(Ver também Visão geral da função adrenal.)
As catecolaminas secretadas incluem noradrenalina, adrenalina, dopamina e dopa em proporções variadas. Cerca de 90% dos feocromocitomas estão na medula adrenal, mas também podem se localizar em outros tecidos derivados de células da crista neural. Os locais possíveis incluem:
Feocromocitomas na medula adrenal ocorrem igualmente em ambos os sexos, são bilaterais em 10% dos casos (20% em crianças) e malignos em < 10%. Dos tumores extra-adrenais, 30% são malignos. Embora os feocromocitomas ocorram em qualquer idade, o pico de incidência é entre 20 e 40 anos. Acredita-se que cerca de 50% estejam associados a mutações de células germinativas.
Os feocromocitomas variam de tamanho, mas têm em média de 5 a 6 cm de diâmetro. Pesam 50 a 200 g, mas já foram descritos tumores pesando vários quilos. Raramente, são grandes o suficiente para serem palpados ou causarem sintomas, em razão da compressão ou obstrução. Independentemente do aspecto histológico, o tumor é considerado benigno se não invadiu a cápsula e se não forem encontradas metástases, apesar de existirem exceções. Em geral, é mais provável que tumores maiores sejam malignos.
Os feocromocitomas podem ser parte das neoplasias endócrinas múltiplas (NEM) familiares, tipos IIA e IIB, em que outros tumores endócrinos (paratireoide ou carcinoma medular da tireoide) coexistem ou se desenvolvem subsequentemente. O feocromocitoma ocorre em 1% dos pacientes com neurofibromatose e pode cursar com hemangioblastomas e carcinomas de células renais, como na doença de von Hippel-Lindau. Feocromocitomas familiais e tumores do corpo carotídeo podem decorrer de mutações nos genes que codificam a enzima succinato desidrogenase ou outras moléculas de sinalização.
Sinais e sintomas
A hipertensão, que é paroxística em 45% dos casos, é proeminente. Cerca de 1/1.000 pacientes hipertensos apresentam feocromocitoma. Os sinais e sintomas mais comuns são
As crises paroxísticas podem ser provocadas por palpação do tumor, alterações posturais, compressão ou massagem abdominal, indução anestésica, trauma emocional, beta-bloqueio sem oposição (o que, paradoxalmente, aumenta a pressão arterial pelo bloqueio da vasodilatação beta-mediada) ou polaciúria (se o tumor estiver localizado na bexiga). Em pacientes idosos, grande perda ponderal com hipertensão persistente sugere feocromocitoma.
O exame físico, exceto pela presença de hipertensão, costuma ser normal, a menos que seja realizado durante uma crise paroxística. Retinopatia e cardiomegalia geralmente são menos graves do que se poderia esperar pelo grau de hipertensão, mas pode ocorrer miocardiopatia específica por catecolaminas.
Diagnóstico
Suspeita-se de feocromocitoma em pacientes com sintomas típicos ou com hipertensão súbita, particularmente intensa ou intermitente e inexplicada. O diagnóstico envolve a demonstração de altas concentrações dos produtos de catecolaminas no plasma e na urina.
Exames de sangue
A concentração plasmática de metanefrina livre tem até 99% de sensibilidade. Esse teste tem sensibilidade superior para as medições de adrenalina e noradrenalina circulantes porque as metanefrinas plasmáticas estão continuamente elevadas, diferentemente da adrenalina e noradrenalina, que são secretadas de forma intermitente. Noradrenalina plasmática excessivamente elevada torna o diagnóstico altamente provável.
Exame de urina
As metanefrinas urinárias são ligeiramente menos específicas que as metanefrinas livres no plasma, mas a sensibilidade está em torno de 95%. Dois ou 3 resultados normais, estando o paciente hipertenso, tornam o diagnóstico muito pouco provável. A medida da adrenalina e da noradrenalina urinária não é tão precisa. Os principais produtos metabólicos da adrenalina e noradrenalina na urina são as metanefrinas, o ácido vanilmandélico (VMA) e o ácido homovanílico (HVA). Indivíduos saudáveis excretam apenas quantidades muito pequenas dessas substâncias. Os valores normais para 24 horas são:
Na feocromocitoma, aumento da excreção urinária da adrenalina e noradrenalina e seus produtos metabólicos são intermitentes. A excreção elevada desses compostos também pode ocorrer em
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Outras doenças (p. ex., neuroblastoma, coma, desidratação, apneia do sono)
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Estresse extremo
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Pacientes em tratamento com alcaloides de rauwolfia, metildopa ou catecolaminas
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Ingestão de alimentos contendo grandes quantidades de baunilha
Outros testes
Ocorre constrição do volume sanguíneo com falsa elevação de hemoglobina e hematócrito. Hiperglicemia, glicosúria e diabetes melito evidente podem estar presentes, com concentrações elevadas de ácidos graxos livres e glicerol em jejum. As concentrações plasmáticas de insulina são inapropriadamente baixas para as concentrações de glicose plasmática. Após a remoção do feocromocitoma, pode ocorrer hipoglicemia, em especial nos pacientes tratados com anti-hiperglicemiantes orais.
Os testes de provocação com histamina ou tiramina são perigosos e não devem ser utilizados. A administração de glucagon 0,5 a 1 mg IV por injeção rápida provoca aumento da pressão arterial > 35 x 25 mmHg em 2 minutos nos pacientes normotensos com feocromocitoma, mas agora geralmente é desnecessária. Mesilato de fentolamina deve estar disponível para interromper qualquer crise hipertensiva.
Os exames de triagem são preferíveis aos testes provocativos. A abordagem geral é utilizar as metanefrinas plasmáticas ou urinárias como exame de triagem e evitar testes provocativos. Em pacientes com catecolaminas plasmáticas elevadas, pode-se realizar um teste de supressão com clonidina por via oral ou pentolínio IV mas isso raramente é necessário.
