Feocromocitoma é um tumor secretor de catecolaminas das células cromafins, tipicamente localizado nas adrenais. Causa hipertensão paroxística ou persistente. O diagnóstico se faz pela medida dos produtos das catecolaminas no sangue ou na urina. Os exames de imagem, em especial TC e RM, auxiliam a localizar o tumor. O tratamento envolve a remoção do tumor, quando possível. O tratamento medicamentoso para controle da pressão arterial é feito com alfa-bloqueadores, possivelmente associados a betabloqueadores.
(Ver também Visão geral da função adrenal.)
As catecolaminas secretadas incluem noradrenalina, adrenalina, dopamina e dopa em proporções variadas.
A maioria dos feocromocitomas localiza-se na
Medula adrenal (cerca de 90%)
Os feocromocitomas também podem estar localizados em outros tecidos derivados de células da crista neural. Os locais possíveis incluem:
Paragânglios da cadeia simpática
Retroperitonealmente ao longo da aorta
Corpo carotídeo
Órgão de ZuckerkandL (na bifurcação da aorta)
Tuberculose geniturinária
Cérebro
Saco pericárdico
Cistos dermoides
Feocromocitomas na medula adrenal ocorrem igualmente em ambos os sexos, são bilaterais em 10% dos casos (20% em crianças) e malignos em < 10%. Dos tumores extra-adrenais, conhecidos como paragangliomas, 30% são malignos. Embora os feocromocitomas ocorram em qualquer idade, o pico de incidência é entre 20 e 50 anos. Acredita-se que cerca de 50% estejam associados a mutações de células germinativas.
Os feocromocitomas variam de tamanho, mas têm em média de 5 a 6 cm de diâmetro. Pesam 50 a 200 g, mas já foram descritos tumores pesando vários quilos. Raramente, são grandes o suficiente para serem palpados ou causarem sintomas, em razão da compressão ou obstrução. Independentemente do aspecto histológico, o tumor é considerado benigno se não invadiu a cápsula e se não forem encontradas metástases, apesar de existirem exceções. Em geral, é mais provável que tumores maiores sejam malignos.
Os feocromocitomas podem ser parte das neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) familiares, tipos IIA e IIB, em que outros tumores endócrinos (paratireoide ou carcinoma medular da tireoide) coexistem ou se desenvolvem subsequentemente. O feocromocitoma ocorre em 1% dos pacientes com neurofibromatose e pode cursar com hemangioblastomas e carcinomas de células renais, como na doença de von Hippel-Lindau. Feocromocitomas familiais e tumores do corpo carotídeo podem decorrer de mutações nos genes que codificam a enzima succinato desidrogenase ou outras moléculas de sinalização.
Sinais e sintomas do feocromocitoma
A hipertensão, que é paroxística em 45% dos casos, é proeminente. Cerca de 1/1.000 pacientes hipertensos apresentam feocromocitoma. Os sinais e sintomas mais comuns são
Taquicardia
Diaforese
Hipotensão postural
Taquipneia
Pele fria e pegajosa
Cefaleia intensa
Angina
Palpitação
Náuseas e vômitos
Dor epigástrica
Distúrbios visuais
Dispneia
Parestesias
Constipação
Sensação de colapso iminente
As crises paroxísticas podem ser provocadas por palpação do tumor, alterações posturais, compressão ou massagem abdominal, indução anestésica, trauma emocional, beta-bloqueio sem oposição (o que, paradoxalmente, aumenta a pressão arterial pelo bloqueio da vasodilatação beta-mediada) ou polaciúria (se o tumor estiver localizado na bexiga). Em pacientes idosos, grande perda ponderal com hipertensão persistente sugere feocromocitoma.
O exame físico, exceto pela presença de hipertensão, costuma ser normal, a menos que seja realizado durante uma crise paroxística. Retinopatia e cardiomegalia geralmente são menos graves do que se poderia esperar pelo grau de hipertensão, mas pode ocorrer cardiomiopatia específica por catecolaminas. Entretanto, eventos cardíacos e cerebrovasculares são mais frequentes em pacientes com feocromocitomas do que em outros com níveis semelhantes de pressão arterial.
Diagnóstico do feocromocitoma
Metanefrinas plasmáticas livres ou urinárias
Exames de imagem do tórax e abdome (TC ou RM) se o rastreamento para catecolaminas for positivo
Possivelmente, exame de imagem nuclear com MIBG I123S (metabenzilguanidina) ou PET com dotatato de Gálio-68
Suspeita-se de feocromocitoma em pacientes com sintomas típicos ou com hipertensão súbita, particularmente intensa ou intermitente e inexplicada. O diagnóstico envolve a demonstração de altas concentrações dos produtos de catecolaminas no plasma e na urina.
