóstico desafiador. A maioria das crianças tem poucos sintomas além de tosse estridente.

Coletar uma amostra para cultura geralmente requer um dos seguintes:

  • Aspiração gástrica

  • Indução de escarro

  • Um procedimento mais invasivo como lavado broncoalveolar

O sinal mais comum na radiografia de tórax é linfadenopatia hilar, mas pode ocorrer atelectasia segmentar. A adenopatia pode progredir até mesmo após o início da quimioterapia e pode produzir atelectasia lobar que normalmente melhora durante o tratamento. Doença cavitária é menos comum do que em adultos e a maioria das crianças abriga muito menos microrganismos e não são contagiosas.

Estratégias terapêuticas são semelhantes àquelas para adultos, exceto que os tuberculostáticos devem ter sua dose determinada estritamente de acordo com o peso da criança ( Dosagens de fármacos orais antituberculose de primeira linha*).

Idosos

Doença reativada pode envolver qualquer órgão, em particular pulmões, cérebro, rins, ossos longos, vértebras ou linfonodos. A reativação pode produzir poucos sintomas e ser negligenciada durante semanas ou meses, retardando uma avaliação apropriada. A presença frequente de outros distúrbios em idosos dificulta ainda mais o diagnóstico.

Independentemente da idade, residentes de lares de idosos que anteriormente eram PPD negativos têm risco de doença por transmissão recente, que pode causar pneumonia no ápice, lobo médio ou no inferior, bem como derrame pleural. A pneumonia pode não ser reconhecida como tuberculose, persistir e se disseminar para outras pessoas enquanto for tratada erroneamente com antibióticos ineficazes de largo espectro.

Nos EUA, a tuberculose miliar e a meningite por tuberculose, geralmente consideradas doenças que atingem principalmente crianças menores, são mais comuns em idosos.

Os riscos e benefícios da profilaxia devem ser cuidadosamente avaliados antes de tratar idosos. A INH causa hepatoxicidade em até 4 a 5% dos pacientes com > 65 anos de idade (em comparação com < 1% dos pacientes com < 65 anos). Como resultado, a quimioprofilaxia costuma ser administrada para idosos somente se a induração depois do TST aumentar 15 mm a partir de uma reação previamente negativa. Contatos íntimos de um caso ativo e outros de alto risco com TST ou IGRA negativo também devem receber tratamento preventivo, a menos que contraindicado.

Pacientes infectados pelo HIV

A sensibilidade do TST é geralmente baixa em pacientes imunocomprometidos, que podem ser anérgicos. Em alguns estudos, o IGRA parece ter um desempenho melhor do que o PPD em pacientes imunocomprometidos, apesar desta vantagem ainda não ter sido comprovada.

Em pacientes com infecção pelo HIV não tratados e ITBL, tuberculose ativa se desenvolve aproximadamente 5 a 10% ao ano, enquanto em pessoas não imunocomprometidas, ela se desenvolve quase na mesma porcentagem por toda a vida. No começo da década de 1990, metade dos pacientes infectados pelo HIV com tuberculose e que não eram tratados ou estavam infectados com uma cepa MDR-resistente morreu, com uma média de sobrevida de somente 60 dias. Atualmente, os resultados são um pouco melhores nos países desenvolvidos em razão do diagnóstico precoce de tuberculose e da terapia antirretroviral, mas pacientes com tuberculose e HIV continuam sendo uma grande preocupação. Nos países desenvolvidos, a mortalidade continua alta entre os pacientes coinfectados por HIV e TB-RMF ou XDR-TB.

A disseminação de bacilos durante a infecção primária é normalmente muito mais extensa em pacientes com infecção pelo HIV. Por conseguinte, uma proporção maior de tuberculose é extrapulmonar. Tuberculomas (lesões em blocos nos pulmões ou sistema nervoso central devido à tuberculose) são mais comuns e mais destrutivos. Infecção pelo HIV reduz a reação inflamatória e a cavitação de lesões pulmonares. Como resultado, a radiografia de tórax de um paciente pode mostrar uma pneumonia não específica ou até mesmo normal.

Amostras negativas de tuberculose são mais comuns quando há coinfecção pelo HIV. Como a tuberculose com baciloscopia negativa é comum, a coinfecção por HIV-TB é muitas vezes considerada um estado de doença paucibacilar.

A tuberculose pode se desenvolver precocemente na aids e apresentar manifestação. A disseminação hematogênica da tuberculose em pessoas com infecção pelo HIV produz, frequentemente, doença grave, confundindo sintomas de ambas as infecções. Uma doença por micobactéria que se manifeste em um paciente com aids, com contagem de linfócitos T CD4 200/μl, quase sempre é tuberculose. Por outro lado, dependendo da probabilidade de exposição à tuberculose, uma infecção micobacteriana que se desenvolve com contagem de CD4 < 50 células/μl normalmente é resultante do complexo M. avium (MAC). A infecção por MAC não é contagiosa e, em pacientes infectados pelo HIV afeta principalmente o sangue e a medula óssea, não os pulmões.

Pacientes infectados pelo HIV que não foram diagnosticados antes de os sintomas da TB se manifestarem devem receber 2 semanas de tratamento antimicobacteriano antes de iniciar a terapia antirretroviral para diminuir o risco de síndrome inflamatória de reconstituição imunitária (IRIS). A tuberculose em pessoas infectadas pelo HIV geralmente responde bem a esquemas habituais quando estudos in vitro mostram suscetibilidade a fármacos. Entretanto, para cepas da TB-RMF, os resultados não são favoráveis porque os fármacos são mais tóxicos e menos eficazes. A terapia para tuberculose suscetível deve ser continuada por 6 a 9 meses após negatividade de culturas de escarro, mas pode ser encurtada para 6 meses se 3 amostras de escarro isoladas antes do tratamento forem negativas, sugerindo que há poucos microrganismos infectantes. Recomendações atuais sugerem que, se a cultura de escarro for positiva com 2 meses de terapia, o tratamento deve ser prolongado para 9 meses.

Pacientes infectados pelo HIV cujas reações tuberculínicas são 5 mm (ou com IGRA positivo), devem receber quimioprofilaxia.

As diretrizes atuais para tratamento de TB do CDC (CDC TB treatment guidelines) devem ser consultadas.

Pontos-chave

  • A tuberculose causa infecção primária, frequentemente assintomática seguida de infecção latente e, em alguns pacientes, uma fase de doença ativa.

  • Cerca de um terço da população mundial está infectada pela tuberculose, e cerca de 15 milhões têm a doença ativa em algum momento.

  • A doença ativa é muito mais provável nos pacientes com imunidade comprometida, particularmente aqueles com infecção pelo HIV.

  • Suspeitar do diagnóstico com base nos sintomas, fatores de risco, testes cutâneos tuberculínicos e ensaios de liberação de interferon-gama; confirmar por teste de escarro (exame microscópico e cultura) e/ou testes de amplificação de ácidos nucleicos.

  • Tratar com vários fármacos durante meses.

  • A resistência farmacológica é uma preocupação importante e aumentada por baixa adesão, uso de esquemas terapêuticos inapropriados e testes de sensibilidade inadequados.

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