Visão geral dos antibacterianos

Culturas e testes de sensibilidade a antibióticos são essenciais para a escolha do fármaco em infecções graves. Contudo, o tratamento, na maioria das vezes, deve ser iniciado previamente ao resultado das culturas; a escolha do antibiótico deve ser feita considerando-se os microrganismos infectantes mais prováveis (seleção empírica dos antibióticos).

Os fármacos escolhidos, considerando-se ou não os resultados de cultura, devem possuir um espectro de atividade o mais restrito possível, para controlar a infecção. Para o tratamento empírico de infecções graves que possam envolver qualquer patógeno (p. ex., febre em paciente neutropênico) ou múltiplos patógenos (p. ex., infecção mista por anaeróbios), é recomendável um antibiótico de largo espectro. Os microrganismos mais prováveis e a sensibilidade aos antibióticos variam de acordo com o local (na mesma cidade ou em um mesmo hospital) e podem mudar de um mês para outro. Deve-se obter os dados sobre a sensibilidade nos antibiogramas e utilizá-los para orientar o tratamento empírico sempre que possível. Os antibiogramas resumem os padrões de sensibilidade a antibióticos específicos regionais dos patógenos comuns aos antibióticos comumente utilizados.

Associações de antibióticos são frequentemente necessárias em infecções graves, tanto por propiciarem tratamento para múltiplas espécies possíveis de bactérias infectantes quanto por agirem sinergisticamente contra uma única espécie de bactéria. O sinergismo é habitualmente definido como uma ação bactericida mais rápida e completa de uma combinação de antibióticos que pode ser alcançada por ambos os antibióticos. Um exemplo comum é um antibiótico ativo que age na parede celular (p. ex., betalactâmico ou vancomicina) junto com um aminoglicosídeo.

A eficácia antibacteriana in vivo é determinada por muitos fatores, como

• Farmacocinética: a duração dos níveis de antibióticos que são modificados por fatores como absorção, distribuição (concentração nos líquidos e tecidos, e ligação proteica) e velocidade do metabolismo e da excreção

• Farmacodinâmica: a atividade antimicrobiana das concentrações locais de antibióticos no patógeno alvo e a resposta do patógeno, inclusive a resistência

• Presença de corpos estranhos

• Controle do foco infeccioso

• Interação medicamentosa ou substâncias inibidoras

• Mecanismos de defesa do hospedeiro

Os fármacos bactericidas matam a bactéria. Os fármacos bacteriostáticos inibem ou interrompem o crescimento bacteriano in vitro. Essas definições não são absolutas; os bacteriostáticos podem matar algumas espécies bacterianas e bactericidas só podem inibir o crescimento de algumas espécies bacterianas susceptíveis. Métodos quantitativos mais precisos identificam a concentração mínima do antibiótico in vitro capaz de inibir o crescimento da bactéria (concentração inibitória mínima, [CIM]) ou de matá-la (concentração bactericida mínima, [CBM]). Um antibiótico com atividade bactericida pode melhorar a eliminação bacteriana quando as defesas do hospedeiro estão prejudicadas no local da infecção (p. ex., na meningite ou na endocardite) ou de modo sistêmico (p. ex., em pacientes imunocomprometidos neutropênicos ou de outras formas). Entretanto, há dados clínicos limitados indicando que deve-se optar por um fármaco bactericida em vez de um fármaco bacteriostático, simplesmente com base nessa classificação. A escolha dos fármacos para obter a eficácia ideal deve se basear na maneira como a concentração do fármaco varia ao longo do tempo em relação à CIM em vez de se basear no tipo de atividade do antibiótico, bactericida ou bacteriostática.

Pode-se agrupar os antibióticos em 3 categorias gerais (1) de acordo com na farmacocinética que otimiza a atividade antimicrobiana (farmacodinâmica):

• Dependente da concentração: a magnitude pela qual a concentração máxima excede a CIM (tipicamente expressa como a razão entre a concentração máxima e a CIM) se correlaciona melhor com a atividade antimicrobiana

• Dependente do tempo: a duração do intervalo de administração no qual a concentração do antibiótico ultrapassa a CIM (em geral, expressa como percentual do tempo acima da CIM) se correlaciona melhor com a atividade antimicrobiana

• Dependente da exposição: a quantidade do fármaco dada em relação à CIM (a quantidade do fármaco é a área em 24 horas sob a curva de concentração-tempo (AUC24); a razão entre AUC24 e CIM correlaciona-se melhor com a atividade antimicrobiana)