Exames de sangue
Até 99% das metanefrinas livres no plasma são sensíveis, com elevação na metanefrina ou, mais frequentemente, na normetanefrina. Esse teste tem sensibilidade superior para as medições de adrenalina e noradrenalina circulantes porque as metanefrinas plasmáticas estão continuamente elevadas, diferentemente da adrenalina e noradrenalina, que são secretadas de forma intermitente. Noradrenalina plasmática excessivamente elevada torna o diagnóstico altamente provável. A 3-metoxitiramina plasmática é um metabólito da dopamina e é indicativa de tumor mais agressivo.
Exame de urina
Os níveis urinários de metanefrina e normetanefrina são ligeiramente menos específicos para feocromocitoma do que a metanefrina livre no plasma, mas a elevação de qualquer um dos metabólitos tem sensibilidade de cerca de 95%. Dois ou 3 resultados normais, estando o paciente hipertenso, tornam o diagnóstico muito pouco provável. A medição de adrenalina e noradrenalina na urina é menos precisa.
Os principais produtos metabólicos da adrenalina e noradrenalina na urina são as metanefrinas (metanefrina e normetanefrina), o ácido vanilmandélico (VMA) e o ácido homovanílico (HVA). Indivíduos saudáveis excretam apenas quantidades muito pequenas dessas substâncias. Os valores normais para 24 horas são:
Adrenalina e noradrenalina livres < 100 mcg (< 582 nmol)
Metanefrina total < 1,3 mg (< 7,1 micromoles), mas metanefrina e normetanefrina fracionadas são preferíveis
VMA < 10 mg (< 50 micromoles), que agora é raramente utilizada
HVA < 15 mg (< 82,4 micromoles), que é utilizado principalmente para detectar neuroblastoma em crianças
Na feocromocitoma, aumento da excreção urinária da adrenalina e noradrenalina e seus produtos metabólicos são intermitentes. A excreção elevada desses compostos também pode ocorrer em
Outras doenças (p. ex., neuroblastoma, coma, desidratação, apneia do sono)
Estresse extremo
Pacientes em tratamento com alcaloides de rauwolfia, metildopa, inibidores da monoamina oxidase ou catecolaminas
Ingestão de alimentos contendo grandes quantidades de VMA
Outros testes
Ocorre constrição do volume sanguíneo com falsa elevação de hemoglobina e hematócrito. Hiperglicemia, glicosúria e diabetes mellitus evidente podem estar presentes, com concentrações elevadas de ácidos graxos livres e glicerol em jejum. As concentrações plasmáticas de insulina são inapropriadamente baixas para a glicemia. Após a remoção do feocromocitoma, pode ocorrer hipoglicemia, em especial nos pacientes tratados com hipoglicemiantes orais.
Os testes de provocação com histamina ou tiramina são perigosos e não devem ser utilizados. A administração de glucagon 0,5 a 1 mg IV por injeção rápida provoca aumento da pressão arterial > 35 x 25 mmHg em 2 minutos nos pacientes normotensos com feocromocitoma, mas agora geralmente é desnecessária. Mesilato de fentolamina deve estar disponível para interromper qualquer crise hipertensiva.
Dicas e conselhos
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Um teste de supressão com clonidina oral ou pentolínio IV pode ser utilizado em pacientes com elevação nos níveis séricos de catecolaminas, mas raramente é necessário.
Exames de imagem para localizar tumores costumam ser feitos em pacientes com resultados de triagem anormais. Os testes devem incluir CT e RM do tórax e abdome com e sem contraste. Com meios de contraste isotônicos, nenhum bloqueio adrenoceptor é necessário. Fluorodeoxiglicose (FDG)-PET também foi utilizada com sucesso, especialmente em pacientes com mutações de succinato desidrogenase, mas PET com dotatato de Gálio-68 provou-se mais útil.
Durante cateterismo da veia cava, amostragem repetida das concentrações plasmáticas de catecolaminas em diferentes locais, incluindo as veias suprarrenais, pode ajudar a localizar o tumor; haverá aumento do nível de noradrenalina em uma veia de drenagem do tumor. As proporções de noradrenalina:adrenalina na veia adrenal podem ajudar a buscar uma pequena origem adrenal, mas a determinação dessas proporções agora é raramente necessária.
Radiofármacos com técnicas de imagem nuclear também pode ajudar a localizar feocromocitomas. A cintilografia está avançando rapidamente e cada vez mais o MIBG I-123 está sendo substituído por PET com dotatato de Gálio-68.