Exames de imagem para localizar tumores costumam ser feitos em pacientes com resultados de triagem anormais. Os testes devem incluir CT e RM do tórax e abdome com e sem contraste. Com meios de contraste isotônicos, nenhum bloqueio adrenoceptor é necessário. Fluorodeoxiglicose (FDG)-PET também foi utilizada com sucesso, especialmente em pacientes com mutações de succinato desidrogenase, mas PET com dotatato de gálio-68 provou-se mais útil.
Durante cateterismo da veia cava, amostragem repetida das concentrações plasmáticas de catecolaminas em diferentes locais, incluindo as veias adrenais, pode ajudar a localizar o tumor; haverá aumento do nível de noradrenalina em uma veia de drenagem do tumor. As proporções de noradrenalina: adrenalina na veia adrenal podem ajudar a buscar uma pequena origem adrenal, mas a determinação dessas proporções agora é raramente necessária.
Radiofármacos com técnicas de imagem nuclear também pode ajudar a localizar feocromocitomas. Imagens por radionuclídeos estão avançando rapidamente e cada vez mais o MIBG I-123 está sendo substituído por PET com dotatato de gálio-68.
Sinais de doenças genéticas associadas (p. ex., manchas café-com-leite em neurofibromatose) devem ser pesquisados. Os pacientes devem ser examinados quanto a neoplasias endócrinas múltiplas com medição da calcitonina sérica e quaisquer outros testes, conforme sugerido pelos achados clínicos. Muitos centros médicos fazem rotineiramente exames genéticos, especialmente quando o feocromocitoma envolve paragânglios simpáticos.
Tratamento
A remoção cirúrgica é o tratamento de escolha. A cirurgia costuma ser postergada até que a hipertensão seja controlada por uma associação de α e beta-bloqueadores (em geral, fenoxibenzamina, 20 a 40 mg VO 3 vezes ao dia, e propranolol, 20 a 40 mg VO 3 vezes ao dia). O objetivo deve ser uma pressão arterial < 130/80 mmHg; alguns sugerem que o objetivo também deve incluir a obtenção de determinada queda postural na pressão arterial, mas isso não é essencial. O reequilíbrio do sistema cardiovascular requer cerca de 10 a 14 dias, após os quais pode-se assumir que o bloqueio é eficaz. Não devem ser utilizados betabloqueadores até a obtenção do alfa-bloqueio adequado. Alguns alfa-bloqueadores, como doxazosina, podem ser igualmente eficazes, porém mais tolerados. Nitroprussiato de sódio pode ser utilizado para crises hipertensivas no pré e intraoperatório.
Quando forem documentados ou houver suspeita de tumores bilaterais (como em pacientes com neoplasias endócrinas múltiplas), administra-se hidrocortisona suficiente (100 mg, IV duas vezes ao dia) antes e depois da cirurgia, para evitar a insuficiência de glicocorticoides decorrente da adrenalectomia bilateral.
A maioria dos feocromocitomas pode ser removida por via laparoscópica. A pressão arterial deve ser acompanhada continuamente por meio de um cateter intra-arterial e o volume deve ser monitorado com rigor. Induzir a anestesia com um fármaco não arritmogênico (p. ex., tiobarbitúrico) e manter com um fármaco inalatório (p. ex., enflurano, isoflurano). Durante a cirurgia, a hipertensão paroxística deve ser controlada com injeções de fentolamina (1 a 5 mcg, IV), ou infusão de nitroprussiato (2 a 4 mcg/kg/minuto), e as taquiarritmias com propranolol (0,5 a 2 mg, IV). Se for necessário um relaxante muscular, preferem-se fármacos que não liberam histamina. Atropina não deve ser usada no pré-operatório.
Transfusão sanguínea pré-operatória (1 a 2 unidades) pode ser dada antes de o tumor ser removido como uma antecipação da perda de sangue. Se a pressão arterial foi bem controlada antes da cirurgia, uma dieta rica em sal é recomendada para aumentar o volume de sangue. Uma infusão de noradrenalina, 4 a 12 mg/L, em uma solução contendo dextrose pode ser considerada se a hipotensão se desenvolver. Alguns pacientes cuja hipotensão responde mal à noradrenalina podem se beneficiar de hidrocortisona, 100 mg, IV mas a substituição adequada de líquidos geralmente é tudo o que é necessário.
Feocromocitoma metastático maligno deve ser tratado com alfa e betabloqueadores. O tumor pode ser indolor e a sobrevida longa. Entretanto, mesmo com crescimento tumoral rápido, a pressão arterial pode ser controlada. I-131 MIBG pode ajudar a aliviar os sintomas de pacientes com doença residual. Metirosina, um inibidor de tirosina-hidroxilase, pode ser utilizada para diminuir a produção de catecolaminas em pacientes cuja pressão arterial é difícil de controlar. Radioterapia pode reduzir a dor óssea. Quimioterapia é raramente eficaz, mas o regime mais comum experimentado é a combinação de ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina. Dados recentes mostraram alguns resultados promissores da quimioterapia com o agente de temozolomida e terapia direcionada com sunitinibe.
Pontos-chave
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A hipertensão pode ser constante ou episódica.
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O diagnóstico envolve a demonstração de altas concentrações dos produtos de catecolamina (tipicamente sem a presença de metanefrinas no plasma ou de metanefrinas séricas na urina de 24 horas).
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Os tumores devem ser localizados com exames de imagem, às vezes usando compostos radiomarcados.
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Uma combinação de alfa-bloqueadores e betabloqueadores é administrada durante a remoção do tumor.