Aminoglicosídios, fluoroquinolonas e daptomicina exibem atividade bactericida concentração-dependente. Aumentar suas concentrações a partir de níveis levemente superiores à CIM para níveis muito acima da CIM aumenta a velocidade e a extensão da sua atividade bactericida. Além disso, se as concentrações excederem a CIM mesmo brevemente, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas têm um efeito pós-antibiótico (EPA) nas bactérias residuais; a duração do EPA também é dependente da concentração. Se os EPA são longos, os níveis do fármaco podem estar abaixo da CIM por períodos maiores sem perda de eficácia, permitindo dosagens menos frequentes. Consequentemente, aminoglicosídeos e fluoroquinolonas costumam ser mais eficazes como bolo intermitente que alcançam níveis séricos livres de pico (isto é, a parte do antibiótico não ligada à proteína sérica) ≥ 10 vezes a CIM das bactérias; em geral, os níveis mínimos não são importantes.

Betalactâmicos, claritromicina e eritromicina exibem atividade bactericida dependente do tempo. Aumentar suas concentrações acima da CIM não aumenta a atividade bactericida, e a erradicação in vivo costuma ser baixa. Além disso, como há inibição residual inexistente ou muito breve do crescimento bacteriano depois da queda das concentrações abaixo da CIM (isto é, efeito pós-antibiótico mínimo), os betalactâmicos são mais eficazes quando os níveis séricos do fármaco livre (fármaco não ligado a proteínas séricas) excedem a CIM em ≥ 50% das vezes. Como a ceftriaxona tem meia-vida longa (cerca de 8 horas), os níveis séricos livres excedem a CIM de patógenos muito sensíveis durante todo o intervalo posológico de 24 horas. Entretanto, para os betalactâmicos cuja meia-vida seja ≤ 2 horas, a administração frequente ou a infusão contínua são necessárias a fim de otimizar o tempo acima da CIM.

A maioria dos antimicrobianos tem atividade antibacteriana dependente da exposição, mais bem caracterizada pela razão entre a AUC e a CIM. A vancomicina, as tetraciclinas e a clindamicina são bons exemplos.

Tempo versus concentração de uma única dose de um antibiótico teórico

Há 3 parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos relacionados com a eficácia antimicrobiana: Razão entre a concentração sérica máxima e a CIM Percentual de tempo acima da CIM Razão entre a AUC e a CIM em 24 hora

1. 1. A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. RxKinetics. Acessado em 4/05/22.

A administração por via oral propicia excelentes níveis séricos de muitos antibióticos e quase tão rapidamente quanto a administração intravenosa (IV). Contudo, a administração venosa de fármacos com apresentação oral disponível é preferível nas seguintes circunstâncias:

• Antibióticos orais não são tolerados (p. ex., quando ocorrem vômitos).

• A absorção oral dos antibióticos é ruim (p. ex., por má absorção após cirurgia intestinal, mobilidade intestinal prejudicada por causa do uso de opioides, etc.).

• Paciente muito gravemente enfermo, cuja perfusão do trato gastrointestinal pode estar prejudicada, ou mesmo quando um breve retardo com a administração oral puder ser deletério.

Doses e esquemas de antibióticos podem necessitar de ajustes nos seguintes casos:

• Lactentes

• Pessoas idosas

• Pacientes com insuficiência renal (ver tabela Doses habituais dos antibióticos comumente prescritos)

• Pacientes com insuficiência hepática (mais comumente para cefoperazona, cloranfenicol, metronidazol, rifabutina e rifampicina)

• Pacientes obesos

• Pacientes com fibrose cística

A gestação e o aleitamento afetam a escolha do antibiótico. Penicilinas, cefalosporinas e eritromicina estão entre os antibacterianos mais seguros na gestação; as tetraciclinas são contraindicadas. A maioria dos antibióticos alcança concentrações no leite materno suficientes para afetar o aleitamento, algumas vezes contraindicando sua utilização.

Os antibióticos devem ser utilizados até que evidências objetivas de infecção sistêmica (p. ex., febre, sintomas e achados anormais de laboratório) estejam ausentes por vários dias. Esquemas terapêuticos para algumas infecções (p. ex., endocardite, tuberculose, osteomielite ou hanseníase) são mantidos durante semanas a meses para prevenir recaídas.

Complicações do tratamento com antibióticos são a infecção secundária por bactérias não sensíveis ou por fungos, e os efeitos adversos cutâneos, renais, hematológicos, neurológicos e digestivos.

Efeitos adversos requerem com frequência a interrupção do fármaco e sua substituição por outro antibiótico ao qual o patógeno seja sensível; em algumas ocasiões, esta alternativa não existe.