Sinais de doenças genéticas associadas (p. ex., manchas café-com-leite em neurofibromatose) devem ser pesquisados. Os pacientes devem ser examinados quanto a neoplasias endócrinas múltiplas com medição da calcitonina sérica e quaisquer outros testes, conforme sugerido pelos achados clínicos. A maioria dos centros médicos fazem rotineiramente testes genéticos, sobretudo quando o feocromocitoma envolve paragânglios simpáticos e em pacientes mais jovens, mas provavelmente todos os pacientes com feocromocitoma devem ser submetidos a testes genéticos.
Tratamento do feocromocitoma
Controle da hipertensão com uma combinação de alfabloqueadores e então betabloqueadores
Remoção cirúrgica do tumor com controle perioperatório cuidadoso da pressão arterial e estado do volume
A remoção cirúrgica é o tratamento de escolha. A cirurgia costuma ser postergada até que a hipertensão seja controlada por uma associação de alfa e beta-bloqueadores (em geral, fenoxibenzamina, 20 a 40 mg por via oral 3 vezes ao dia, e propranolol, 20 a 40 mg por via oral 3 vezes ao dia). A pressão arterial alvo é < 130/80 mmHg; alguns sugerem que o alvo também deve incluir alcançar uma certa queda postural da pressão arterial, mas isso não é essencial. O reequilíbrio do sistema cardiovascular exige cerca de 10 a 14 dias, após os quais se presume que o bloqueio seja eficaz. Não devem ser utilizados betabloqueadores até a obtenção do alfa-bloqueio adequado. Alguns alfa-bloqueadores, como doxazosina, podem ser igualmente eficazes, porém mais tolerados. Nitroprussiato de sódio pode ser utilizado para crises hipertensivas no pré e intraoperatório.
Dicas e conselhos
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Quando forem documentados ou houver suspeita de tumores bilaterais [como em pacientes com neoplasias endócrinas múltiplas (N EM)], administra-se hidrocortisona suficiente (100 mg, IV duas vezes ao dia) antes e depois da cirurgia, para evitar a insuficiência aguda de glicocorticoides decorrente da adrenalectomia bilateral.
A maioria dos feocromocitomas pode ser removida por via laparoscópica. A pressão arterial deve ser acompanhada continuamente por meio de um catéter intra-arterial e o volume deve ser monitorado com rigor. Induzir a anestesia com um fármaco não arritmogênico (p. ex., tiobarbitúrico) e manter com um fármaco inalatório (p. ex., enflurano, isoflurano). Durante a cirurgia, a hipertensão paroxística deve ser controlada com injeções de fentolamina (1 a 5 mcg, IV), ou infusão de nitroprussiato (2 a 4 mcg/kg/minuto), e as taquiarritmias com propranolol ou esmolol. Se for necessário um relaxante muscular, preferem-se fármacos que não liberam histamina. Atropina não deve ser utilizada no pré-operatório.
Transfusão sanguínea pré-operatória (1 a 2 unidades) pode ser dada antes de o tumor ser removido como uma antecipação da perda de sangue. Se a pressão arterial foi bem controlada antes da cirurgia, uma dieta rica em sal é recomendada para aumentar o volume de sangue. Pode-se considerar infusão de noradrenalina 4 a 12 mg/L em uma solução contendo dextrose começando com 0,05 mcg/kg/minuto e titulada até fazer o efeito se ocorrer hipotensão. Alguns pacientes cuja hipotensão responde mal à noradrenalina podem se beneficiar de hidrocortisona, 100 mg, IV mas a substituição adequada de líquidos geralmente é tudo o que é necessário.
Feocromocitoma metastático maligno deve ser tratado com alfa e betabloqueadores. O tumor pode ser indolor e a sobrevida longa. Entretanto, mesmo com crescimento tumoral rápido, a pressão arterial pode ser controlada. O I-131 MIBG ou, mais recentemente, lutécio-177, podem ajudar a aliviar os sintomas em pacientes com doença residual. Metirosina, um inibidor de tirosina-hidroxilase, pode ser utilizada para diminuir a produção de catecolaminas em pacientes cuja pressão arterial é difícil de controlar. Radioterapia pode reduzir a dor óssea decorrente de metástases. Quimioterapia é raramente eficaz, mas o regime mais comum experimentado é a combinação de ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina. O agente quimioterápico temozolomida e a terapia direcionada com sunitinibe ou, possivelmente, cabozantinibe também podem ser eficazes.
Pontos-chave
A hipertensão pode ser constante ou episódica.
O diagnóstico envolve a demonstração de altas concentrações dos produtos de catecolamina (tipicamente sem a presença de metanefrinas no plasma ou de metanefrinas séricas na urina de 24 horas).
Os tumores devem ser localizados com exames de imagem, às vezes utilizando compostos radiomarcados.
Uma combinação de alfa-bloqueadores e betabloqueadores é administrada durante a remoção do tumor.
